多拉米替片

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多拉米替片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：多拉米替片商品名称：德思卓英文名称： Doravirine, Lamivudine and Tenofovir Disoproxil FumarateTablets汉语拼音：Duolamiti Pian

本品为复方制剂，每片含多拉韦林 100mg、拉米夫定 300mg 和富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg。

本品为黄色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色。

本品适用于治疗 HIV-1 感染且无 NNRTI 类药物、拉米夫定或替诺福韦病毒耐药性的既往或现有证据的成年患者。

每片含多拉韦林 100mg、拉米夫定 300mg 和富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg。

成人患者本品的成人推荐剂量方案为每天一次，每次一片，口服用药，可与或不与食物同服。剂量缺失如果患者错过了 1 剂本品，则应尽快服用，除非已经接近下一次服药的时间。患者不应一次服用 2 剂，而应在规定的时间服用下一剂。儿童患者第 2 页/共 32 页尚未在 18 岁以下的患者中确定本品的安全性和疗效。老年患者关于在 65 岁及以上的患者中使用多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯的数据有限。暂无证据表明老年患者需要的剂量与年轻成年患者有所不同。由于年龄相关的变化（如肾功能下降） ，建议在该年龄组进行特殊护理。肾功能损伤由于本品是一种固定剂量的复方片剂，并且拉米夫定和 富马酸替诺福韦二吡呋酯的剂量不可改变，故估计肌酐清除率小于 50 mL/min 的患者不应接受本品治疗 [见警告和注意事项、特殊人群用药、临床试验]。肝功能损伤轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝功能损伤患者无需调整剂量。本品尚未在重度肝功能损伤患者（ Child-Pugh C 级）中进行研究。与利福布汀合并给药如果本品与利福布汀合并给药，应在本品给药后约 12 小时服用一片多拉韦林。

临床试验经验抗逆转录病毒初治成人的临床试验本品在抗逆转录病毒初治 HIV-1 感染受试者中的安全性评估基于两项 III期随机、国际、多中心、双盲、活性对照试验（ DRIVE-FORW ARD（方案018）和 DRIVE-AHEAD（方案 021） ）截至 96 周的数据分析，并得到一项 IIb期随机、国际、多中心、双盲、活性对照试验（方案 007（P007） ）的数据支持。在 DRIVE-FORW ARD 中，766 名成年受试者接受每天一次多拉韦林 100mg（n = 383 ）或地瑞那韦 800 mg + 利托那韦 100 mg（DRV + r）治疗（n =383） ，二者分别与恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 （FTC/TDF）或阿巴卡韦/拉米夫定（ABC/3TC）联合给药。截至第 96 周，多拉韦林组 2% 和 DRV +r 组 3% 的患者发生导致研究药物治疗停止的不良事件。第 3 页/共 32 页在 DRIVE-AHEAD 中，728 名成年受试者接受每天一次 本品-（多拉韦林/拉米夫定/富马酸替诺福韦二吡呋酯） （DOR/3TC/TDF）（n = 364 ）或依非韦仑/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯（EFV/FTC/TDF）（n = 364 ）治疗。截至第 96 周，本品组 3% 和 EFV/FTC/TDF 组 7% 的患者发生导致研究药物治疗停止的不良事件。表 1 列出了 DRIVE-FORW ARD 和 DRIVE-AHEAD 的所有治疗组中报告的大于或等于 2% 的受试者治疗中出现的中度至重度药物不良反应。表 1：DRIVE-FORWARD 和 DRIVE-AHEAD 的所有治疗组中 ≥ 2% 的受试者治疗中出现的中度至重度药物不良反应报告（96 周）。DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD

多拉韦林 + 2NRTIs每天一次DRV + r +2 NRTIs每天一次本品-（DOR/3TC/TDF）每天一次EFV/FTC/TDF每天一次N = 383 N = 383 N = 364 N = 364胃肠道疾病腹泻2% 2% 1% < 1%神经系统头晕 < 1% < 1% 1% 6%精神疾病梦境异常 0% 0% < 1% 2%皮肤疾病皮疹 < 1% < 1% < 1% 5%NRTI = 核苷类逆转录酶抑制剂。注：NRTIs = FTC/TDF 或 ABC/3TC。

