塞瑞替尼胶囊

1

塞瑞替尼胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：塞瑞替尼胶囊商品名称：赞可达® Zykadia®英文名称：Ceritinib Capsules汉语拼音：Sairuitini Jiaonang

本品活性成份为塞瑞替尼。化学名称： 5-氯-N2-[2-异丙氧基 -5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基 )苯基]-2,4-嘧啶二胺

分子式：C28H36ClN5O3S分子量：558.14

本品内容物为白色至类白色粉末。

本品适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

2

150mg

ALK 检测本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前， 必须通过准确及经充分验证的检测方法进行ALK 突变检测， 确认为ALK阳性的 NSCLC 患者方可接受本品治疗。剂量本品的推荐剂量为每日一次，每次 450mg，每天在同一时间口服给药，药物应与食物同时服用。只要观察到临床获益，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如果忘记服药，且距下次服药时间间隔 12 小时以上时，患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生呕吐，患者不应服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。剂量调整根据患者个体的安全性或耐受性情况，在治疗过程中可能需要暂时中断使用本品或下调剂量。如果下调剂量是因未列于表 1 的药物不良反应所致，则应以 150mg 的下调幅度逐渐减少本品的日剂量。应注意早期识别药物不良反应并及早给予标准的支持性治疗措施。对于无法耐受每日随餐服用 150mg 剂量的患者，应停用本品。表 1 总结了针对部分药物不良反应，对本品进行停药、减量或终止治疗的建议。

表 1 针对本品部分不良反应的剂量调整和管理建议判定标准 塞瑞替尼胶囊剂量胃肠道不良反应3

进行最佳镇吐和止泻治疗后， 仍然严重或者不能忍受的恶心、呕吐或者腹泻暂停本品治疗直到上述反应改善为止，然后降低150mg 剂量重新开始本品治疗。肝毒性丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）升高>正常值上限（ULN）5 倍，且同时总胆红素≤ULN 的 2 倍暂停使用本品，直至 ALT/AST 恢复到基线或≤3 倍ULN 的水平， 然后再重新给药， 给药剂量减少150mg。ALT 或 AST 升高>3 倍 ULN，且同时总胆红素升高>2 倍 ULN（ 未出现胆汁淤积或溶血）永久停用本品。间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎任何程度的治疗相关性间质性肺病/非感染性肺炎 永久停用本品。心律失常至少在 2 次独立的心电图检查 （ECG） 中显示心率校正的 QT 间期（QTc）> 500ms暂停使用本品， 直至恢复至基线水平或QTc<481ms，必要时检查并纠正电解质紊乱， 然后重新开始本品治疗，给药剂量减少 150mg。QTc>500ms 或与基线相比的变化>60ms， 并伴有尖端扭转型室速、 多形性室速或严重心律失常的症状/ 体征永久停用本品。心动过缓 a（ 有症状， 可能严重并有临床意义， 须进行医疗干预）暂停使用本品，直至心动过缓症状消失（症状评级≤1）或心率达 60 次/分钟（bpm）或以上。评估已知会引起心动过缓的合并用药及降压药物。如果确定并停用了导致心动过缓的合并用药或调整了其剂量，继续服用先前恢复为无症状性心动过缓或心率为 60bpm 或以上时的剂量。如果无法确认导致上述症状的合并用药， 或无法对导致上述症状的合并用药予以停药或调整剂量，待患者心动过缓症状消失或心率恢复至 60bpm 或以上时， 降低 150mg 剂量重新开始本品治疗。心动过缓 a（后果危及生命，须给予紧急干预） 如果无法确认引起心动过缓的合并用药， 则永久停用本品。如确认并停用或调整了导致心动过缓的合并用药的剂量，当患者的心动过缓症状消失或心率恢复至 60bpm 或以上时， 重新按低于暂停前剂量150mg 的剂量恢复本品治疗，并进行密切监测 b。高血糖给予适当的降糖治疗后仍有持续的高血糖（＞250mg/dl）暂停使用本品，直至血糖得到充分控制，然后降低150mg 恢复本品治疗。如果给予适当降糖治疗后仍无法将血糖控制在理想的水平，则永久性停止使用本品。医学检查脂肪酶和淀粉酶升至 2 倍 ULN 以上 暂停使用本品，直至脂肪酶或淀粉酶水平恢复至低于4

1.5 倍 ULN，降低 150mg 恢复本品治疗。a 每分钟心率低于 60 次（bpm）b 如再次复发则永久性停药。针对强效 CYP3A 抑制剂的剂量调整本品治疗期间应避免联合使用强效 CYP3A 抑制剂。 如果必须同时使用强效 CYP3A 抑制剂，则应将塞瑞替尼的剂量减少约三分之一，取整至最接近的 150 mg 整数倍剂量。应密切监测患者的安全情况。 当停止给予强效 CYP3A 抑制剂后，恢复使用强效 CYP3A 抑制剂之前塞瑞替尼的用药剂量。特殊人群肾损害患者目前尚无针对肾损害患者进行的药代动力学研究。然而，基于现有数据，本品通过肾脏的消除可以忽略不计。因此，对于轻中度肾功能不全患者，无需调整剂量。严重肾功能不全患者应谨慎使用本品，因为尚无该类人群的用药经验。肝损害患者对于重度肝损伤患者（Child-Pugh C），应将本品的剂量下调约三分之一，取整至最接近的 150 mg 剂量强度的倍数。轻度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B ）肝损伤患者不推荐进行剂量调整。用药方法本品应每日一次，并且在每天同一时间随餐口服给药。可随正餐也可随简餐服用。患者应用水将胶囊整粒吞下，不可咀嚼或压碎。

