塞普替尼胶囊

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塞普替尼胶囊说明书本品为附条件批准上市，请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：塞普替尼胶囊商品名称：睿妥®（Retsevmo®）英文名称：Selpercatinib Capsules汉语拼音：Saiputini Jiaonang

本品主要成份为塞普替尼。化学名称：6-（2-羟基-2-甲基丙氧基）-4-（6-（6-（（6-甲氧基吡啶-3-基）甲基）-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基-3-基）吡啶-3-基）吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈

分子式：C29H31N7O3分子量：525.61辅料：胶囊内容物：微晶纤维素、胶态二氧化硅40mg 胶囊壳：明胶、二氧化钛、氧化铁80mg 胶囊壳：明胶、二氧化钛、FD&C 蓝色#1印字：虫胶、氢氧化钾和氧化铁

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本品为灰色不透明胶囊，表面有“ Lilly”、“3977”和“40 mg”的黑色油墨印字，内容物为白色或类白色至淡黄色粉末（40mg 规格）。本品为蓝色不透明胶囊，表面有“ Lilly”、“2980”和“80 mg”的黑色油墨印字，内容物为白色或类白色至淡黄色粉末（80mg 规格）。

1．本品 用于转 染重排 （RET）基因 融合 阳性 的局部 晚期或 转移性 非小细 胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。2．本品适用于需要系统性治疗的晚期或转移性 RET突变型甲状腺髓样癌 （MTC）成人和12岁及以上儿童患者的治疗，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者的治疗。上述适应症均是基于一项RET基因改变晚期实体瘤研究的结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验的临床获益。（参见

）

（1）40 mg（2）80 mg

本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。患者选择使用本品前必须明确有经充分验证的检测方法检测到 RET 基因融合阳性（非小细胞肺癌或甲状腺癌）或 RET 突变（甲状腺髓样癌）。推荐剂量基于体重，本品的推荐剂量为： 低于 50 kg：120 mg 50 kg 或以上：160 mg本品口服给药，每日 2 次（大约间隔 12 小时），直至发生疾病进展或不可耐受的毒性。整颗吞服胶囊。请勿压碎或咀嚼胶囊。如有漏服本品，且距下一次计划服药时间大于 6 小时，应补服错过的剂量。3

如果在服用本品后出现呕吐，请勿补服额外的剂量，请按计划继续服用下个剂量。重要的服药说明除与质子泵抑制剂（PPI）联合用药时，本品与食物同服或不同服均可。（参见

）。剂量调整针对不良反应的剂量调整表 1 提供了发生不良反应时推荐的剂量降低。表 1：发生不良反应时推荐的剂量降低剂量降低 患者体重低于 50 kg 患者体重 50 kg 或以上首次 80 mg，每日 2 次 120 mg，每日 2 次第 2 次 40 mg，每日 2 次 80 mg，每日 2 次第 3 次 40 mg，每日 1 次 40 mg，每日 2 次不能耐受 3 次剂量降低的患者应永久终止本品治疗。表 2 中提供了发生不良反应时推荐的剂量调整。表 2：发生不良反应时推荐的剂量调整不良反应 严重程度 剂量调整肝脏毒性（参见

）3 级或 4 级  暂停本品治疗，每周监测一次天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT），直至恢复至1 级或基线水平。 降低剂量 2 个水平重启治疗，并每周一次监测 AST 和ALT，AST 和 ALT 监测应持续直到恢复至 3 级或 4 级AST 或 ALT 升高发生前所使用的剂量后 4 周。 在至少 2 周无复发后升高 1 个剂量水平，然后在至少4 周无复发后升高至 3 级或 4 级 AST 或 ALT 升高发生前所使用的剂量。高血压（参见

）3 级  对于接受了最佳降压治疗仍持续存在 3 级高血压的患者，应暂停本品治疗。当高血压得到控制后，降低剂量重启治疗。4

4 级  终止本品治疗。QT 间期延长（参见

）3 级  暂停本品治疗，直到恢复至基线、0 或 1 级。 降低剂量重启治疗。4 级  终止本品治疗。出血事件（参见

）3 级或 4 级  暂停本品治疗，直到恢复至基线、0 或 1 级。 如果发生重度或危及生命的出血事件，终止 本品治疗。过敏反应（参见

）所有级别  暂停本品治疗，直到过敏反应痊愈。开始皮质类固醇治疗。 降低 3 个剂量水平重启治疗，同时继续皮质类固醇治疗。 每周升高 1 个剂量水平，直到恢复至过敏反应发生前所使用的剂量，然后逐渐降低皮质类固醇剂量。其他不良反应（参见

）

3 级或 4 级  暂停本品治疗，直到恢复至基线、0 或 1 级。 降低剂量重启治疗。合并使用抗酸剂时的剂量调整避免本品与 PPI、组胺-2（H2）受体拮抗剂或局部作用的抗酸剂联合用药（参见