实验室检查异常在 DRIVE-AHEAD 中接受 多 拉 韦 林或 DRV + r 治疗或者在 DRIVE-AHEAD 中接受本品 或 EFV/FTC/TDF 治疗的受试者中，出现选定的 2 至 4 级实验室检查异常（表示分级相对于基线恶化）的受试者百分比见表 2。

表 2：DRIVE-FORWARD 和 DRIVE-AHEAD 中报告的 2 至 4 级实验室异常（96 周）DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD实验室检查参数首选术语（单位）限值多拉韦林 +2 NRTIs每天一次DRV + r +2 NRTIs每天一次本品每天一次EFV/FTC/TDF每天一次第 4 页/共 32 页N = 383 N = 383 N = 364 N = 364血生化总胆红素2 级 1.6 至 < 2.6 × ULN 2% < 1% 3% 0%3 - 4 级 ≥ 2.6 × ULN 0% 0% < 1% < 1%肌酐（mg/dL）2 级> 1.3 至 1.8 × ULN 或相对于基线增加 > 0.3mg/dL4% 6% 3% 2%3 - 4 级 > 1.8 × ULN 或相对于基线增加 ≥ 1.5 倍 3% 4% 3% 1%天冬氨酸转氨酶（IU/L）2 级 2.5 至 < 5.0 × ULN 5% 4% 3% 3%3 - 4 级 ≥ 5.0 × ULN 2% 2% < 1% 3%丙氨酸转氨酶（IU/L）2 级 2.5 至 < 5.0 × ULN 4% 2% 4% 4%3 - 4 级 ≥ 5.0 × ULN 2% 2% 1% 2%碱性磷酸酶（IU/L）2 级 2.5 至 < 5.0 × ULN 1% < 1% 2% 2%3 - 4 级 ≥ 5.0 × ULN 0% 0% 0% < 1%脂肪酶2 级 1.5 至 < 3.0 × ULN 7% 6% 6% 5%3 - 4 级 ≥ 3.0 × ULN 3% 4% 1% 2%肌酸激酶（IU/L）2 级 6.0 至 < 10.0 × ULN 3% 3% 3% 3%3 - 4 级 ≥ 10.0 × ULN 5% 6% 4% 6%ULN = 正常值上限范围。注：NRTIs = FTC/TDF 或 ABC/3TC。

血脂相对于基线的变化对于 DRIVE-FORWARD 和 DRIVE-AHEAD，第 48 周时 LDL 胆固醇、非HDL 胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和 HDL 胆固醇相对于基线的变化如表 3 所示。第 96 周时相对于基线的变化与第 48 周时观察到的结果相似。对于 LDL 和非 HDL 胆固醇、总胆固醇和甘油三酯，第 48 周（多拉韦林-DRV + r 和 本品 -EFV/FTC/TDF）相对于基线的平均变化的差异有利于多拉韦林治疗组。LDL 和非 HDL 比较是预先指定的，其差异具有统计学显著性，显示了多拉韦林对这两个参数的优效性。第 5 页/共 32 页表 3：DRIVE-FORWARD 和 DRIVE-AHEAD 中空腹血脂相对于基线的平均变化（48 周）实验室参数首选术语DRIVE-FORW ARD DRIVE-AHEAD多拉韦林+ 2 NRTIs每天一次DRV + r + 2NRTIs每天一次本品每天一次EFV/FTC/TDF每天一次N = 320 N = 311 N = 320 N = 307LDL 胆固醇（mg/dL）* -4.6 9.5 -2.1 8.3非 HDL 胆固醇（mg/dL）* -5.4 13.7 -4.1 12.7总胆固醇（mg/dL） -1.4 18.0 -2.2 21.1甘油三酯（mg/dL） -3.1 24.5 -12.0 21.6HDL 胆固醇（mg/dL） 4.0 4.3 1.8 8.4这些分析中排除了基线时接受降脂药治疗的受试者（在 DRIVE-FORW ARD中，多拉韦林：n = 12 ，DRV + r：n = 14 ；在 DRIVE-AHEAD 中，本品：n =15，EFV/FTC/TDF：n = 10 ） 。对基线后开始降脂药治疗的受试者的最后一次空腹治疗值（在开始降脂药治疗之前）进行结转（在 DRIVE-FORW ARD 中，多拉韦林 ：n = 6 ，DRV + r ：n = 4 ；在 DRIVE-AHEAD 中，本品：n = 3 ，EFV/FTC/TDF：n = 8）。* 在 DRIVE-FORW ARD 和 DRIVE-AHEAD 中，治疗差异的预先指定的假设检验的 P 值均 < 0.0001。注：NRTIs = FTC/TDF 或 ABC/3TC。

