复方雌孕片（III）

本品为复方制剂，其主要成份为：结合雌激素和醋酸甲羟孕酮。

0.3 mg,1.5mg

治疗与绝经相关的中重度血管舒缩症状。治疗与绝经相关的中重度外阴和阴道萎缩。当仅为治疗外阴和阴道萎缩症状时，应当考虑局部阴道用药产品。预防绝经后骨质疏松症。当仅为预防绝经后骨质疏松症时，应仅在有明显骨质疏松危险的妇女和被认为不适合非雌激素治疗的妇女才考虑使用。降低绝经后骨质疏松症风险的主要方法是负重锻炼、摄入足够的钙和维生素 D，在有指征时用药物疗法。绝经后妇女平均每天需要 1500 mg 元素钙。因此，如果没有禁忌症，对饮食中摄入钙量不足的妇女，补充钙剂可能有益。可能也需要每天补充维生素 D 400-800iu，以确保绝经后妇女足够的日摄入量。激素替代治疗不应或继续用于预防心血管疾病或痴呆。必须经常认真权衡激素替代治疗的利弊，包括考虑继续治疗时可能出现的风险（见[ 注意事项] - 警告）。雌激素单独使用或与孕激素联合使用，需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下，使用最低有效剂量和最短疗程。

雌激素单独使用或与孕激素联合使用，需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下，使用最低有效剂量和最短疗程。应当根据临床需要对病人进行周期性再评估（例如每三个月或六个月一次），以判定是否还有必要继续治疗（见[ 注意事项] - 警告 ）。对有子宫的妇女，一旦出现诊断不明的持续性阴道出血或反复发生的异常阴道出血，则应当采用适当的诊断方法如子宫内膜活检以排除恶性肿瘤。口服，每日一次，每次一片。治疗绝经相关中重度血管舒缩症状和/或中重度外阴和阴道萎缩。当仅为治疗中重度外阴和阴道萎缩症状时，应当考虑局部阴道用药产品。患者应当用最低有效剂量治疗。一般而言，患者的开始剂量应当是每日 0.3 mg/1.5 mg 倍美罗。可根据患者的具体反应情况再进行剂量调整。对仍存在出血或点状出血的患者，经过适当评估后可考虑更改治疗剂量。医疗人员应当定期对治疗剂量进行再评估。预防绝经后骨质疏松症。当仅为预防绝经后骨质疏松症时，应考虑治疗仅限于有显著骨质疏松症风险的妇女及不适于非雌激素治疗的患者。患者应当用最低有效剂量治疗。一般而言，患者的开始剂量应当是每日 0.3 mg/1.5 mg 倍美罗。根据患者个体临床情况和骨密度反应再进行剂量调整。医疗人员应当定期对治疗剂量进行评估。在仍有出血或点状出血的患者中，经过适当评价后，可考虑更改治疗剂量。医疗人员应当定期对治疗剂量进行评估。患者应该定期接受医师的评估，以决定继续对症治疗的必要性。

本品不适用于儿童，因此，未收集到用于儿童的临床数据。虽然雌激素替代治疗已被用于有些青春期延迟的青少年以诱导青春期，但是在儿童患者的安全性和有效性尚未建立。青春期前的女孩雌激素治疗，会导致乳房过早发育和阴道上皮过早复层鳞状上皮化，并可导致阴道出血。由于长期、大剂量、反复使用雌激素会加速骨骺闭合，因此激素替代治疗应开始于骨骺闭合以后，以免影响其最终生长。

按 CIOMS 不良反应发生率的分类，对不良反应列表如下：

已知或怀疑妊娠。诊断未明的生殖道异常出血。已知或怀疑患乳腺癌。已知或怀疑患雌激素依赖的新生物（肿瘤如子宫内膜癌、子宫内膜增生）。活动性或既往患有确诊的静脉血栓栓塞（例如，深静脉血栓、肺栓塞）。活动性或近来患有动脉血栓栓塞疾病（例如，中风、心肌梗死）。肝功能不良或肝脏疾病（只要肝功能检查不能恢复到正常）。对本品任何成分过敏患者。（见