）。如不能避免联合用药： 当与 PPI 联合用药时，本品需与食物同服。 在 H2 受体拮抗剂服药前 2 小时或服药后 10 小时服用本品。 在局部作用的抗酸剂服药前 2 小时或服药后 2 小时服用本品。与强效 CYP3A 抑制剂联合用药时的剂量调整避免本品与强效 CYP3A 抑制剂联合用药。如无法避免，根据表 3 中的建议降低本品剂量。在停用 CYP3A 抑制剂 3 至 5 个消除半衰期后，以开始 CYP3A 抑制剂治疗前所使用的剂量重启治疗（参见

）。

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表 3：与强效 CYP3A 抑制剂联合用药时的推荐剂量当前剂量 推荐剂量120 mg，每日 2 次 40 mg，每日 2 次160 mg，每日 2 次 80 mg，每日 2 次特殊人群用药肝功能不全重度肝功能不全时的剂量调整对于重度肝功能不全患者，根据表 4 的建议降低推荐剂量（参见

）。表 4：重度肝功能不全患者的推荐剂量当前剂量 推荐剂量120 mg，每日 2 次 80 mg，每日 2 次160 mg，每日 2 次 80 mg，每日 2 次轻度和中度肝功能不全轻度（总胆红素≤ULN，且 AST 大于 ULN，或总胆红素大于 1 至 1.5 倍 ULN 且伴任何 AST）或中度（总胆红素大于 1.5 至 3 倍 ULN 伴任何 AST）肝功能不全患者使用本品不建议调整剂量。应监测肝功能不全的患者服用本品时相关的不良反应（参见

）。肾功能不全轻度至重度 肾功能不全 （根据肾脏病饮食改良 [MDRD] 公式估计的肾小球滤过率[eGFR] ≥ 15 至 89 mL/min ）患者使用本品不建议调整剂量。尚未确定终末期肾病（ESRD）患者中的推荐剂量（参见

）。

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此不同药物在临床试验中观察到的不良反应发生率无直接可比性，且可能无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。RET 基因融合阳性或 RET 突变的实体瘤

以及下文中描述的安全性人群反映了在 LIBRETTO-001 研究中 702 名患6

者口服本品 160 mg 每日 2 次的暴露情况（参见

）。在 702 名接受本品治疗的患者中，65%暴露 6 个月或以上，34%暴露 1 年以上。在这些患者中，95%至少服用了 1 次本品的推荐剂量（160 mg 口服给药，每日 2 次）。中位年龄为 59 岁（范围：15 至 92 岁）；0.3%为 12 至 16 岁的儿童患者；52%为男性；69%为白人，22%为亚洲人，5%为西班牙裔/拉丁裔，3%为黑人。最常见的肿瘤为 NSCLC（47%）、MTC（44%）和非髓样甲状腺癌（5%）。接受本品治疗的患者中有 33%发生了严重不良反应。最常见的严重不良反应（发生于≥ 2% 的患者）为感染性肺炎。3%的患者发生了致死性不良反应；超过 1 名患者的致死性不良反应为脓毒血症（n = 3）、心脏停搏（n = 3）和呼吸衰竭（n = 3）。接受本品治疗的患者中有 5%因不良反应而永久终止治疗。导致永久终止治疗的不良反应 包括 ALT 升高 （0.4%）、脓毒 血症 （0.4%）、AST 升高 （0.3%）、药 物过敏 反 应（0.3%）、疲乏（0.3%）和血小板减少症（0.3%）。接受本品治疗的患者中有 42%因不良反应而暂停服药。导致 ≥ 2%的患者暂停服药的不良反应为 ALT升高、AST 升高、高血压、腹泻、发热和 QT 间期延长。接受本品治疗的患者中有 31%因不良反应而降低剂量。导致 ≥ 2%的患者剂量降低的不良反应为 ALT升高、AST 升高、QT 间期延长和疲乏。最常见的不良反应（包括实验室检查结果异常；≥ 25%）为 AST 升高、ALT升高、葡萄糖升高、白细胞减少、白蛋白减少、钙减少、口干、腹泻、肌酐升高、碱性磷酸酶升高、高血压、疲乏、水肿、血小板减少、总胆固醇升高、皮疹、钠减少和便秘。表 5 中总结了 LIBRETTO-001 研究中的不良反应。表 5：LIBRETTO-001 研究中接受本品治疗的患者发生的不良反应（发生率≥ 15%）不良反应N= 7021 至 4 级（%） 3 至 4 级（%）胃肠系统疾病口干 39 0腹泻 1 37 3.4*便秘 25 0.6*7

恶心 23 0.6*腹痛 2 23 1.9*呕吐 15 0.3*血管及淋巴管类疾病高血压 35 18全身性疾病及给药部位各种反应疲乏 3 35 2*水肿 4 35 0.3*皮肤及皮下组织类疾病皮疹 5 27 0.7*各类神经系统疾病头痛 6 23 1.4*呼吸系统、胸及纵隔疾病咳嗽 7 18 0呼吸困难 8 16 2.3各类检查QT 间期延长 17 4*血液及淋巴系统疾病出血 9 15 1.91 腹泻包括腹泻、紧急排便感、排便频率增加和肛门失禁。2 腹痛包括腹痛、上腹痛、下腹痛、腹部不适、胃肠痛。3 疲乏包括疲乏、乏力、不适。4 水肿包括水肿、外周水肿、面部水肿、眼眶周围水肿、眼部水肿、眼睑水肿、眼眶水肿、局部水肿、淋巴水肿、阴囊水肿、外周肿胀、阴囊肿胀、肿胀、面部肿胀、眼部肿胀。5 皮疹包括皮疹、红斑性发疹、斑状皮疹、斑丘疹、麻疹样皮疹、瘙痒性皮疹。6 头痛包括头痛、窦性头痛、紧张性头痛。7 咳嗽包括咳嗽、咳痰。8