本品不应与强效细胞色素 P450（CYP）3A 酶诱导剂合并给药，因为可能会出现多拉韦林血浆浓度的显著降低，这可能会降低本品的有效性。这些药物包

● 抗惊厥药卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英● 雄激素受体抑制剂恩扎鲁他胺● 抗分枝杆菌药利福平、利福喷汀● 细胞毒素米托坦● 圣约翰草（贯叶连翘）本品禁用于既往对拉米夫定有超敏反应的患者。

1. HIV-1 和 HBV 联合感染患者的重度乙型肝炎急性发作在开始抗逆转录病毒治疗之前，应检测所有 HIV-1 患者是否存在 HBV。本品未获得批准用于治疗慢性 HBV 感染，并且尚未在 HIV-1 和 HBV 联合感染患第 8 页/共 32 页者中确定本品的安全性和疗效。在 HIV-1 和 HBV 联合感染且已停用拉米夫定或富马酸替诺福韦二吡呋酯（本品的两种组分）的患者中，已经报道了重度乙型肝炎的急性发作（例如，肝脏失代偿和肝功能衰竭） 。在停止使用本品治疗后，应密切监测 HIV-1 和HBV 联合感染患者的临床和实验室随访，至少监测数月。如果适用，可能需要开始抗乙型肝炎治疗，尤其是在晚期肝病或肝硬化患者中，因为治疗后肝炎发作可能导致肝功能失代偿和肝功能衰竭。2. 新发肾功能损伤或肾功能损伤恶化据报道，使用富马 酸替诺福韦二吡呋酯（本品的一种组分）可导致肾功能损伤，包括急性肾功能衰竭和范科尼综合征（肾小管损伤伴重度低磷血症）病例。同时或近期使用肾毒性药物（例如，高剂量或多种非甾体抗炎药 [NSAID]）时，应避免使用本品。在具有肾功能不全危险因素且在富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗中表现稳定的 HIV 感染患者中，已经报道了在高剂量或多种 NSAID 治疗开始后出现急性肾功能衰竭的病例。一些患者需要住院治疗和肾脏替代治疗。对于有肾功能不全风险的患者，如有需要，应考虑使用 NSAID 之外的替代方案。持续性或恶化的骨痛 、四肢疼痛、骨折和/或肌肉疼痛或无力可能是近端肾小管病变的表现，应及时对有风险的患者进行肾功能评估。建议在开始治疗前以及在本品治疗期间有临床指征时对所有患者的估计肌酐清除率进行评估。对于有肾功能不全风险的患者，包括既往在接受阿德福韦酯治疗期间出现肾脏事件的患者，建议在开始使用本品之前以及在本品治疗期间定期对估计肌酐清除率、血清磷、尿糖和尿蛋白进行评估。本品的拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯组分主要由肾脏排泄。如果估计肌酐清除率降至每分钟 50 mL 以下，应停用本品，因为使用固定剂量复方片剂无法达到拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯所需的给药间隔调整。3. 药物相互作用应谨慎将本品与可能减少多拉韦林暴露量的药物共同开具处方。4. 骨质流失和矿化障碍第 9 页/共 32 页骨密度在 HIV-1 感染的成人患者临床试验中，富马酸替诺福韦二吡呋酯（本品的一种组分）与骨密度（BMD）降低幅度略大和骨代谢生化标志物增加相关，提示相对于对照品的骨转换增加。接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者血清甲状旁腺激素水平和 1,25 维生素 D 水平也较高。有关其他信息，请参见富马酸替诺福韦二吡呋酯处方信息。富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的 BMD 和生化标志物变化对长期骨骼健康和未来骨折风险的影响尚不清楚。对于有病理性骨折史或有骨质疏松症或骨质流失的其他危险因素的 HIV-1 感染成年患者，应考虑进行 BMD 评估。虽然尚未研究钙和维生素 D 补充治疗的效果，但是，这种补充治疗可能对所有患者均有益。如果怀疑骨骼异常，则应获取适当的咨询。矿化障碍据报道，近端肾小管病变引起的骨软化病例与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯相关，近端肾小管病变表现为骨痛或四肢疼痛，并且可能导致骨折。在近端肾小管病变的病例中，也已报道了关节痛和肌肉疼痛或无力。对于在接受含富马酸替诺福韦二吡呋酯的药品治疗期间出现持续性或恶化的骨骼或肌肉症状且有肾功能不全风险的患者，应考虑继发于近端肾小管病变的低磷血症和骨软化。5. 与其他药品合并给药本品是多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯的固定剂量复方制剂。本品不得与含拉米夫定的其他药品、含富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦艾拉酚胺的药品或与阿德福韦酯合并给药。除非需要进行调整剂量（例如，与利福布汀合用时），否则本品不应与多拉韦林合并给药。6. 免疫重建综合征已经报道联合抗逆转录病毒治疗患者中有免疫重建综合征发生。在联合抗逆转录病毒治疗初始阶段，免疫系统应答患者可能发生针对惰性或残留机会感染的炎症反应（如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒、耶氏肺孢子虫肺炎（PCP）或肺结核），这可能需要进一步评价及治疗。第 10 页/共 32 页此外，还报道在免疫重建环境中发生自身免疫异常 （如格雷夫斯病、多发性肌炎、格林-巴利综合征 和自身免疫性肝炎 ）；但是发作时间较多变，可能在开始治疗后数月发生。