安全性特征概述下列药物不良反应反映的是 925 例接受每日一次空腹口服 750 mg 剂量治疗的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者塞瑞替尼的暴露情况，这些患者来自 7 项临床研究，包括 2 项随机、阳性对照的 III 期研究[A2301（ASCEND-4）和 A2303（ASCEND-5）]。塞瑞替尼 750mg 空腹给药的中位暴露时间为 44.9 周（范围：0.1~200.1 周）。62.2%患者发生了剂量下调，74.8%患者发生了给药中断。导致永久终止本品治疗的不良事件发生率为 12.1%。导致终止本品治疗的最常见不良事件（AE）（>0.5%）为感染性肺炎（0.6%）和呼吸衰竭（0.6%）。750mg 空腹给予本品治疗的患者中发生率≥10%的药物相关不良反应 （ADRs） 包括腹泻、恶心、呕吐、肝脏实验室检查异常、疲劳、腹痛、食欲下降、体重减轻、便秘、血肌酐升高、皮疹、贫血和食管疾病。750mg 空腹给予本品治疗的患者中发生率≥5%的 3/4 级 ADR 包括肝脏实验室检查异常、疲劳、呕吐、高血糖、恶心及腹泻。5

一项在既往接受过治疗和既往未接受过治疗的 ALK-阳性 NSCLC 患者进行的剂量优化研究 A2112（ASCEND-8）中，评估了伴低脂肪餐每日口服给予塞瑞替尼 450 mg 或 600 mg相对于空腹给予 750 m g 的全身暴露量、有效性和安全性。结果显示，除了后面描述的胃肠道不良反应外，与食物同服本品 450 mg（N=89） 总体安全性特征与空腹给药本品 750 mg（N=90） 相符， 同时达到可比的稳态暴露量。 相比750mg 空腹给药 （腹泻 76%， 恶心50%，呕吐 56%，12%报告了 3/4 级不良反应） ， 与食物同服本品 450 mg 患者的胃肠道药物不良反应发生率和严重程度降低（腹泻 56%，恶心 45%，呕吐 35%，1.1%报告了 3/4 级不良反应） 。随餐服用本品 450 mg 患者有 10%发生了至少 1 次需要剂量下调的不良事件， 有42%发生了至少 1 次需要中断给药的不良事件。因任何原因首次剂量下调的中位时间为 8 周。临床试验中的药物不良反应列表总结表 2 提供了 7 项临床研究中经 750mg 剂量空腹给药治疗的患者（N=925）中报告的塞瑞替尼相关 ADRs 发生频率分类。对于部分胃肠道不良反应（腹泻，恶心，呕吐）的发生频率，也包括了每天给药一次 450mg 随餐剂量的患者的数据（N=89）。根据 MedDRA 系统器官分类列出 ADRs。 在每个系统器官分类项下， 药物不良反应均按发生频率进行排序，最常见的反应排第一。 此外，基于以下惯例（CIOMS III）对每种药物不良反应的相应频率进行分类：十分常见 （≥1/10） ； 常见 （≥1/100 至<1/10）；偶见（≥1/1000至＜1/100）；罕见（≥1/10000 至＜1/1000）；十分罕见（＜1/10000）；未知（无法根据现有数据进行估计）。1.1.1.1.1.1. 表 2 塞瑞替尼治疗患者（N=925）的药物不良反应主系统器官分类首选术语所有级别n (%)频率分类 3/4 级n (%)频率分类血液及淋巴系统疾病贫血 141 (15.2) 十分常见 28 (3.0) 常见代谢及营养疾病食欲减退 365 (39.5) 十分常见 20 (2.2) 常见高血糖 87 (9.4) 常见 50 (5.4) 常见低磷血症 49 (5.3) 常见 21 (2.3) 常见眼科疾病视觉障碍 m 65 (7.0) 常见 0 -心脏疾病心包炎 h 54 (5.8) 常见 24 (2.6) 常见心动过缓 e 21 (2.3) 常见 0 -呼吸道、胸腔及纵膈疾病非感染性肺炎 i 19 (2.1) 常见 11 (1.2) 常见胃肠道疾病腹泻 n 759（82.1）/50(56.2)十分常见/十分常见48（5.2）/1(1.1)常见/常见恶心 n691(74.7)/40(44.9)十分常见/十分常见49（5.3）/0 常见/-呕吐 n 585(63.2)/31十分常见/十分常见52（5.6）/0 常见/-6