8 呼吸困难包括呼吸困难、劳力性呼吸困难、静息时呼吸困难。9 出血包括鼻衄、血尿、咯血、挫伤、直肠出血、阴道出血、瘀癍、便血、瘀点、 外伤性血肿、肛门出血、血疱、尿中带血、脑出血、胃出血、颅内出血、自发性血肿、腹壁血肿、出血性水泡性咽峡炎、 肠憩室出血、眼部出血、胃肠道出血、牙龈出血、呕血、出血性贫血、腹腔内出血、下消化道出血、黑便、口腔出血、潜血阳性、盆腔血肿、 眼眶血肿、咽部出血、肺挫伤、紫癜、腹膜后血肿、蛛网膜下腔出血、硬膜下出血、上消化道出血、血管穿刺部位血肿。*仅包括 1 项 3 级不良反应。发生率 ≤ 15%的临床相关不良反应为甲状腺功能减退症和肿瘤溶解综合征。表 6 总结了 LIBRETTO-001 研究中的实验室检查结果异常。表 6：LIBRETTO-001 研究中接受本品治疗的患者发生的较基线恶化的实验室检查结果异常（发生率≥ 20%）实验室检查结果异常塞普替尼 11 至 4 级（%） 3 至 4 级（%）血生化AST 升高 51 8ALT 升高 45 9葡萄糖升高 44 2.2白蛋白减少 42 0.7钙减少 41 3.8肌酐升高 37 1.0碱性磷酸酶升高 36 2.3总胆固醇升高 31 0.1钠减少 27 7镁减少 24 0.6钾升高 24 1.2胆红素升高 23 2.0葡萄糖降低 22 0.7血常规白细胞减少 43 1.6血小板减少 33 2.71 每个实验室检查参数的分母基于具有可用基线和治疗后实验室 检测值的患者数目，范围为 675 至 692 名患者。肌酐升高在接受本品 160 mg 每日 2 次口服给药的健康受试者中，血清肌酐在 10 天后升高 18%。9

如果观察到血清肌酐持续升高，考虑使用其他肾功能标志物 （参见

）。

禁用于对活性成分或任何辅料过敏者。

肝脏毒性接受本品治疗的患者中有 2.6%发生了严重的肝脏不良反应。51%的患者发生了 AST升高，包括发生 3 级或 4 级事件的 8%的患者；45%的患者发生了 ALT 升高，包括发生 3级或 4 级事件的 9%的患者（参见

）。至首次发生 AST 升高的中位时间为 4.1周（范围：5天至 2 年），至首次发生 ALT升高的中位时间为 4.1 周（范围：6 天至 1.5年）。在开始本品治疗前，应监测 AST 和 ALT，在治疗的最初 3 个月内，每 2 周监测一次，此后每月监测一次，或存在临床指征时进行监测。根据肝脏毒性的严重程度暂停本品治疗、降低本品剂量或永久终止本品治疗（参见

）。高血压35%的患者发生了高血压，包括发生 3 级高血压的 17%的患者和 1 名（0.1%）发生 4级高血压的患者 （参见

）。总体而言，4.6%的患者因高血压而 暂停治疗，1.3%的患者因高血压而降低剂量。治疗期间出现的高血压通常能通过降压药得到控制。血压控制不佳的高血压患者请勿开始本品治疗。在开始本品治疗之前应优化血压。在治疗开始后 1 周监测血压，随后至少每月 1 次或存在临床指征时进行监测。酌情启用或调整降压治疗。根据高血压的严重程度暂停 本品治疗、降低 本品剂量或永久终止 本品治疗（参见

）。QT 间期延长本品可引起浓度依赖性 QT 间期延长 （参见

）。在 6%的患者中 QTcF 间期延长至 > 500 毫秒，15%的患者中 QTcF 间期相比基线延长至少 60 毫秒（参见

）。尚未在具有临床意义的活动性心血管疾病的患者或近期发生心肌梗死的患者中进行研究。应监测有发生 QTc 间期延长显著风险的患者，包括已知患有长 QT 间期综合征、具有临床意义的心动过缓以及重度或控制不佳的心力衰竭患者。在基线时和治疗期间定期评估10

QT 间期、电解质和 TSH，并根据包括腹泻在内的危险因素调整评估频率。在开始本品治疗之前和治疗期间治疗低钾血症、低镁血症和低钙血症。当本品与强效 CYP3A 抑制剂或已知会延长 QTc 间期的药物联合用药时，应更频繁地监测 QT 间期。根据 QT 间期延长的严重程度暂停本品治疗、降低本品剂量或永久终止本品治疗（参见