）。

警告一般情况雌孕激素联合治疗：与单用雌激素治疗相比，雌孕激素联合治疗可能会有额外的和/或增加的风险。这些风险包括心肌梗死、肺栓塞、浸润性乳腺癌和卵巢癌风险的增加。心血管疾病曾有激素治疗（HT）增加心肌梗死（MI）以及中风、深静脉血栓和肺栓塞（PE）风险的报道。曾有雌激素治疗（ET）增加中风和深静脉血栓（DVT）风险的报道。如果发生或怀疑发生了这些情况，应该立即停用雌激素或雌/ 孕激素。应密切观察有血栓疾病风险的患者。有发生先兆偏头痛风险的患者，可能有缺血性中风的风险，应进行密切观察。动脉脉管性疾病的危险因素（如高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症和肥胖）和/ 或静脉血栓栓塞的危险因素（如有 VTE 的病史或家族史、肥胖和系统性红斑狼疮）的患者应进行适当地处理。中风在妇女健康行动（WHI ）的雌激素加孕激素亚组研究中，报告所有使用雌激素/ 孕激素（每天 0.625 mg/2.5 mg）的妇女与安慰剂组相比，中风风险增加有统计学显著性（33 例对 25 例每 10000 妇女- 年）。这种风险的增加在第一年后显现并持续。在 WHI 的单用雌激素亚组研究中，报告单用雌激素（每天 0.625 mg ）的妇女与安慰剂组相比，中风风险增加有统计学显著性（45 例对 33 例每 10000 妇女 - 年）。这种风险的增加在第一年显现并持续。50-59 岁年龄组妇女的亚组分析显示，使用雌激素（每天 0.625 mg ）的妇女与安慰剂组相比，中风的风险未增加（18 例对 21 例每 10000 妇女- 年）。如发生或怀疑发生中风，应立即停止使用雌激素（见

）。冠心病在 WHI 的雌激素加孕激素亚组研究中，每天使用雌激素/ 孕激素组与安慰剂组相比，冠心病（CHD）事件（定义为非致死性心肌梗死、无症状心肌梗死或因 CHD 死亡）风险的增加无显著统计学意义（每 10000 人- 年发生 CHD 事件的风险是 41 对 34）。在第一年显示相对风险增加，第 2 至 5 年报道相对风险有降低的趋势。在 WHI 单用雌激素亚组研究中，单用雌激素组与安慰剂组相比，未报告总体上对冠心病（CHD）事件的影响。在确诊为心脏病的绝经后妇女（n = 2763，平均年龄 66.7 岁）中进行的一项二级预防心血管疾病的对照临床试验（HERS 研究），并未证明结合雌激素加醋酸甲羟孕酮联合用药对心血管有益。平均随访 4.1 年，对已明确有冠状动脉性心脏病的绝经后妇女，使用结合雌激素加醋酸甲羟孕酮进行的治疗没有降低 CHD 事件的总发生率。在第一年，激素治疗组相对于安慰剂组 CHD 事件更多，但随后几年并未出现此现象。参加 HERS 研究的人群中有 2321 名妇女同意参加一个开放的，HERS 扩展研究（HERS II 研究）。HERS II 研究随访 2.7 年，即总共随访 6.8 年。在 HERS， HERS II 中，激素治疗组和安慰剂组 CHD 事件的发生率总体上相当。静脉血栓栓塞 （VTE）在 WHI 雌激素加孕激素的亚组研究中，服用雌激素/ 孕激素妇女中，静脉血栓栓塞（VTE ）（深静脉血栓栓塞[DVT] 和肺栓塞）的发生率为安慰剂组妇女 VTE 的 2 倍以上（35 例对 17 例每 10000 人- 年），差别有统计学显著性。深静脉血栓栓塞（26 例对 13 例每 10000 人- 年）和肺栓塞（18 例对 8 例每 10000 人- 年）的风险也显示增加，并有统计学显著性。在第一年就观察到 VTE 风险的增加并且持续下去（见[ 临床试验] ）。WHI 单用雌激素亚组研究中，深静脉血栓栓塞（DVT）风险的增加有统计学显著性（23 例对 15 例每 10000 人-年）。肺栓塞（PE）的风险也有增加，但是未达到统计学显著性。静脉血栓栓塞（VTE ）（包括 DVT 和 PE）风险的增加出现在前两年（30 例对 22 例每 10000 人- 年）。如果发生或怀疑发生 VTE ，应立即停用倍美罗（见[ 临床试验] ）。如果出现视觉异常，例如突然出现部分或全部视觉丧失，或出现突发性眼球突出、复视或偏头痛，应停用倍美罗，并接受检查。如果检查发现视神经乳头水肿或视网膜血管病变，应停止使用倍美罗。在使用雌激素（加或不加用孕激素）的患者中有视网膜血管血栓形成的报告。可能的话，在接受可能会导致血栓栓塞风险增高的手术前至少 4 -6 周或者长期卧床期间，应停用倍美罗。恶性肿瘤子宫内膜癌有完整子宫的妇女单独使用雌激素与子宫内膜癌风险的增加有关（见