主系统器官分类首选术语所有级别n (%)频率分类 3/4 级n (%)频率分类(34.8)腹痛 a 426 (46.1) 十分常见 23 (2.5) 常见便秘 222 (24.0) 十分常见 3 (0.3) 偶见食管疾病 f 130 (14.1) 十分常见 4 (0.4) 偶见胰腺炎 5 (0.5) 偶见 5 (0.5) 偶见肝胆疾病肝功能检查异常 c 20 (2.2) 常见 9 (1.0) 常见肝毒性 d 10 (1.1) 常见 4 (0.4) 偶见皮肤及皮下组织疾病皮疹 j 181 (19.6) 十分常见 4 (0.4) 偶见肾及泌尿系统疾病肾衰竭 k 17 (1.8) 常见 2 (0.2) 偶见肾损害 l 9 (1.0) 常见 1 (0.1) 偶见全身性疾病及给药部位状况疲劳 g 448 (48.4) 十分常见 71 (7.7) 常见医学检查肝脏实验室检查异常b560 (60.5) 十分常见 347 (37.5) 十分常见体重减轻 255 (27.6) 十分常见 26 (2.8) 常见血肌酐升高 204 (22.1) 十分常见 5 (0.5) 偶见心电图 QT 间期延长 90 (9.7) 常见 19 (2.1) 常见脂肪酶升高 44 (4.8) 常见 32 (3.5) 常见淀粉酶升高 65 (7.0) 常见 29 (3.1) 常见a 腹痛包括首选术语（PT）腹痛、上腹部痛、腹部不适、上腹不适b 肝脏实验室检查异常包括丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、γ谷氨酰转移酶升高、血胆红素升高、转氨酶升高、肝酶升高、肝功能检查异常、肝功能检查值升高、血碱性磷酸酶升高c 肝功能检查异常包括肝功能异常、高胆红素血症（PT）d 肝毒性包括药物性肝损伤、胆汁淤积型肝炎、肝细胞损伤、肝毒性（PT）e 心动过缓包括心动过缓、窦性心动过缓（PT）f 食管疾病包括消化不良、胃食管反流、吞咽困难（PT）g 疲劳包括疲劳、乏力（PT）h 心包炎包括心包积液、心包炎（PT）i 非感染性肺炎包括间质性肺病（ILD）、非感染性肺炎（PT）j 皮疹包括皮疹、痤疮样皮炎、斑丘疹（PT）k 肾衰竭包括急性肾损伤、肾衰竭（PT）l 肾损害包括氮质血症、损害（PT）m 视觉障碍包括视力受损、视力模糊、闪光幻觉、玻璃体飞蚊症、视力下降、调节障碍、老花眼（PT）n 这些胃肠不良反应包括了 750mg 剂量空腹（N=925）和 450mg 剂量食物同服（N=89）患者的数据。斜线前面的发生频率基于 750mg 剂量空腹给药的患者（N=925）的数据，斜线后面的的发生频率基于 A2112（ASCEND-8）研究中推荐剂量 450mg 食物同服（N=89）患者的数据。

7

对本品任何活性成分或辅料过敏的患者禁用本品。

该部分数据反映了 925 名 ALK 阳性 NSCLC 患者空腹条件下服用本品 750 mg 每日一次的安全性， 汇总了7 项临床研究的数据 （与推荐剂量[与食物同服 450 mg]类似的全身暴露量）。在一项剂量优化研究中（ASCEND-8）空腹服用 750 mg 每日一次患者与食物同服 450mg 患者之间，除了所描述的胃肠道不良反应发生率降低，所描述的其他毒性发生率未见具有临床意义的差异。胃肠道不良反应空腹条件下接受本品 750 mg 治疗的患者中发生重度胃肠道毒性。在多项临床研究中接受本品治疗的 925 例患者中，95%的患者发生了腹泻、恶心、呕吐或腹痛，其中 14%的患者为重度病例（3 级或 4 级）。36%的患者由于腹泻、恶心、呕吐或腹痛需要中断给药或者下调剂量，1.6%的患者停止治疗。一项剂量优化研究（ASCEND-8）中 89 例应用推荐剂量（与食物同服本品 450 mg）治疗患者 76%发生了腹泻、恶心、呕吐或腹痛。大多数为 1 级事件（51%）。1 例患者出现 3 级腹泻。没有患者出现需要剂量下调的腹泻、恶心、呕吐或腹痛；8%患者发生了需要至少 1 次中断给药的腹泻或恶心。根据临床指征，给予患者标准监测及管理，包括止泻、止吐及补液治疗。基于药物不良反应的严重程度，按表 1 所示暂停给药并以下调后的剂量重新开始服用本品。肝毒性接受本品治疗的患者可发生药物诱导的肝毒性。在多项临床研究中接受 本品治疗的925 例患者中，28%的患者发生了丙氨酸氨基转移酶 （ALT） 升高>5 倍正常值上限 （ULN），16%的患者发生了天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高>5 倍 ULN。临床研究中 0.3%的患9