）。出血事件本品治疗期间会发生严重 （包括致死性）出血事件。接受本品治疗的患者中有 2.3%发生了 ≥ 3 级的出血事件，包括发生致死性出血事件（大脑出血、气管造口术部位出血和咯血各 1 例）的 3 名患者（0.4%）。发生重度或危及生命的出血患者应永久终止本品治疗（参见

）。过敏反应接受本品治疗的患者中有 4.3%发生了过敏反应，包括 1.6%的患者发生 3 级过敏反应。至过敏反应发生的中位时间为 1.7 周（范围：6 天至 1.5 年）。过敏反应的体征和症状包括发热、皮疹和关节痛或肌痛，伴有血小板减少或转氨酶升高。如果发生过敏反应，暂停本品治疗，并以 1 mg/kg 泼尼松（或当量）开始皮质类固醇治疗。在过敏反应事件痊愈后，降低剂量重启本品治疗，每周升高 1 个剂量水平，直至达到过敏反应发生前所使用的剂量（参见

）。应继续类固醇治疗，直至达到患者目标剂量，然后逐渐减量。如果过敏反应复发，永久终止本品治疗。肿瘤溶解综合征接受本品治疗的甲状腺髓样癌患者中有 1%的患者发生了肿瘤溶解综合征（TLS）（参见

）。如果患者肿瘤生长迅速、肿瘤负荷高、存在肾功能不全或脱水，则可能存在 TLS 风险。密切监测存在风险的患者，考虑采取适当的预防措施，包括补液，并根据临床指征进行治疗。伤口愈合不良的风险接受抑制血管内皮生长因子 （VEGF）信号通路的药物治疗的患者可能会发生伤口愈合不良。因此，本品有可能对伤口愈合产生不利影响。在进行择期手术之前，暂停本品治疗至少 7 天。在进行重大手术后，请勿使用本品治疗至少 2 周，直到伤口充分愈合。尚未确定伤口愈合并发症痊愈后重启本品治疗的安全性。11

胚胎 – 胎儿毒性根据动物生殖研究的数据及其作用机制，当本品用于妊娠女性时可能会导致胎儿损害。妊娠大鼠在器官形成期接受本品给药，母体暴露量在约等于人体推荐剂量 160 mg 每日 2次时，导致了胚胎死亡和畸形。告知育龄女性本品对胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性患者在本品治疗期间和最后 1 次服药后至少 1 周内采用有效的避孕措施。建议具有生育能力的女性伴侣的男性患者在本品治疗期间和最后 1 次服药后 1 周内采用有效的避孕措施（参见

和

）。具有生育能力的女性和男性妊娠试验在服用本品前应核实具有生育能力女性的妊娠状态（参见

）。避孕女性：建议具有生育能力的女性患者在本品治疗期间和最后 1 次服药后 1 周内采用有效的避孕措施。男性：建议有具有生育能力的女性伴侣的男性患者在本品治疗期间和最后 1 次服药后1 周内采用有效的避孕措施。生育能力本品可能损害女性和男性的生育能力（参见

）。

妊娠风险总结根据动物研究结果及其作用机制（参见

），本品当用于妊娠女性时可能会导致胎儿损害。目前尚无有关本品用于妊娠女性的数据来提供关于药物相关风险的信息。妊娠大鼠在器官形成期接受本品给药，母体暴露量在约等于临床剂量 160 mg 每日 2 次下观察到的人体暴露量时，导致了胚胎死亡和畸形。应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。哺乳风险总结尚不清楚本品或其代谢产物是否在人乳汁中分泌，尚无本品对母乳喂养婴儿或乳汁生12

成的影响的数据。由于本品有可能对母乳喂养婴儿产生潜在的严重不良反应，建议哺乳期女性在本品治疗期间和末次服用本品后 1 周内避免哺乳。

已在患有需要系统性治疗的甲状腺髓样癌 （MTC）以及需要系统性治疗 和放射性碘治疗（如适用）难治的晚期 RET 融合阳性甲状腺癌的 12 岁及以上的儿童患者中确定了本品的安全性和有效性。在成人中进行的充分且良好的对照研究以及在 12 岁及以上的儿童患者中获得的其他药代动力学和安全性数据支持将本品用于这些适应症（参见

）。尚未确定在 12 岁以下的儿童中本品用于这些适应症的安全性和有效性。尚未确定本品在儿童患者其他适应症的安全性和有效性（参见

）。应对生长板开放的青少年患者的生长板进行监测。根据生长板异常的严重程度和个体风险获益评估，考虑暂停或终止治疗。

在 702 名接受本品治疗的患者中，34%（239 名患者）≥ 65 岁，10%（67 名患者）≥ 75岁。在≥ 65 岁的患者中，未观察到本品在安全性或有效性上存在总体差异。

其他药物对本品的影响抗酸剂将本品与抗酸剂联合用药会降低本品血浆浓度 （参见

），这可能会降低本品的抗肿瘤活性。避免将本品与 PPI、H2 受体拮抗剂或局部作用的抗酸剂联合用药。如无法避免，将本品与食物同服（当与 PPI 联合用药时），或改变其服药时间（当与 H2 受体拮抗剂或局部作用的抗酸剂联合用药时）（参见