妊娠抗逆转录病毒妊娠登记为了监测暴露于本品 的妊娠患者的母 亲-胎儿结局，设立了国际抗逆转录 病 毒 妊 娠 登 记 处 （ APR ） 。 鼓 励 医 生 通 过 电 子 邮 件SM_APR@INCResearch.com 或通过传真 +1-910-256-0637（在美国和加拿大，请致电 1-800-258-4263）对患者进行登记。风险概述暂无足够的人体数据，可用于确定本品是否会对妊娠结局造成风险。尚未对女性在妊娠期间使用多拉韦林进行评估。但是，已经在向 APR 报告的少数女性中对拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯在妊娠期间的使用进行了评估。多拉韦林：在大鼠和家兔中进行的生殖研究中，采用的暴露量高达推荐人体剂量（RHD）在人体内所达暴露量约 9 倍（大鼠）和 8 倍（家兔），这些研究并未表明多拉韦林对妊娠或胚胎发育产生有害影响。拉米夫定：在大鼠和家兔中进行的生殖研究未显示致畸性的证据。当暴露水平与人体观察到早期胚胎致死作用的暴露水平类似时，在家兔中也观察到早期胚胎致死作用的证据，但是，在暴露水平高达 RHD 的 32 倍时，在大鼠中仍没有观察到这一效应的迹象。富马酸替诺福韦二吡呋酯：在剂量高达 RHD 14 和 19 倍的水平（基于体表面积比较），在大鼠和家兔中进行了生殖研究，研究显示，未对胚胎造成危害。人体数据多拉韦林：尚未在妊娠女性中对多拉韦林进行充分且良好对照的研究。第 11 页/共 32 页拉米夫定：APR 共收到超过 12,000 份前瞻性报告，其中包含可能暴露于含拉米夫定方案的随访数据；妊娠早期有超过 5,400 份报告；妊娠中期有超过 5,500 份报告；妊娠晚期有超过 1,800 份报告。含拉米夫定方案（妊娠早期暴露）的 5,008 例（3.0%，95% CI：2.6% 至 3.5%）活产婴儿中有 151 例发生出生缺陷；含拉米夫定方案（妊娠中/晚期暴露）的 7,356例（2.9%，95% CI：2.5% 至 3.3%）活产婴儿中有 210 例发生出生缺陷。在美国参考人群的妊娠女性中，出生缺陷的背景率为 2.7%。拉米夫定与APR 中观察到的总体出生缺陷之间并无关联。富马酸替诺福韦二吡呋酯：APR 共收到超过 5,500 份前瞻性报告，其中包含可能暴露于含替诺福韦地索普西方案的随访数据；妊娠早期有超过3,900 份报告；妊娠中期有超过 1,000 份报告；妊娠晚期有超过 500 份报告。含拉米夫定方案（妊娠早期暴露）的 3,535 例（2.3%，95% CI ：1.9%至 2.9%）活产婴儿中有 82 例发生出生缺陷；含拉米夫定方案（妊娠中/晚期暴露）的 1,570 例（2.2%，95% CI：1.6% 至 3.1%）活产婴儿中有 35 例发生出生缺陷。在美国参考人群的妊娠女性中，出生缺陷的背景率为 2.7%。替诺福韦与 APR 中观察到的总体出生缺陷之间并无关联。哺乳期妇女风险概述人体研究已经表明，拉米夫定和替诺福韦均可分泌至人乳中。尚不清楚多拉韦林是否分泌至人乳中。由于存在潜在的 HIV-1 传播以及哺乳婴儿发生严重不良反应的可能性，所以，如果哺乳期妇女正在接受 多拉韦林治疗，应指导其不要进行母乳喂养。数据人体数据拉米夫定：拉米夫定可分泌至人乳中。富马酸替诺福韦二吡呋酯：产后第一周采集的 5 名 HIV-1 感染哺乳期妇女的母乳样本显示，替诺福韦可分泌至人乳中。这种暴露对母乳喂养婴儿的影响尚不清楚。动物数据第 12 页/共 32 页多拉韦林：从妊娠第 6 天到哺乳期第 14 天，经口给药（450 mg/kg/天）后，多拉韦林可以分泌至泌乳大鼠的乳汁中，在哺乳期第 14 天给药后2 小时，乳汁浓度约为母体血浆浓度的 1.5 倍。