者同时出现 ALT/AST 大于 3 倍 ULN 和总胆红素大于 2 倍 ULN 且碱性磷酸酶小于 2 倍ULN。大约 1.0%的患者由于肝毒性需要永久停药。患者开始治疗前应进行肝功能检测（包括 ALT、AST 和总胆红素），之后每月检测一次。已出现转氨酶升高的患者应根据临床指征进行更频繁的监测。基于药物不良反应的严重程度，按表 1 所示暂停给药并以下调后的剂量重新开始服用本品或永久终止本品。间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎接受本品治疗的患者可能出现重度、 危及生命或致死性ILD/非感染性肺炎。 在多项临床研究中，925 例本品治疗患者中有 2.1%报告了 ILD/非感染性肺炎。1.3%的患者报告了国家癌症研究所常见不良反应评价标准（NCI CTCAE）3 或 4 级的 ILD/非感染性肺炎，其中0.2%的患者报告了致死性事件。在多项临床研究中，10 例（1.1%）患者因 ILD/非感染性肺炎终止本品。监测患者出现的提示 ILD/非感染性肺炎的肺部症状（如呼吸困难， 可伴有咳嗽和低热，X 线胸片示弥漫阴影，低氧血症）。排除 ILD/非感染性肺炎的其他潜在病因，一旦诊断为治疗相关的任何级别的 ILD/非感染性肺炎，患者应永久终止本品。QT 间期延长接受本品治疗的患者可发生 QTc 间期延长， 可能会导致室性心动过速的风险增加 （例如尖端扭转型室性心动过速） 或猝死。 在多项临床研究中，919 例患者中有 6%的患者在基线后 ECG 评估时出现了至少 1 次的较基线大于 60 毫秒的 QTc 间期延长。 空腹接受750 mg本品治疗的大约 1.3%患者中发现 QTc 间期大于 500 毫秒。一项药代动力学/药效学分析表明本品可引起浓度依赖性的 QTc 间期延长。在多项临床研究中，0.2%的患者由于 QTc 延长终止塞瑞替尼治疗。先天性长 QT 综合征患者应尽可能避免使用本品。充血性心力衰竭、心动过缓、电解质异常或正在使用已知可延长 QT 间期的药物的患者，应定期监测心电图（ECG）及电解质。若患者出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能受损，应根据临床指征纠正其电解质水平。至少 2 次独立心电图 （ECG） 提示QTc 间期>500 毫秒的患者应暂停给药， 直至QTc 间期<481毫秒；如基线 QTc≥481 毫秒，则应恢复至基线水平，后按表1 所示，在下调剂量后重新开始服用本品。 出现QTc 间期延长伴尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状的患者需永久终止本品。高血糖接受本品治疗的患者可能出现高血糖。 在925 例患者中， 基于实验室检查结果，13%的患者出现了 CTCAE 3 或 4 级高血糖。患糖尿病和/或同时使用糖皮质激素的患者高血糖风险较高。本品治疗开始之前监测空腹血清葡萄糖，之后根据临床指征定期监测。根据指征开始使用或优化降糖药物治疗。基于药物不良反应的严重程度，暂停本品给药直至高血糖被充分控制，后按表 1 所示，以下调后的剂量重新开始服用本品。如最佳治疗不能充分控制高血糖，则永久终止本品。心动过缓接受本品治疗的患者可能出现心动过缓。 在925 例患者中，1%出现新发窦性心动过缓（定义为每分钟心率小于 50 次）。1%的患者报告了心动过缓的药物不良反应。没有患者需要终止治疗，0.1%的患者由于心动过缓中断治疗，随后降低剂量。10

本品应尽量避免与其他已知可致心动过缓的药物 （例如，β 受体阻滞剂、 非二氢吡啶类钙拮抗剂、可乐定及地高辛）联用。定期监测心率及血压。如发生不危及生命的症状性心动过缓，应暂停本品直至恢复至无症状性心动过缓或心率≥60 bpm ，评估合并用药，并调整本品的剂量。如发生危及生命的心动过缓且未发现可致心动过缓的合并用药，应永久终止本品；如存在已知可致心动过缓或低血压的合并用药，则暂停本品直至恢复至无症状性心动过缓或心率≥60 bpm ，如合并用药能够调整或终止，则在恢复至无症状性心动过缓或心率≥60 bpm 后，按表 1 所示，以下调的剂量重新开始服用本品并密切监测。胰腺炎在接受本品治疗患者中发生了胰腺炎。 临床试验中有不到1%的本品治疗患者报告胰腺炎，包括一例死亡。在多项临床研究中，7%的本品治疗患者出现 CTCAE 3~4 级的淀粉酶升高，14%的患者出现 CTCAE 3~4 级的脂肪酶升高。 本品治疗开始之前监测脂肪酶和淀粉酶，之后根据临床指征定期监测。根据实验室异常的严重程度，暂停使用本品，并以减低后的剂量重新开始用药，具体参见表 1 中描述。对驾驶和机器操作能力的影响本品对驾驶及机器操作的影响轻微。但患者在治疗期间应谨慎驾驶或操作机器，因为患者可能出现疲劳或视觉障碍。

育龄期女性育龄期女性在服用本品期间直至终止治疗后 6 个月应采取高度有效的避孕措施。妊娠孕妇使用本品的数据较为有限。基于动物研究及其作用机制，当孕妇服用本品时，可能对胎儿造成伤害 [见

]。孕妇中使用本品的可用数据有限，不足以提供相关风险信息。在大鼠和家兔的器官发生期给予塞瑞替尼，当母体的血浆暴露低于人体推荐剂量时，可导致大鼠和家兔的骨骼异常增多。应告知孕妇本品对胎儿的潜在危害。如患者的病情并非一定需要使用本品，应在妊娠期避免使用本品。哺乳尚不清楚人乳汁中是否存在塞瑞替尼或其代谢物、塞瑞替尼对母乳喂养婴儿的影响或者其对母乳分泌的影响。由于潜在的严重不良反应，包括胃肠道不良反应、肝毒性、非感染性肺炎、心动过缓与胰腺炎，应充分考虑哺乳对孩子的益处和本品治疗对女性患者的益处，决定是否停止哺乳或停止本品治疗。生育力未针对塞瑞替尼对生育力的潜在影响进行正式的临床前研究。本品导致男性和女性不孕的潜在风险尚不清楚。11