）。强效 CYP3A 抑制剂将本品与强效 CYP3A 抑制剂联合用药会升高本品血浆浓度 （参见

），这可能会增加本品不良反应的风险，包括 QTc 间期延长。避免本品与强效 CYP3A 抑制剂联合用药。如果不能避免与强效 CYP3A 抑制剂联合用药，降低本品剂量，并更频繁地通过 ECG 监测 QT 间期 （参见

）。13

强效和中效 CYP3A 诱导剂本品与强效或中效 CYP3A 诱导剂联合用药会降低本品血浆浓度 （参见

），这可能会降低本品的抗肿瘤活性。避免本品与强效或中效 CYP3A 诱导剂联合用药。本品对其他药物的影响CYP2C8 和 CYP3A 底物本品是中效 CYP2C8 抑制剂和弱效 CYP3A 抑制剂。将本品与 CYP2C8 和 CYP3A 底物联合用药会升高其血浆浓度 （参见

），这可能会增加与这些底物相关的不 良反应风 险。避 免将本品 与浓 度的微小变 化可能会 引起不 良反应增 多的CYP2C8 和 CYP3A 底物联合用药。如无法避免，请遵循 CYP2C8 和 CYP3A 底物批准的产品说明书的建议服药。导致 QT 间期延长的药物本品与 QTc 间期延长有关 （参见

）。对于需要和已知会延长QT 间期的药物进行联合用药的患者，应更频繁地采用 ECG 监测 QT 间期。

尚未确定药物过量的症状。如果怀疑药物过量，应提供全面支持性治疗。

药效学暴露 – 反应关系尚未对本品暴露 – 反应关系和药效学反应的时间过程进行完全表征。心脏电生理学在一项健康受试者开展的全面 QT 研究中评价了本品对 QTc 间期的影响。患者在服用本品 160 mg 每日 2 次后，在平均稳态血药浓度最大值（Cmax）时观察到的 QTc 的最大平均延长时间预计为 10.6 毫秒（90%置信区间上限：12.1 毫秒）。QTc 的延长具有浓度依赖性。药代动力学在局部晚期或转移性实体瘤患者服用本品 160 mg 每日 2 次后，评价了本品的药代动力学。在 20 mg 每日 1 次至 240 mg 每日 2 次 [推荐最大每日总剂量的 0.06 至 1.5 倍] 的剂14

量范围内，本品稳态 AUC 和 Cmax 以略高于与剂量成比例的方式升高。服用本品 160 mg 每日 2 次大约 7 天后达到稳态，其中位蓄积比为 3.4。本品平均稳态Cmax 为 2,980 ng/mL（变异系数 CV%=53%），AUC0-24h 为 51,600 ng*h/mL（CV%=58%）。吸收本品的中位 tmax 为 2 小时。健康受试者中本品的平均绝对生物利用度为 73%（60%至82%）。食物效应健康受试者服用高脂餐（大约 900 卡路里，58 克碳水化合物、56 克脂肪和 43 克蛋白质）后，未观察到本品 AUC 或 Cmax 存在具有临床意义的差异。分布本品的表观分布容积（Vss/F）为 191 L。本品的体外蛋白结合率为 96%，且与浓度无关。血液与血浆的浓度比为 0.7。消除患者中本品的表观清除率（CL/F）为 6 L/h，健康受试者口服本品后，半衰期为 32 小时。代谢本品主要通过 CYP3A4 代谢。健康受试者单次口服放射性标记的本品 160 mg 后，其原型占血浆中放射性药物浓度的 86%。排泄健康受试者单次口服放射标记的本品 160 mg后，69%的给药剂量在粪便中回收（14%为原型药物），24%在尿液中回收（12%为原型药物）。特殊人群本品的表观分布容积和清除率随着体重的增加而增加（27 kg 至 177 kg）。根据年龄（15 至 90 岁）、性别和轻度 、中度或重度 肾功能不全 （eGFR ≥ 15 至 89mL/min），未观察到本品的药代动力学存在具有临床意义的差异。尚未对 ESRD 对本品药代动力学的影响进行研究。肝功能不全患者与肝功能正常的受试者相比，轻度（总胆红素小于或等于 ULN，且 AST 大于 UNL，15