尚未在 18 岁以下的患者中确定本品的安全性和疗效。

关于在 65 岁及以上的患者中使用多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯的数据有限。暂无证据表明老年患者需要的剂量与年轻成年患者有所不同。由于年龄相关的变化（如肾功能下降），建议在该年龄组进行特殊护理。

本品是 HIV-1 感染的一种完整治疗方案 ；因此，本品不应与其他抗逆转录病毒药物合并用于治疗 HIV-1 感染。未提供与其他抗逆转录病毒药物的潜在药物间相互作用的信息。影响肾功能的药物因为拉米夫定和替诺福韦主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的组合被肾脏消除，所以 本品与降低肾功能或竞争肾小管主动分泌的药物合并给药可能会增加拉米夫定、替诺福韦和 /或其他经肾脏消除药物的血清浓度。通过肾小管主动分泌消除药物的一些示例包括但不限于阿昔洛韦、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、氨基糖苷类（例如庆大霉素）和高剂量或多种 NSAID。已确立的和其他潜在药物相互作用多拉韦林主要由 CYP3A 代谢，诱导或抑制 CYP3A 的药物可能影响多拉韦林的清除。 多拉韦林和诱导 CYP3A 的药物合并给药可能导致多拉韦林的血浆浓度降低，并降低多拉韦林的治疗效果 [见禁忌和注意事项 ]。本品和作为 CYP3A 抑制剂的药物合并给药可能导致多拉韦林的血浆浓度增加。剂量为 100 mg 的多拉韦林每天一次给药不太可能对经 CYP 酶代谢药物的血浆浓度产生具有临床相关性的影响。表6显示了本品组分已确立的和其他潜在药物相互作用，但其中并不包含所有信息。对于拉米夫定或富马酸替诺福韦二吡呋酯的其他潜在药物相互作用 [见注意事项]。表 6：已确立的和其他潜在药物相互作用：可根据药物相互作用研究或预测的相互作用推荐进行剂量或方案调整第 13 页/共 32 页

