复方曲尼司特胶囊

曲尼司特和硫酸沙丁胺醇。

每粒胶囊含曲尼司特 80 mg，硫酸沙丁胺醇 2.4 mg。

轻、中度支气管哮喘，慢性喘息型支气管炎。

口服一次 1 粒，每隔 8 小时 1 次，疗程 4 周。

12 岁以下儿童遵医嘱。

肌肉和手指震颤、心悸、嗜睡、头晕、头痛、口炎、恶心、倦怠等。

目眩、呕吐、口咽发干、膀胱刺激等。偶见腹痛、腹泻、胃部不适等胃肠道反应和皮疹、全身瘙痒等过敏反应。实验室检查可见红细胞数、血红蛋白值下降，肝功能异常等。

孕妇和心血管系统器质性病变患者忌用及对本品各成分过敏者禁用。

对其他肾上腺素受体激动剂过敏者可能对本品呈交叉过敏。高血压、冠状动脉供血不足、糖尿病、甲状腺机能亢进等患者慎用。肝肾功能异常者慎用。激素依赖性患者使用本品时，激素用量可逐步减低，至最低维持量。长期反复使用病人可对本品中的硫酸沙丁胺醇形成耐药性，不仅疗效降低，且有加重哮喘的危险。司机、操作机器者、高空作业者慎用。

本品是由曲尼司特和硫酸沙丁胺醇组成的复方制剂。其中曲尼司特为抗变态反应药，具有稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞的细胞膜，阻止其脱颗粒的作用，从而抑制组胺、白三烯等过敏性介质的释放。硫酸沙丁胺醇为选择性的β2 肾上腺素受体激动剂，其作用机制是通过对β肾上腺素能受体的作用而刺激细胞内的腺苷酸环化酶，提高环磷腺苷水平，使支气管平滑肌松驰，并抑制速发性超敏反应细胞（特别是肥大细胞）的介质释放。大多数严格控制的临床试验表明，沙丁胺醇对呼吸道的作用（松驰支气管平滑肌）强于剂量相当的异丙肾上腺素，而对心血管的影响较少。体外动物药效学研究结果表明，硫酸沙丁胺醇合并曲尼司特使用后，曲尼司特具有抑制气管平滑肌对硫酸沙丁胺醇耐药性的发生和与β受体的亲合力下降的作用。

口服给药后 2～3 小时血药浓度达峰值，半衰期约为 8.6 小时，24 小时血药浓度明显降低，48 小时后在检出限度以下。本品主要在肝脏代谢，代谢物为 4 位脱甲基产物并与硫酸及葡萄糖醛酸结合，主要由尿排泄。

口服后由胃肠道吸收，30 分钟后作用开始，最大作用时间为 2～3 小时，持续 6 小时，口服后 2.5 小时血药浓度达峰值，半衰期为 2.7～5 小时，生物利用度为 30％，大部分在肠壁和肝脏代谢，进入循环的原形药物少于 20％，口服后约 75％随尿排出，一日内大部分被排出，60％为代谢产物，约 4％由粪便排泄。两药药代动力学数据基本一致，利于发挥协同作用。

Wistar 大鼠连续 16 周经口给予本品，剂量达 160 mg/kg/日（按体表面积折算，约相当于临床拟用剂量的 6.5 倍）时，血清碱性磷酸酶明显升高，提示本品对肝功能有一定影响，停药后恢复。杂种狗连续 14 周经口给予本品，剂量达 160 mg/kg/日（按体表面积折算，约相当于临床拟用剂量的 21.6 倍）时，给药初期发生肌肉震颤，给药第 6 周开始引起红细胞数量下降，血 K + 升高，个别动物心电图有改变，肾功能异常改变，肝脏轻度浊肿，继续给药中毒表现逐渐减轻，停药后恢复。