或总胆红素大于 1 至 1.5 倍 ULN 且伴任何 AST）、中度（总胆红素大于 1.5 至 3 倍 ULN 且伴任何 AST）和重度（总胆红素大于 3 至 10 倍 ULN 且伴任何 AST）肝功能不全患者中本品 AUC0-INF 分别升高 7%、32%和 77%。药物相互作用研究临床试验和模型方法质子泵抑制剂 （PPI）：空腹状态下，本品和奥美拉唑 （PPI）联合用药时，本品的AUC0-INF 和 Cmax 降低。进餐状态下，本品和奥美拉唑联合用药，本品的 AUC0-INF 和 Cmax无显著性变化。（表 7）。表 7：与 PPI 联合用药后，本品的暴露量变化AUC0-INF Cmax本品空腹 参照 参照本品空腹 + PPI ↓ 69% ↓ 88%本品与高脂餐同服 1 + PPI ↑ 2% ↓ 49%本品与低脂餐同服 2 + PPI 无变化 ↓ 22%1 高脂餐：分别有大约 150、250 和 500-600 卡路里，来自蛋白质、碳水化合物和脂肪；总计大约 800 至 1000 卡路里。2 低脂餐：大约 390 卡路里和 10 克脂肪。H2 受体拮抗剂：在空腹服用本品给前 10 小时至服用后 2 小时之间与雷尼替丁（H2 受体拮抗剂）联合用药，未观察到本品药代动力学存在具有临床意义的差异。强效 CYP3A 抑制剂：与伊曲康唑（强效 CYP3A 抑制剂）多次联合用药时，本品的AUC0-INF 增加 133%，Cmax 增加 30%。强效 CYP3A 诱导剂： 与利福平 （强效 CYP3A 诱导剂 ）多次联合用药时，本品的AUC0-INF 降低 87%，Cmax 降低 70%。中效 CYP3A 诱导剂：与波生坦或依非韦仑（中效 CYP3A 诱导剂）多次联合用药时，本品 AUC 预计会降低 40-70%，Cmax 降低 34-57%。弱效 CYP3A 诱导剂：与莫达非尼（弱效 CYP3A 诱导剂）多次联合用药时，本品 AUC预计会降低 33%，Cmax 降低 26%。CYP2C8 底物：与瑞格列奈（敏感 CYP2C8 底物）联合用药时，瑞格列奈的 AUC0-INF16

增加 188%，Cmax 增加 91%。CYP3A 底物：与咪达唑仑（敏感 CYP3A 底物）联合用药时，咪达唑仑的 AUC0-INF 增加 54%，Cmax 增加 39%。P-糖蛋白（P-gp）抑制剂：与利福平（P-gp 抑制剂）单次联合用药时，未观察到本品药代动力学发生具有临床意义的变化。MATE1 底物：与二甲双胍（MA TE1底物）联合用药时，未观察到葡萄糖水平发生具有临床意义的变化。体外研究CYP 酶：在临床相关浓度下，本品并不会抑制或诱导 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6。转运蛋白系统：在临床相关浓度下，本品会抑制 MA TE1、P-gp 和 BCRP，但不会抑制 OA T1、OA T3、OCT1、OCT2、OA TP1B1、OA TP1B3、BSEP 和 MA TE2-K。本品可通过抑制 MA TE1降低肌酐的肾小管分泌来升高血清肌酐 （参见

）。本品是 P-gp和 BCRP 的底物，但不是 OA T1、OA T3、OCT1、OCT2、OA TP1B1、OA TP1B3、MA TE1或 MA TE2-K 的底物。

RET 融合阳性非小细胞肺癌在一项多中心、开放标签、多队列临床试验 （LIBRETTO-001，NCT03157128）入组的 RET 融合阳性的晚期 NSCLC 患者中对本品的有效性进行了评价。该研究在单独的队列中入组了在含铂化疗后发生疾病进展的 RET 融合阳性的晚期或转移性 NSCLC 患者，以及既往未曾接受 系统性治疗的晚期或转移性 NSCLC 患者。在当地实验室使用下一代测序（NGS）、聚合酶链式反应（PCR）或荧光原位杂交（FISH）前瞻性地确定了 RET 基因改变。成人患者口服本品 160 mg 每日 2 次，直至发生无法耐受的毒性或疾病进展；入组剂量递增部分的患者可以调整剂量至 160 mg 每日 2 次。主要的有效性指标包括经确认的客观 缓解率 （ORR） 和 缓 解 持 续 时 间（DOR），由独立 盲态 审 查 委 员 会（BIRC） 根据RECIST 第 1.1 版确定。既往曾接受含铂化疗的 RET 融合阳性的转移性 NSCLC对入组 LIBRETTO-001 研究一个队列的既往曾接受含铂化疗的 105 名 RET 融合阳性的17

NSCLC 患者的有效性进行了评价（数据截止日期：2019 年 12 月 16 日）。中位年龄为 61 岁（范围：23 至 81 岁）；59%为女性；52%为白人，38%为亚洲人，4.8%为黑人，3.8%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG 体能状态为 0-1 分（98%）或 2 分（2%），98%的患者患有转移性疾病。患者接受的既往系统性治疗种数的中位数为 3 种（范围 1–15）；55%既往曾接受抗 PD-1/PD-L1 治疗。90%的患者使用 NGS 检测出 RET 融合（81.9%为肿瘤样本；7.6%为血液或血浆样本）；8.6%的患者使用 FISH，1.9%的患者使用 PCR 检测出 RET 融合。RET 融合阳性 NSCLC 的有效性结果总结于表 8 中。表 8：LIBRETTO-001 研究的有效性结果（既往接受含铂化疗的 RET 融合阳性的转移性 NSCLC）N = 105客观缓解率 1（95% CI） 64%（54%，73%）完全缓解 1.9%部分缓解 62%缓解持续时间中位数，月（95% CI） 17.5（12，NE）≥ 6 个月的百分比 2 811 由 BICR 评估的经确认的客观缓解率。2 基于观察到的缓解持续时间。NE = 无法估计对于 58 名既往曾接受抗 PD-1 或抗 PD-L1 治疗（与含铂化疗序贯使用或同步使用）的患者，探索性亚组分析显示 ORR 为 66%（95% CI：52%，78%），中位 DOR 未达到（95%CI：12.0，NE）。LIBRETTO-001 研究更新的有效性数据（数据截止日期：2021 年 6 月 15 日）显示，对于 247 名既往接受含铂化疗的患者，由 IRC 评估的 ORR 为 61%（95% CI ：55%，67%），中位 DOR 为 28.6 个月（95% CI ：20%，NE），中位 PFS 为 24.9 个月（95% CI ：19%，NE）。对于 26 名基线存在可测量 CNS 病灶的 NSCLC 患者，CNS ORR 为 85%（95% CI：18