药品名称对浓度的影响 临床意见抗分枝杆菌药利福布汀 * ↓ 多拉韦林↔ 利福布汀本品和利福布汀伴随使用可能会导致多拉韦林的血浆浓度降低（诱导 CYP3A 酶） 。如果本品与利福布汀合并给药，应在本品给药后约12 小时服用一片多拉韦林。唑类抗真菌药氟康唑伊曲康唑酮康唑 *泊沙康唑伏立康唑↑ 多拉韦林↔唑类抗真菌药本品与唑类抗真菌药伴随使用可能会导致多拉韦林的血浆浓度增加（抑制 CYP3A 酶） 。当本品与唑类抗真菌药合并给药时，无需进行剂量调整。丙型肝炎抗病毒药来迪派韦/索磷布韦索磷布韦/维帕他韦↑ 替诺福韦 对于同时接受来迪派韦/索磷布韦或索磷布韦/维帕他韦和本品的患者，应监测与富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良反应。其它药物山梨醇 ↓ 拉米夫定 单剂量拉米夫定和山梨糖醇合并给药可导致拉米夫定暴露量出现山梨糖醇剂量依赖性降低。如果可能，避免长期合并使用含拉米夫定的药物与含山梨醇的药物。↑ = 升高，↓ = 降低，↔ = 无变化* 在临床研究中评估了多拉韦林与该药物之间的相互作用。对于列出的所有其他药物间相互作用，均基于已知的代谢和消除途径进行预测。

未观察到或预测到与本品有相互作用的药物在临床研究中评估了多拉韦林与以下药物的药物间相互作用，且两种药物均无需进行剂量调整：氢氧化铝 /氢氧化镁/含二甲基硅油的抗酸剂、泮托拉唑、阿托伐他汀、含有炔雌醇和左旋炔诺酮的口服避孕药、二甲双胍、美沙酮、咪达唑仑或艾尔巴韦/格拉瑞韦。当本品与丁丙诺啡、纳洛酮、达卡他韦、西咪普韦、地尔硫卓、维拉帕米、罗苏伐他汀、辛伐他汀、卡格列净、利拉鲁肽、西他列汀、赖诺普利或奥美拉唑合并给药时，预期不会发生具有临床相关性的药物间相互作用。基于体外实验的结果和替诺福韦的已知消除途径，涉及富马酸替诺福韦第 14 页/共 32 页二吡呋酯与其他药品的由 CYP 介导的相互作用的可能性很低。在健康受试者中进行的研究中，未观察到富马酸替诺福韦二吡呋酯和以下药物之间存在具有临床显著性的药物相互作用：恩替卡韦、美沙酮、口服避孕药、索磷布韦或他克莫司。拉米夫定既不会被 CYP 酶显著代谢，也不会抑制或诱导这种酶系统；因此，通过这些途径不太可能发生临床上显著的药物相互作用。

暂无已知的针对本品药物过量的特异性治疗方法。如果发生药物过量，应对患者进行监测，并根据需要进行标准支持治疗。多拉韦林：暂无已知的针对多拉韦林药物过量的特异性治疗方法。拉米夫定：由于通过（ 4 小时）血液透析、持续性非卧床腹膜透析和自动腹膜透析可以清除的拉米夫定的量可忽略不计，因此，尚不清楚连续血液透析是否会在拉米夫定药物过量事件中提供临床获益。富马酸替诺福韦二吡呋酯 ：通过血液透析可以有效清除富马酸 替诺福韦二吡呋酯，提取系数约为 54%。在 300 mg 富马酸替诺福韦二吡呋酯单次给药后，4 小时血液透析疗程可以清除替诺福韦给药剂量的约 10%。