尚未确认 18 岁以下儿童和青少年使用本品的安全性和有效性。目前无相关数据。

基于目前有限的相关安全性和有效性数据，65 岁及以上的患者使用本品无需进行剂量调整。无 85 岁及以上患者的相关用药数据。

可能会增加本品血浆浓度的药物强效 CYP3A 抑制剂与单独接受本品治疗相比， 健康受试者空腹服用 450mg 本品联合酮康唑 （每次200mg，每日两次，共 14 天），一种强 CYP3A/P-gp 抑制剂，导致本品 AUCinf 和 Cmax 分别升高了2.9 倍和 1.2 倍。通过模拟预测显示，联合服用降低剂量的本品和酮康唑（200mg，每日两次）14 天，达到稳态后本品的 AUC 和单独服用本品的稳态 AUC 相似。应避免本品治疗期间， 同时使用强效 CYP3A 抑制剂。如果同时使用强效 CYP3A 抑制剂（包括但不限于利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、奈法唑酮）无法避免，则应将本品的剂量减少约三分之一，并近似为 150mg 剂量规格的倍数。当停止给予 CYP3A 抑制剂后，恢复使用强 CYP3A 抑制剂之前的给药剂量。P-gp 抑制剂体外研究数据显示，本品是外排型转运蛋白 P-糖蛋白（P-gp）的底物。如果本品与抑制 P-gp 的药物联合使用，可能导致本品浓度升高。联合使用 P-gp 抑制剂时应谨慎，并小心监测不良反应。可能会降低本品血浆浓度的药物强效 CYP3A 和 P-gp 诱导剂与单独接受本品治疗相比，健康受试者空腹服用 750mg 单剂量本品联合利福平（每日600mg，共14 天） ， 一种强效 CYP3A/P-gp 诱导剂， 导致本品 AUCinf和 Cmax分别降低了70%和44%。本品和强效 CYP3A/P-gp 诱导剂联合用药可降低本品的血浆浓度。 应避免同时使用强效CYP3A 诱导剂；包括但不限于，卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布丁、利福平、圣约翰草提取物（贯叶连翘） 。联合使用P-gp 诱导剂时应谨慎。影响胃 pH 值的药物抑制胃酸药物（如质子泵抑制剂、H2 受体拮抗剂、抗酸药）可能改变本品的溶解度，并降低其生物利用度，因为本品的溶解度具有pH 值依赖性，当体外pH 值升高时，其溶解度降低。在一项健康受试者（N=22）的药物相互作用研究中，空腹服用单剂 750 mg 塞瑞替尼合用每日 40 mg 埃索美拉唑（一种质子泵抑制剂）连续给药 6 日降低了塞瑞替尼的暴露量（AUCinf 和 Cmax 分别下降了 76%和 79%）。然而，在研究 X2101 患者亚组中，空腹条件下单剂 750 mg 塞瑞替尼合用 6 天质子泵抑制剂对塞瑞替尼暴露量的影响小于健康受试者，表现为 AUC（90% CI）下降了 30%（0%，52%），以及 Cmax（90% CI）下降了 25%12

（5%，41%），并且在每日一次塞瑞替尼给药达稳态后对塞瑞替尼的暴露量的影响无临床意义。另 3 项临床研究的亚组分析（N>400）进一步证实了上述结果，使用和未使用质子泵抑制剂的患者具有相似的稳态暴露量以及相似的临床疗效和安全性。血浆浓度可能受本品影响的药物CYP3A 和 CYP2C9 底物体外研究数据显示，本品竞争性抑制CYP3A 底物咪达唑仑及CYP2C9 底物双氯芬酸的代谢。 并观察到对CYP3A 的抑制具有时间依赖性。空腹服用每日 750mg 的本品， 其稳态Cmax值可能大于CYP3A 和 CYP2C9 的 Ki 值，说明临床上使用的一定浓度的本品可抑制由这些酶代谢的其它药物的清除。同时使用主要由CYP3A 和 CYP2C9 代谢的药物时，可能需要减少本品的给药剂量。 应避免同时给予本品和窄治疗指数的CYP3A 底物 （如阿司咪唑、 西沙比利、环孢素、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、他克莫司、阿芬太尼和西罗莫司）及窄治疗指数的 CYP2C9 底物（如苯妥英和华法林）。CYP2A6 和 CYP2E1 底物基于体外研究数据，本品在临床给药浓度下还可抑制 CYP2A6 和 CYP2E1。因此，本品和主要由这些酶代谢的药物同时使用，可能增加这些药物的血浆浓度。与 CYP2A6 和CYP2E1 底物同时使用时应谨慎，并小心监测可能发生的不良反应。也不能完全排除诱导除 CYP3A4 之外的其它 PXR 调节酶的风险。和口服避孕药同时使用可能会降低药物效果。转运蛋白底物类药物体外研究数据表明， 临床相关浓度的本品不抑制外排型转运蛋白 BCRP, P-gp 或 MRP2、肝摄取转运蛋白 OATP1B1 或 OATP1B3、 肾有机阴离子摄取转运蛋白OAT1 和 OAT3、或有机阳离子摄取转运蛋白 OCT1 或 OCT2。因此，并不太可能出现由于本品抑制这些转运蛋白底物而造成的药物之间的相互作用。药效学相互作用有临床研究报告使用本品的患者出现 QT 延长。因此，存在或可能出现 QT 间期延长风险的患者应谨慎使用本品， 包括服用抗心律失常药物的患者， 如一类抗心律失常药物 （奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等），或三类抗心律失常药物（如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特），或其它可能导致 QT 间期延长的药物，如阿司咪唑、多潘立酮、氟哌利多、氯喹、卤泛曲林、克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮、西沙必利和莫西沙星。联合使用这些药物时需监测 QT 间期。与食物/饮料的相互作用本品应与食物同服。食物可增加本品的生物利用度。应告知患者避免进食葡萄柚和葡萄柚汁，因为这些食物可抑制肠壁 CYP3A，并可能增加本品的生物利用度。13