）。据报道单独使用雌激素妇女发生子宫内膜癌的风险是不使用雌激素者的 2-12 倍，并且似乎与使用雌激素的剂量和疗程有关。大多数研究表明使用雌激素不足一年时，与使用雌激素相关的子宫内膜癌的风险没有明显增加。最大的风险似乎和长期使用有关，用 5-10 年或者更长者风险增加 15-24 倍，并且这种风险在停用雌激素后还至少维持 8-15 年。WHI 亚组研究（见

）表明，平均用药 5、6 年后，雌激素/ 孕酮联合组子宫内膜癌的风险与安慰剂组相比未见增加。对所有使用雌激素或联合使用雌孕激素的妇女进行临床监测是十分重要的。对所有未确诊的持续或复发的异常子宫出血的患者，应采用适当的诊断措施（包括有指征时进行子宫内膜活检）以排除恶性肿瘤。尚无证据表明，等价剂量的天然雌激素和合成雌激素在子宫内膜癌危险性方面有任何差异。雌激素/孕激素治疗者子宫内膜增生（可能是子宫内膜癌的癌前病变）的发生率大约在 1% 或以下。在上述的两个大规模研究中，报告倍美力/醋酸甲羟孕酮联合治疗组有发生 2 例子宫内膜癌。乳腺癌绝经后妇女使用雌激素的研究中所报道的乳腺癌风险并不一致。关于这个问题，提供信息的最重要的随机临床试验是妇女健康行动研究（WHI ）（见[ 临床试验] ）。在 WHI 单用雌激素亚组，在平均随访 7.1 年后发现，雌激素（每天 CE 0.625 mg）与浸润性乳腺癌风险增加无关。一些观察性研究报告在单独使用雌激素多年后，乳腺癌风险增加。风险随着使用时间的增加而增加，并在停止治疗后约 5 年内恢复到基线水平（只有观察性研究提供了充分的停药后风险数据）。流行病学研究报告使用雌激素或雌激素加孕激素进行激素治疗几年的妇女乳腺癌风险增加。风险随使用时间而增加，并似乎在停止治疗 5 年后逐渐恢复到基线水平。这些研究还提示使用雌孕激素联合治疗比单独使用雌激素乳腺癌风险高，而且风险的增加更早表现出来。评价不同 HT 配方的研究，无论雌激素/ 孕激素成分、剂量、方案和给药途径，均没有显示出乳腺癌风险的显著差异。WHI 雌激素加孕激素亚组中，平均随访 5.6 年后，报告的浸润性乳腺癌的相对风险是 1.24 （95% 的可信区间是 1.01-1.54 ），绝对风险在雌激素加孕激素治疗组是 41 例/10，000 人 - 年，在安慰剂组是 33 例/10，000 人-年。在以前使用过激素治疗的妇女中浸润性乳腺癌的相对风险是 1.86 ，绝对风险在雌激素加孕激素组是 46 例/10，000 人-年，在安慰剂组是 25 例/10，000 人- 年。在以前未使用过激素治疗的妇女中浸润性乳腺癌的相对风险是 1.09 ，绝对风险在雌激素加孕激素组是 40 例/10，000 妇女- 年，在安慰剂组是 36 例/10，000 妇女 - 年。在 WHI 试验中，雌激素加孕激素组比安慰剂组浸润性乳腺癌的肿瘤更大，分期更晚。罕见转移性癌，两组之间无明显差异。两组的其他预后因素，如组织学分型、肿瘤分级和激素受体状态等均无差异。根据流行病学研究的数据，预计从未使用过 HT 的妇女，每 1000 名妇女有 32 名在 50-65 岁间诊断出乳腺癌。在 1000 名正在或近期使用单独雌激素治疗的妇女中，从 50 岁开始使用 5 年和 10 年，预计至 65 岁时诊断出的乳腺癌分别增加 1.5% 和 5%。使用雌激素加孕激素联合治疗者的相应数字是 6% 和 19% 。有报告指出单用雌激素或使用雌激素加孕激素导致需要进一步评估的异常乳腺摄片增加。所有妇女应每年由医务人员进行乳房检查，每月进行乳房自检。此外，应根据患者年龄、风险因素和以前的乳房摄片检查结果，计划安排进行乳房摄片检查。卵巢癌在一些流行病学研究中，使用雌激素加孕激素和单独使用雌激素产品，在使用数年后与卵巢癌风险增加相关。其他流行病学研究没有发现这种相关性。WHI 数据分析提示雌激素加孕激素治疗可能增加卵巢癌风险。痴呆WHI 的一项附属研究——妇女健康行动记忆研究（WHIMS）中，入组对象为 65-79 岁的绝经后妇女。报告与安慰剂相比，雌激素加孕激素组可能性痴呆的风险增加（HR 2.05 （95% CI， 1.21-3.48））（见[ 老年用药] 和[临床试验] ）。这些结果是否适用于较年轻的绝经后妇女还不清楚。胆囊疾病有报道显示，接受雌激素治疗（ET）/ 激素治疗（HT）的绝经后患者发生需要手术治疗胆囊疾病的风险增加 2-4 倍。高钙血症乳腺癌骨转移病人使用雌激素治疗可导致严重高钙血症。如果出现高钙血症，应当立即停药，并采取适当措施降低血钙浓度。免疫血管性水肿 外源性雌激素可以诱发或加重血管性水肿的症状，尤其是对有遗传性血管性水肿的患者。一般注意事项血压升高在一小样本的病例报告中，雌激素替代治疗期间血压明显升高可能由于对雌激素的特异反应。在一项大规模的随机、安慰剂对照临床试验中，未发现雌激素治疗对血压的作用。高甘油三酯血症在以前有高甘油三酯血症的妇女中，雌激素治疗与血浆甘油三酯水平升高有关，甘油三酯水平升高可导致胰腺炎和其他并发症。如果发生胰腺炎和其他并发症，应当停止治疗。在 HOPE 研究中，使用 CE0.625 mg ，0.45 mg 和 0.3 mg 治疗一年后，血清甘油三酯较基线值分别平均高出 34.3 、30.2 和 25.1 个百分点。安慰剂组较基线值高出 10.8 个百分点。在 HOPE 研究中，使用 CE/MPA0.625 mg/2.5 mg（倍美安）、CE/MPA 0.45 mg/1.5 mg （倍美罗）、CE/MPA 0.3 mg/1.5 mg（倍美罗）治疗一年后，血清甘油三酯较基线值分别平均高出 32.8 、24.8 和 24.1 个百分点。安慰剂组较基线值高出 10.8 个百分点。患高甘油三酯血症妇女应谨慎服用雌激素，因为有发生血浆甘油三酯的大量升高进而导致胰腺炎的罕见病例报告。肝功能损害和胆汁淤积性黄疸既往史对于既往有使用雌激素相关或有妊娠相关的胆汁淤积性黄疸病史的患者应慎用。复发的患者应停止用药。肝功能损害患者对雌激素的代谢可能较差。甲状腺功能减退使用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）的浓度升高。甲状腺功能正常的患者可以通过分泌更多的甲状腺素来对 TBG 增加进行补偿，能够将血清中游离的 T4 和 T3 水平维持在正常范围。依赖于甲状腺激素替代治疗并同时接受雌激素治疗的妇女，可能需要加大甲状腺替代治疗的剂量。对这些妇女应当监测其甲状腺功能，以维持游离甲状腺素水平在可接受范围。（见