65，96），中位 CNS DOR为 9.4 个月（95% CI：7，15）。6 个月、12 个月和 24 个月的 CNSDOR 率分别为 82%（95% CI ：59，93）、36%（95% CI ：16，56）和 21%（95% CI ：7，40）。既往未曾接受治疗的 RET 融合阳性的 NSCLC对入组 LIBRETTO-001 研究一个队列的 39 名既往未曾接受治疗的 RET 融合阳性NSCLC 患者的有效性进行了评价（数据截止日期：2019 年 12 月 16 日）。中位年龄为 61 岁（范围 23 至 86 岁）；56%为女性；72%为白人，18%为亚裔，8%为黑人。所有患者（100%）的 ECOG 体能状态为 0-1 分，所有患者（100%）均患有转移性疾病。92%的患者使用 NGS 检测出 RET 融合（69%为肿瘤样本；23%为血液样本）；8%的患者使用 FISH 检测出 RET 融合。既往未曾接受治疗的 RET 融合阳性的 NSCLC 的有效性结果总结于表 9 中。表 9：LIBRETTO-001 研究的有效性结果（既往未曾接受治疗的 RET 融合阳性的转移性 NSCLC）N=39客观缓解率 1（95% CI） 85%（70%，94%）完全缓解 0部分缓解 85%缓解持续时间中位数，月（95% CI） NE（12，NE）≥ 6 个月的百分比 2 581 由 BICR 评估的经确认的客观缓解率。2 基于观察到的缓解持续时间。NE = 无法估计LIBRETTO-001 研究更新的有效性数据（数据截止日期：2021 年 6 月 15 日）显示，对于 69 名初治的患者，由 IRC 评估的 ORR 为 84%（95% CI：73%，92%），中位 DOR 为20.2 个月（95% CI：13%，NE），中位 PFS 为 22.0 个月（95% CI：14%，NE）。

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RET 突变的甲状腺髓样癌在一项多中心、开放标签、多队列临床试验 （LIBRETTO-001，NCT03157128）中入组的 RET 突变的 MTC 患者中对本品的有效性进行了评价。该研究在单独的队列中入组了既往曾接受卡博替尼或凡德他尼（或两者）治疗的 RET 突变的晚期或转移性 MTC 患者，以及既往未曾接受卡博替尼和凡德他尼治疗的 RET 突变的晚期或转移性 MTC 患者。既往曾接受卡博替尼或凡德他尼治疗的 RET 突变的 MTC对入组 LIBRETTO-001 研究一个队列的 55 名既往曾接受卡博替尼或凡德他尼治疗的RET 突变的晚期 MTC 患者的有效性进行了评价。中位年龄为 57 岁（范围：17 至 84）；66%为男性；89%为白人，7%为西班牙裔/拉丁裔，1.8%为黑人。ECOG 体能状态为 0-1 分（95%）或 2 分（5%），98%的患者患有转移性疾病。患者接受的既往系统性治疗种数的中位数为 2 种（范围 1 至 8）。82%的患者使用NGS 检测出 RET 突变状态（78%为肿瘤样本；4%为血液或血浆样本 ）；16%的患者使用PCR，2%的患者使用未知检测方法检测出 RET 突变状态。研究方案排除了携带同义、移码或无义 RET 突变的患者；用于确定和入组患者的具体突变介绍于表 10 中。表 10：LIBRETTO-001 研究中用于确定和入组 RET 突变的 MTC 患者的突变类型RET 突变类型 1既往曾接受治疗（n = 55）未曾接受卡博替尼/凡德他尼治疗（n = 88）合计（n = 143）M918T 33 49 82细胞外半胱氨酸突变 2 7 20 27V804M 或 V804L 54 6 11其他 3 10 13 231 体细胞或胚系突变；蛋白质改变。2 涉及半胱氨酸残基 609、611、618、620、630 和 634 的细胞外半胱氨酸突变。3 其他包括： K666N （1 ）、D631_L633delinsV（2 ）、D631_L633delinsE （5 ）、D378_G385delinsE （1 ）、D898_E901del （2 ）、A883F（4）、E632_L633del（4）、L790F（2）、T636_V637insCRT（1）、D898_E901del + D903_S904delinsEP （1）。4 1 名患者还携带 M918T 突变。RET 突变的 MTC 的有效性结果总结于表 11 中。20