关于人体用药过量的报告有限。对所有药物过量的病例，应给予一般性支持治疗。

既往接受过克唑替尼治疗的 ALK 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者 - 全球 III 期研究 A2303（ASCEND-5）在一项全球多中心、随机、开放性 III 期研究 A2303 中证明了塞瑞替尼用于治疗既往接受过克唑替尼治疗、 合并和不合并脑转移的局部晚期或转移性ALK 阳性 NSCLC 患者的疗效和安全性。主要疗效终点为 PFS，由盲态独立审查委员会（BIRC）根据 RECIST 1.1 进行判定。关键次要终点为总生存期（OS） 。其他次要终点包括由 BIRC 和研究者判定的总体缓解率（ORR） 、缓解持续时间（DOR） 、疾病控制率（DCR）和至缓解时间（TTR） ，由研究者判定的 PFS 以及患者报告的结局（PRO） ，包括疾病相关症状、功能和健康相关的生命质量。使用神经放射科医师按照改良的 RECIST 1.1( 即脑部最多 5 个病灶)判定的颅内 ORR（OIRR） 、 颅内DCR（IDCR） 和颅内缓解持续时间 （DOIR） 来评估在脑部的抗肿瘤活性。在研究者认为可持续临床获益的情况下，允许患者在初次进展后继续接受分配的研究治疗。随机分配至化疗组的患者可在出现 BIRC 判定的符合 RECIST 定义的疾病进展时交叉至接受塞瑞替尼治疗。共有 231 例既往接受过克唑替尼治疗和化疗（包括含铂双药化疗在内的一线或两线化疗）的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者被纳入分析。采用 VENTANA IHC 方法确定 ALK 阳性。115例患者被随机分配至塞瑞替尼组，116 例患者被分配至化疗组（培美曲赛或多西他赛），接受多西他赛和培美曲塞治疗的患者分别为 73 例和 40 例。115 例患者接受了塞瑞替尼 750mg每天一次空腹给药治疗。两个治疗组间基线疾病特征分布均衡。中位年龄为 54.0 岁（范围：28~84 岁） ；77.1%患者年龄低于 65 岁。女性患者占 55.8%。 研究人群中 64.5%为高加索人，29.4%为亚洲人，0.4%为黑人，2.6%为其他种族人。大部分患者患有腺癌（97.0%），且无吸烟史或为既往吸烟者（96.1%）。ECOG 体力状态为 0/1/2 的患者比例分别为 46.3%/47.6%/6.1%，基线时有58.0%合并脑转移。所有患者均接受过塞瑞替尼治疗。198 例患者（81.8%）的末次治疗为塞瑞替尼（塞瑞替尼组为 81.7%，化疗组为 81.9%） 。除了1 例患者以外，所有患者接受了既往化疗（包括含铂双联方案）用于治疗晚期疾病；塞瑞替尼组 11.3%的患者以及化疗组12.1%的患者既往接受过两种化疗方案治疗晚期疾病。中位随访持续时间为 16.5 个月（从随机分组至数据截止日期） 。研究达到了其主要目的，证明了塞瑞替尼组与化疗组相比，经 BIRC 判定的 PFS 的改善具有统计学意义和临床意义，估算风险下降 51%（HR：0.49，95% CI：0.36，0.67） 。中位 PFS 为 5.4 个月（95% CI：4.1，6.9）和 1.6 个月（95% CI：1.4，2.8）。根据研究者评估以及包括年龄、性别、种族、吸烟分类、ECOG 体力状态以及是否存在脑转移或既往对塞瑞替尼的反应情况等多个亚组的分析表明，塞瑞替尼相比化疗的 PFS14

获益具有稳健性和一致性（参见图 2）。ORR 和 DCR（疾病控制率）分析结果进一步支持了该获益。与化疗组相比，塞瑞替尼也显著改善了经 BIRC 评定的 ORR（参见表 4）。至数据截止日，OS 数据不成熟，塞瑞替尼组有 48 起（41.7%）事件以及化疗组有 50起（43.1%） 事件， 相当于最终OS 所需事件的大约 50%。 另外， 化疗组有81 例患者 （69.8%）在停用研究治疗后接受塞瑞替尼作为化疗后的第一种抗肿瘤治疗。研究 A2303 的疗效数据汇总于表 4，PFS 和 OS 的 Kaplan-Meier 曲线和按亚组列出的PFS 森林图分别参见图 1 和图 2 和图 3。表 4 ASCEND-5（研究 A2303）- 既往接受过治疗的 ALK 阳性局部晚期或转移性NSCLC 患者的疗效结果塞瑞替尼(N=115)化疗(N=116)无进展生存期（根据 BIRC）事件数，n (%) 83 (72.2%) 89 (76.7%)中位值，月（95% CI） 5.4 (4.1, 6.9) 1.6 (1.4, 2.8)HR (95% CI)a0.49 (0.36, 0.67)p 值b<0.001总生存期c

事件数，n (%) 48 (41.7%) 50 (43.1%)中位值，月（95% CI） 18.1 (13.4, 23.9) 20.1 (11.9, 25.1)HR (95% CI)a1.00 (0.67,1.49)p 值b0.496肿瘤缓解情况（根据 BIRC）39.1% (30.2, 48.7)

6.9% (3.0, 13.1) 客观缓解率（95% CI）疗效持续时间缓解人数 45 8中位值，月 d（95% CI） 6.9 (5.4, 8.9) 8.3 (3.5, NE)9 个月时的无事件概率估值 d(95%CI)31.5% (16.7%,47.3%)45.7% (6.9%, 79.5%)HR=风险比；CI=置信区间；BIRC=盲态独立审查委员会；NE=不可估算；a 根据 Cox 比例风险分层分析。b 根据分层 log-rank 检验。c 未按照交叉效应校正 OS 分析。d 采用 Kaplan-Meier 法进行估算。15