–药品/实验室检查的相互作用 ）体液潴留由于雌激素/ 孕激素可能会导致一定程度的体液潴留，受此类疾病影响的（如心功能或肾功能不全）的患者，在使用雌激素时应当确保仔细观察。低钙血症在有严重低钙血症倾向的患者中使用雌激素应谨慎。卵巢癌WHI 的雌激素加孕激素亚组研究报告，在平均随访 5、6 年后，雌激素加孕激素组与安慰剂组相比发生卵巢癌的相对风险为 1.58 （95% nCI 0.77-3.24 ），但没有统计学显著性。雌激素加孕激素组和安慰剂组卵巢癌的绝对风险分别为 4.2 例/10000 妇女- 年和 2.7 例/10000 妇女- 年。有些流行病学研究表明，单用雌激素尤其是使用 10 年以上者，与卵巢癌的风险增加有关。其他流行病学研究则未发现这种相关性。子宫内膜异位症恶化使用雌激素治疗可能加重子宫内膜异位症。对于子宫切除后已知子宫内膜异位有残留的患者，应考虑加用孕激素。因为已有子宫切除后妇女单独使用雌激素残留的子宫内膜发生恶性病变的报告。其他疾病加重激素治疗可能加重哮喘、糖尿病、癫痫、有先兆或无先兆的偏头痛、血卟啉病、耳硬化症、系统性红斑狼疮、肝脏血管瘤，有这些疾病的妇女应当慎用。实验室检测用雌激素治疗应当根据临床反应，而不是根据血清激素水平（例如雌二醇和卵泡刺激素）来调整剂量。药物/实验室检查相互作用凝血酶原时间、部分凝血活酶时间和血小板聚集时间加速；血小板计数增加；下列凝血因子增加：II 、VII 抗原、VIII 因子活性、IX、X 、XII、VII-X 复合物、II-VII-X 复合物，β-凝血球蛋白；下列因子活性降低：抗 Xa 因子和抗凝血酶 III ；纤维蛋白原和纤维蛋白活性增加；纤溶酶原抗原和纤溶酶原活性增加。甲状腺素结合球蛋白（TBG）水平增加，导致血循环中总甲状腺素水平升高，表现为放射免疫检测时蛋白结合碘（PBI ）、T4（用柱状层吸或放免法）和 T 3（放射性免疫法）浓度增加。T3 树胶摄取率降低，反映了 TBG 升高。游离 T4 和游离 T3 水平不受影响。甲状腺素替代治疗的病人可能需要更高剂量的甲状腺激素。血清中的其他结合蛋白质也可能升高，如皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG ），分别导致血循环中的皮质类固醇激素和性激素总浓度升高。游离激素浓度可能下降。其他血浆蛋白质可能升高（血管紧张素/ 肾素底物，α -1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白）。血浆 HDL 和 HDL2 胆固醇升高，LDL 胆固醇降低，甘油三酯水平升高。葡萄糖耐量受损。对甲吡酮试验反应性降低。