药理作用塞普替尼为激酶抑制剂，可抑制野生型 RET、多种 RET 突变亚型以及 VEGFR1 和VEGFR3，IC50 值范围为 0.92 nM 至 67.8 nM 。在其他酶试验中，塞普替尼在临床可及的较高浓度下可抑制 FGFR1、2 和 3。在细胞试验中，塞普替尼抑制 RET 的浓度比 FGFR1和 2 低约 60 倍，比 VEGFR3 低约 8 倍。RET 的某些点突变或 RET 与染色体多种其它部分可译融合的染色体重排均可产生组成型激活的嵌合 RET 融合蛋白，可作为致癌驱动因子促进肿瘤细胞系的细胞增殖。在体外和体内肿瘤模型中， 塞普替尼 在基因融合和突变（包括 CCDC6-RET、KIF5B-RET、RET V804M 和 RET M918T）引起 RET 蛋白组成型激活的细胞中可见抗肿瘤活性。此外，塞普替尼 在颅内植入患者来源的 RET 融合阳性肿瘤的小鼠中可见抗肿瘤活性。毒理研究遗传毒性23

塞普替尼的 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果为阴性。在浓度大于7 倍人用剂量的 Cmax（160 mg，每日 2 次）时，塞普替尼的大鼠体内微核试验为阳性。生殖毒性一般毒理学试验中，雄性大鼠和小型猪在塞普替尼的暴露量约为人推荐剂量的临床暴露量（基于 AUC）的 0.4 倍（大鼠）和 0.1 倍（小型猪）时，可见与附睾腔内细胞碎片及精子减少有关的睾丸变性。一项专门的雄性大鼠生育力试验中，雄性大鼠在与未经治疗的雌性大鼠交配之前，连续 28 天给予塞普替尼，剂量高达 30 mg/kg/ 日（以 AUC 计，约为临床剂量 160 mg 每日 2 次的 2 倍），未见对交配或对生育力产生明显影响。雄性大鼠在 ≥3 mg/kg 的剂量下（以 AUC 计，约为临床剂量 160 mg 每日 2 次的 0.2 倍）可见剂量依赖性的睾丸生殖细胞耗竭和精子细胞滞留增加，30 mg/kg 剂量下伴随精子形态改变。一项专门的雌性大鼠生育力试验中，雌性大鼠从交配前 15 天至妊娠第 7 天给予塞普替尼，75 mg/kg 剂量下（以 AUC 计，约相当于临床剂量 160 mg 每日 2 次）可见发情周期数减少，尽管塞普替尼对交配行为或妊娠能力未见明显影响，但 75 mg/kg 剂量组一半雌性大鼠的所有胚胎未能存活，相同剂量水平下，有胚胎存活的雌性大鼠可见着床后丢失增加。一项小型猪 3 个月一般毒理学试验中，15 mg/kg 剂量下（以 AUC 计，约为临床剂量160 mg 每日 2 次的 0.3 倍）可见黄体减少或缺失，≥ 2 mg/kg 剂量下（以 AUC 计，约为临床剂量 160 mg 每日 2 次的 0.07 倍）可见黄体囊肿。妊娠大鼠于器官发生期经口给予塞普替尼 ≥100 mg/kg（以 AUC计，约为临床剂量 160mg 每日 2 次的 3.6 倍） ，导致100%的着床后丢失，50 mg/kg （以 AUC 计，约相当于临床剂量 160 mg 每日 2 次）剂量下，8 只雌性动物中有 6 只可见 100% 的早期胚胎吸收，其余2 只雌性动物可见高水平的早期胚胎吸收，2 窝中仅有 3 只活胎仔，所有活胎仔均可见体重减少和畸形（2 只短尾，1 只小鼻以及胸颈部局部水肿） 。致癌性塞普替尼尚未进行致癌性试验。其它毒性一项 4 周一般毒理学试验中，大鼠在暴露量约≥3 倍人体暴露量（临床剂量 160 mg 每日 2 次）的剂量下可见骨骺增生和牙齿发育不良的迹象。一项 13 周一般毒理学试验中，小型猪在 15 mg/kg（以 AUC 计，约为临床剂量 160 mg 每日 2 次的 0.3 倍）高剂量下，可24

见骺板厚度微小至显著增加的迹象。4 周和 13 周毒理试验中，大鼠在高剂量（以 AUC 计，约为临床剂量 160 mg 每日 2 次的 1.5 倍）下出现咬合不良和牙齿变色，恢复期内未见恢复。

密封，不超过 30℃保存。

聚氯乙烯/聚三氟氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔包装。40 mg 胶囊：14 粒/盒，42 粒/盒，56 粒/盒，168 粒/盒。80 mg 胶囊：14 粒/盒，28 粒/盒，56 粒/盒，112 粒/盒。

24 个月

附条件批准上市

名称：Eli Lilly Nederland B.V .注册地址：Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, the Netherlands

企业名称：Lilly del Caribe, Inc.生产地址：12.6 KM 65th Infantry Road (PR01), Carolina, Puerto Rico (PR) 00985, USA包装厂名称：Lilly, S.A.包装地址：Avda. de la Industria, 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spain

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