Wistar 大鼠连续 26 周经口给予曲尼司特，剂量达 500 mg/kg（按体表面积折算，约相当于临床拟用剂量的 20.3 倍）时，可见自发运动略有减少、上睑下垂、流涎和体重增长受抑，雌、雄各有一只动物死亡（2/15）。剂量为 250 mg/kg 以上时，红细胞数、血细胞比容、血清总蛋白和脂质略有减少，氨基转移酶和胆碱脂酶活性略有降低，肝、脾、肾和肾上腺重量略有增加。以上变化停药后可恢复。病理组织学检查未见异常。最大安全剂量为 125 mg/kg（按体表面积折算，约相当于临床拟用剂量的 5.1 倍）。

在器官形成期，小鼠经口给予曲尼司特 600 mg/kg（按体表面积折算，约相当于临床拟用剂量的 12.2 倍），可见母鼠体重增长减缓、摄食量下降。据文献报道，高剂量时，可见胎鼠肋骨畸形增加；家兔经口给予曲尼司特 750 mg/kg（按体表面积折算，约相当于临床拟用剂量的 60.8 倍），可见母兔和胚胎的死亡率增加。孕妇使用曲尼司特的安全性尚未确立，因此孕妇（特别是孕期的前 3 个月）和可能怀孕的妇女不应服用曲尼司特。

动物试验表明，硫酸沙丁胺醇静脉注射，可部分地穿过小鼠的血脑屏障。小型猪、鼠类和犬同时服用β受体激动剂和甲基磺嘌呤，可产生心率不齐和猝死（组织学检查可见心肌坏死）。但这些发现的临床意义尚不清楚。

Ames 试验、人外周淋巴细胞基因突变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

—般生殖毒性试验结果表明，大鼠灌服硫酸沙丁胺醇剂量达 50 mg/kg（按体表面积折算，约相当于临床最大推荐日口服剂量的 15 倍）时，未见对生育力有损伤。硫酸沙丁胺醇对小鼠有致畸性，CD-1 小鼠在致畸敏感期皮下注射硫酸沙丁胺醇 0.025、0.25 和 2.5 mg/kg（按体表面积折算，约相当于临床最大推荐日口服剂量的 3/1000、3/100 和 3/10 倍），唇裂发生率分别为 0、4.5％（5/111）和 9.3％（10/108），阳性对照药异丙肾上腺素 2.5 mg/kg（按体表面积折算，约相当于临床最大推荐日口服剂量的 3/10 倍）组的唇裂发生率为 30.5％（22/72）。Stride Dutch 兔经口给予硫酸沙丁胺醇 50 mg/kg（按体表面积折算，约相当于临床最大推荐日口服剂量的 25 倍），颅裂的发生率为 37％（7/19）。尚无充分和严格控制的孕妇临床研究资料，只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用硫酸沙丁胺醇。由于β受体激动剂对子宫收缩有潜在干扰作用，分娩患者应限制使用硫酸沙丁胺醇。硫酸沙丁胺醇是否在人乳中排泄尚不清楚。鉴于动物试验提示硫酸沙丁胺醇有潜在致癌性，应根据该药对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停药。

SD 大鼠连续灌服硫酸沙丁胺醇 2.0、10 和 50 mg/kg（按体表面积折算，约相当于成人临床最大推荐日口服剂量的 1/2、3 和 15 倍，或儿童临床最大推荐日口服剂量的 2/5、2 和 10 倍）2 年，可引起良性卵巢系膜平滑肌瘤的发生率呈剂量依赖性的升高。在另一项研究中，由于和普萘洛尔（一种非选择性β受体阻滞剂）合用，该作用被抑制。CD-l 小鼠连续灌服硫酸沙丁胺醇 18 个月，剂量达 500 mg/kg（按体表面积折算，约相当于成人临床最大推荐日口剂量的 65 倍，或儿童临床最大推荐日口服剂量的 10 倍），未见致癌性。金黄仓鼠连续灌服硫酸沙丁胺醇 22 个月，剂量达 50 mg/kg （按体表面积折算，约相当于成人和儿童临床最大推荐日口服剂量的 7 倍），未见致癌性。

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