内源雌激素对女性生殖系统以及第二性征的发育和维持是至关重要的。尽管血循环中的雌激素是处于各种代谢中间产物的动态平衡中，但雌二醇是细胞内的主要雌激素。在受体水平上，雌二醇的活性显著强于其代谢产物雌酮和雌三醇。在月经周期正常的成年妇女中，雌二醇的主要来源是卵巢的卵泡，根据月经周期的不同时相，卵泡每天分泌 70 到 500mcg 雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是通过雄激素转化而产生的，即肾上腺皮质所分泌的雄烯二酮在外周组织中转化为雌酮。因此，雌酮及其硫酸结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女血循环中含量最高的雌激素。在对雌激素有应答的组织中，雌激素是通过与细胞核受体相结合而发挥作用。目前已经确定两种雌激素受体。在不同的组织，这些受体的分布比例不同。血循环中的雌激素通过一个负反馈机制，调节脑垂体分泌促性腺激素－黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH ）的水平。在绝经后妇女中，雌激素能够降低这些增高的促性腺激素水平。经胃肠外途径给予醋酸甲羟孕酮（MPA）能抑制促性腺激素分泌，继而阻碍卵泡发育成熟和排卵；但现有数据提示，按照通常的推荐剂量每日一次口服时并不会出现上述情况。MPA 可能对子宫内膜有一定的保护作用，部分是通过减少细胞核雌激素受体，抑制子宫内膜组织中上皮 DNA 合成。还发现 MPA 有雄激素样效应和同化效应，但很显然该药没有明显的雌激素样活性。