1.1.1.1.1.2.1. 图 1 ASCEND-5（研究 A2303）- 经 BIRC 评定的无进展生存期Kaplan-Meier 曲线

仍存在疾病进展风险的患者人数时间（月） 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24塞瑞替尼 750 mg 115 87 68 40 31 18 12 9 4 3 2 1 0化疗 116 45 26 12 9 6 2 2 2 0 0 0 0

删失时间塞瑞替尼 750 mg (n/N =83/115)化疗(n/N = 89/116) 风险比 = 0.4995% CI (0.36;0.67)Kaplan-Meier 中位值 (95% CI)(月)塞瑞替尼 750 mg：5.4 (4.1;6.9)化疗：1.6 (1.4;2.8)对数秩 p 值 = <0.001

时间（月）无事件概率（%）16

药理作用塞瑞替尼为激酶抑制剂。生物化学或细胞试验结果显示，在临床相关浓度下，塞瑞替尼的抑制靶点包括 ALK、 胰岛素样生长因子1 受体 （IGF-1R） 、 胰岛素受体 （InsR）和ROS1。在上述靶点中，塞瑞替尼对 ALK 的抑制活性最强。在体内、体外试验中，塞瑞替尼抑制ALK 自身磷酸化、ALK 介导的下游信号蛋白 STA T3的磷酸化以及 ALK 依赖的癌细胞的增21

殖。塞瑞替尼可抑制表达 EML4-ALK 和 NPM-ALK 融合蛋白的细胞系的体外增殖，可剂量依赖性地抑制 EML4-ALK 阳性非小细胞肺癌细胞的小鼠和大鼠异种移植瘤的生长。在临床相关浓度范围， 塞瑞替尼可剂量依赖性抑制对克唑替尼 （Crizotinib） 耐药的EML4-ALK阳性非小细胞肺癌小鼠异种移植瘤的生长。毒理研究一般毒性在非临床动物模型中， 毒性靶器官包括但不限于： 胰腺、 胆胰管/胆管、 胃肠道及肝脏。在大鼠中， 当暴露量为人体推荐剂量下暴露 （以AUC 计） 的1.5 倍时， 可见胰腺局灶性腺泡细胞萎缩；当暴露量为人体推荐剂量下暴露（以 AUC 计）的 5%及以上时，可见胆胰管及胆管坏死。在猴中，暴露量为人体推荐剂量下暴露（以AUC 计）的 0.5 倍及以上时，可见胆管炎及空泡化。 当猴体内暴露量为人体推荐剂量下暴露 （以AUC 计） 的0.5 倍时， 高发十二指肠微小坏死及出血；当大鼠体内暴露量与临床推荐剂量的暴露相似时，也可见上述毒性反应。遗传毒性Ames 试验表明塞瑞替尼不是一种潜在的诱变剂，在体外培养的人外周血淋巴细胞中进行的染色体畸变分析中观察到多倍体，未显示致结构上的染色体畸变的可能性。采用培养的人外周血淋巴细胞进行的微核试验结果为阴性。体内大鼠微核试验显示，任何剂量的塞瑞替尼口服给药后对大鼠骨髓无不良的染色体影响。生殖毒性在猴和大鼠一般毒性试验中，当暴露量分别为人体推荐剂量的暴露量的 0.5 或 1.5 倍（根据人体推荐剂量的 AUC 计）时，雄性或雌性动物生殖器官未见不良影响。塞瑞替尼的生育力和早期胚胎毒性研究尚未开展。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，在器官形成期每日给予塞瑞替尼 50mg/kg（低于人体推荐剂量时 AUC 的 0.5 倍） ，可见剂量相关的骨骼异常，包括骨化延迟和骨骼变异。妊娠兔在器官形成期每日给予塞瑞替尼 2mg/kg（约为人体推荐剂量时 AUC 的 0.015倍）及以上剂量，可见剂量相关的骨骼异常，包括骨化不全。当剂量≥10mg/kg/日（约为人体推荐剂量时 AUC 的 0.13 倍）时，试验动物可见低发生率的内脏异常，包括胆囊及食管后锁骨下动脉缺失或错位。当剂量≥30mg/kg 时，试验动物可出现母体毒性和流产。此外，50mg/kg 剂量时，可见死胎。致癌性塞瑞替尼尚未开展致癌性试验。

22

吸收空腹条件下，患者单次口服本品后， 约在4~6 小时达到血浆峰浓度 （Cmax）， 曲线下面积 （AUC）及Cmax 在 50~750 mg 的剂量范围内与剂量成正比。 尚未确定本品的绝对生物利用度。空腹条件下，本品 750 mg 每日 1 次口服给药，约 15 日后达到稳态，3 周后几何平均蓄积率为 6.2。50~750 mg 剂量每日 1 次重复给药，全身暴露以大于剂量比例的方式增加。食物的影响与食物同服时，本品的全身暴露增加。一项在接受 500 mg 单剂给药的健康受试者中进行的食物影响研究显示，与空腹状态相比，高脂肪餐（约含 1000 卡路里及 58 克脂肪）可使本品的 AUC 及 Cmax 分别升高 73%及 41%， 低脂肪餐 （约含330 卡路里及 9 克脂肪）可使本品的 AUC 及 Cmax 分别升高 58%及 43%。在一项比较本品随餐 （大约100 至 500 卡路里和 1.5 至 15 克脂肪） 每日450 mg 或 600mg 相对于空腹状态每日 750 mg 的剂量优化研究 A2112（ASCEND 8）中，，450 mg 随餐组（N=36）稳态时观察到的全身暴露与 750 mg 空腹组（N=31）没有有临床意义的差异，稳态 AUC 和 Cmax 仅有小幅增加，AUC（90% CI）增加 4%（-13%, 24%）和 Cmax（90%CI） 增加3%（-14%, 22%） 。 相反， 与750 mg 空腹组 （N=31） 相比，600 mg 随餐组 （N=30）的稳态 AUC（90% CI）和Cmax（90% CI） 分别增加24%（3%, 49%）和25%（4%, 49%）。本品的最大推荐剂量为每天一次随餐口服 450mg。分布在体外，约 97%的塞瑞替尼与人血浆蛋白结合，且在 50ng/ml 至 10,000ng/ml 范围内其血浆蛋白结合率不随浓度改变而变化。本品 750 mg 剂量空腹单次给药后，患者的表观分布容积（Vd/F）为 4230 L。和血浆相比，塞瑞替尼在红细胞的分布略多，体外平均血液/血浆浓度比为 1.35。体外研究表明本品是 P-糖蛋白（P-gp）而不是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）或多耐药蛋白 2（MRP2）的底物。本品的体外表观被动渗透率较低。大鼠动物实验显示本品可穿过完整的血脑屏障，脑/血液浓度（AUCinf）比约为 15%。尚无人体脑/血液浓度比的相关数据。生物转化/代谢体外研究表明，CYP3A 酶为主要参与本品代谢和清除的酶。患者空腹口服750mg单剂量的放射性标记的塞瑞替尼后，塞瑞替尼是人体血浆中的主要成分 （82%） 。 血浆中共检测到11种代谢产物， 浓度均较低， 每种代谢产物的AUC与血浆总放射性AUC之比均<2.3%。以健康受试者为研究对象的临床试验显示， 本品的主要生物转化途径包括单加氧化、O-去烷基化和N-甲酰化。针对主要生物转化产物所进行的次级生物转化途径包括葡萄糖醛酸结合反应和脱氢作用。此外还观察到一个硫醇基添加至O-去烷基化的塞瑞替尼。23

消除空腹条件下单次口服 400~750mg 本品， 几何平均表观血浆终末半衰期 （T1/2）为31~41小时。 口服日剂量为750 毫克的塞瑞替尼达稳态后， 其几何平均表观清除率 （CL/F）（33.2升/小时）低于单次口服剂量为 750 毫克的塞瑞替尼的清除率（88.5 升/小时），说明塞瑞替尼显示出随时间非线性的药代动力学。塞瑞替尼及其代谢产物的主要排泄途径为粪便。空腹条件下单次口服750 mg放射性标记的塞瑞替尼后，91%的给药剂量可在粪便中回收 （68%为母体化合物原形） ， 而1.3%的给药剂量可在尿中回收。特殊人群年龄、性别和人种的影响群体药代动力学分析显示，年龄、性别和人种对本品暴露不会产生具有临床意义的影响。肝损害患者与肝功能正常的健康受试者相比较，重度（Child-Pugh C ）肝损伤患者空腹单次口服本品 750 mg 后塞瑞替尼的几何平均全身暴露量（AUCinf）增加 66%，非结合塞瑞替尼AUCinf 增加 108%。轻度（Child-Pugh A）至中度（Child-Pugh B）肝损伤受试者的塞瑞替尼总暴露量和非结合全身暴露量与肝功能正常的健康受试者相似。肾损害患者本品尚未在肾损害患者中开展研究。然而，现有数据显示，本品极少通过肾脏进行消除（仅占单次口服给药剂量的 1.3%）。一项对 345 例轻度肾损害患者 （60≤CLcr＜90 mL/min）、82 例中度肾损害患者 （30≤CLcr＜60 mL/min ）和 546 例肾功能正常患者（≥90 mL/min ）的群体药代动力学分析显示，轻度和中度肾损害患者中的本品暴露与肾功能正常患者相似。该临床试验未纳入重度肾损害患者（CLcr＜30 mL/min）。心脏电生理在 7 项临床研究中评估了本品导致 OT 间期延长的可能性。在 925 例接受本品 750mg每日一次空腹给药的的患者中，采集了单次给药后及稳态时的系列心电图数据，以评价本品对 QT 间期的影响。 对心电图数据的中心分析显示，12 例（1.3%） 患者新发QTc>500ms。58 例（6.3%）患者的 QTc 相对基线延长>60ms。基于一项全球 III 期研究（研究 A2301）平均稳态浓度下的 QTc 数据进行的集中趋势分析显示，空腹条件下本品 750 mg 剂量，QTc双侧 90% CI 上限为 15.3ms。 一项药代动力学/药效学分析表明本品所致 QTc 延长呈浓度依赖性。

贮存温度不得高于 25℃，在原始包装内存放。24

请将本品置于儿童不能触及的地方。

PCTFE/PVC 泡罩包装。150（50×3）粒/盒。

24 个月

进口药品注册标准 JX20170209

公司名称：Novartis Europharm Limited生 产 厂：Novartis Pharma Stein AG生产地址：Pharmaceutical Operations Schweiz Solids, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland联系地址：北京市昌平区永安路 31 号邮政编码：102200

400 818 0600800 990 0016传真号码： 010 6505 7099网 址： www.novartis.com.cn