吸收结合雌激素溶于水，药物释放后在胃肠道中吸收良好。但是，CE/MPA 和倍美盈中所含的醋酸甲羟孕酮（MPA）为速释剂型，而结合雌激素为缓释剂型（几个小时）。MPA 在胃肠道的吸收良好。健康绝经后妇女服用 CE/MPA0.625 mg/2.5 mg（倍美安） × 2 和 0.625 mg/5 mg （倍美罗） × 2 后，结合雌激素、非结合雌激素、醋酸甲羟孕酮的平均药代动力学参数总结见表 8。健康绝经后妇女口服倍美罗 0.45 mg/1.5 mg × 2 和倍美罗 0.3 mg/1.5 mg × 2 后，结合雌激素、非结合雌激素、醋酸甲羟孕酮的平均药代动力学参数总结见表 9。食物效应：在健康绝经后妇女中进行了单剂量研究，当 CE/MPA 或倍美盈与高脂早餐同时服用，研究潜在的药物相互作用。与空腹服药相比，餐中服药使雌酮总量的 C max 降低 18%-34%，马烯雌酮总量升高 38% ，其他结合或非结合雌激素的吸收速率或吸收程度均不受影响。餐中服药可使 MPA 的 Cmax 升高一倍，使 MPA 的 AUC 升高约 20-30%。剂量效应关系：服用 CE/MPA0.625 mg/2.5 mg（倍美安） × 2 、或倍美罗或倍美盈 0.625 mg/5 mg × 2 后进行的两个单独的药代动力学研究表明，MPA 的 C max 值和 AUC 值并不是线性剂量效应关系。MPA 的剂量从 2 × 2.5 mg 上升到 2 × 5.0 mg ，C max 的平均值升高 3.2 倍，AUC 的平均值升高 2.8 倍。综合在 61 名健康绝经后妇女中进行的另外两个研究的数据，对雌激素和醋酸甲羟孕酮的剂量效应关系进行了评价。单用结合雌激素（剂量为 2 × 0.3 mg 、2 × 0.45 mg、2 × 0.625 mg ）或与醋酸甲羟孕酮（剂量为 2 × 1.5 mg 或 2 × 2.5 mg ）联合用药。大多数雌激素成份都显示呈剂量效应关系，但是也有几个雌激素成分并不呈剂量效应。醋酸甲羟孕酮的药代动力学参数按剂量效应升高。分布外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布情况类似。雌激素在全身各处分布广泛，一般在性激素靶器官的浓度较高。血循环中的雌激素大部分与性激素结合球蛋白（SHBG ）和白蛋白结合。大约有 90% 的 MPA 与血浆蛋白质结合，但并不与 SHBG 结合。代谢外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。血循环中的雌激素是各种代谢中间产物的动态平衡。这些代谢转化主要是在肝脏中进行的。雌二醇可逆向转化为雌酮，两者都能够转化成雌三醇，后者是尿液中的主要代谢物。雌激素在肝脏内进行硫酸化或葡萄糖醛酸化结合，结合产物通过胆汁排入肠腔，在肠道内被水解而重吸收，从而实现雌激素的肠肝循环。在绝经后妇女中，大部分循环中的雌激素是以硫酸盐结合物（尤其是硫酸雌酮）的形式存在的，后者作为血循环中的雌激素储备池，以备形成活性更强的雌激素。 MPA 的代谢和清除主要是在肝脏中通过羟基化反应，然后进行结合反应，最终从尿中排泄。排泄雌二醇、雌酮和雌三醇与葡萄糖醛酸和硫酸盐结合后从尿液中排泄。MPA 的代谢物大多数是以葡萄糖醛酸结合物的形式排泄，仅少数以硫酸盐结合物形式排泄。特殊人群未在特殊人群（包括肝功能或肾功能损害的病人）中进行过药代动力学研究。

致癌、致突变和对生育能力的损害长期、持续给予某些动物天然或合成雌激素后，乳腺、子宫、宫颈、阴道、睾丸和肝癌的发生率增加。在一项两年口服的研究，当雌性大鼠的醋酸甲羟孕酮（MPA）剂量达 5000 μg/kg/日（按 AUC 值，是妇女服用 10 mg MPA 的 50 倍）时，胰岛细胞肿瘤（腺瘤和癌）发生率呈剂量相关性增加。胰腺肿瘤发生率的增加仅见于 1000 μg/kg/日和 5000 μg/kg/日的剂量组， 200 μg/kg/日剂量组未出现此现象。在大鼠中进行的两年研究中，所有三个 MPA 治疗组乳腺癌的发生率均低于对照组。MPA 治疗组大鼠乳腺癌的发生率降低，其机制可能是显著降低了大鼠血清泌乳素水平。Beagle 犬用 MPA 治疗后会发生乳腺结节，有些结节为恶性。虽然对照组也偶尔会出现结节，但往往呈散发性；而药物治疗组的结节则更大、更多、持续存在，有一些则为乳腺癌并发生转移。已知，孕激素能刺激犬合成和释放生长激素。生长激素和孕激素会刺激乳腺生长和肿瘤形成。与之相比，在人类中生长激素水平并不升高，而且生长激素对人乳腺也没有任何显著的刺激生长作用。在犬中未发生胰腺肿瘤。

辉瑞制药有限公司