无抗逆转录病毒治疗史的成人患者本品的疗效基于对在抗逆转录病毒初治 HIV-1 感染受试者（N = 1494 ）中进 行 的 两 项 随 机 、 多 中 心 、 双 盲 、 活 性 对 照 III 期临床试验（ DRIVE-FORWARD 和 DRIVE-AHEAD）的 96 周数据进行的分析。在 DRIVE-FORWARD 中，766 名受试者接受随机分组，并接受至少 1 剂每天一次多拉韦林或每天一次 DRV + r 800/100 mg ，二者分别与恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯（ FTC/TDF）或阿巴卡韦 /拉米夫定（ ABC/3TC）联合给药（由研究者具体选择）。在基线时，受试者的中位年龄为 33 岁，16% 为女性，27% 为非白人，4% 为乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒共感染，10% 有艾滋病史，20% 的 HIV-1 RNA 大于 100,000 copies/mL，86% 的 CD4+ T 细胞计数大于 200第 15 页/共 32 页cells/mm3，13% 接受 ABC/3TC 治疗，87% 接受 FTC/TDF 治疗；治疗组之间的上述特征相似。在 DRIVE-AHEAD 中，728 名受试者接受随机分组，并接受至少 1 剂每天一次本品或 EFV/FTC/TDF 治疗。在基线时，受试者的中位年龄为 31 岁，15%为女性，52% 为非白人，3% 为乙型肝炎或丙型肝炎共感染，14% 有艾滋病史，21% 的 HIV-1 RNA 大于 100,000 copies/mL，88% 的 CD4+ T 细胞计数大于 200cells/mm3；治疗组之间的上述特征相似。表 7 中提供了 DRIVE-FORWARD 和 DRIVE-AHEAD 的第 96 周结果。并排制表是为了简化表述；由于试验设计不同，故不应在试验之间进行直接比较。在 DRIVE-FORWARD 中，多拉韦林在人口统计学和基线预后因素方面表现出一致的疗效，基线预后因素包括性别、人种、种族、NRTI 背景疗法、基线HIV-1 RNA（≤ 100,000 或 > 100,000 copies/mL）、CD4+ T 细胞计数和病毒亚型。多拉韦林和 DRV + r 组中的平均 CD4+ T 细胞计数相对于基线分别增加 224 和207 cells/mm3。在 DRIVE-AHEAD 中，本品在人口统计学和基线预后因素方面表现出一致的疗效，基线预后因素包括性别、人种、种族、基线 HIV-1 RNA（≤ 100,000 或 >100,000 copies/mL）、CD4+ T 细胞计数和病毒亚型。本品和 EFV/FTC/TDF 组中的平均 CD4+ T 细胞计数相对于基线分别增加 238 和 223 cells/mm3。表 7：无抗逆转录病毒治疗史的 HIV-1 成年受试者的第 96 周病毒学结果DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD结果多拉韦林 + 2NRTIs每天一次DRV + r +2 NRTIs每天一次本品每天一次EFV/FTC/TDF每天一次N = 379# N = 376# N = 364 N = 364HIV-1 RNA < 50 copies/mL 73% 66% 77% 74%治疗差异（95% Cl） 7.1%（0.5%，13.7%） 3.8%（-2.4%，10.0%）HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL† 17% 20% 15% 12%第 96 周时间窗无病毒学数据 10% 14% 7% 14%原因因 AE 或死亡而停止研究‡ 2% 4% 3% 8%因其它原因而停止研究§ 7% 9% 4% 5%缺失时间窗数据但继续研究 1% 1% 1% 1%不同基线和人口统计学类别的第 96 周 HIV-1 RNA < 50 copies/mL 的受试者比例（%）性别男性 73%（N =315）68%（N =319）78%（N =305） 73%（N = 311）女性 73%（N = 64） 54%（N =57） 75%（N = 59） 75%（N = 53）第 16 页/共 32 页人种白人 78%（N =277）69%（N =276）80%（N =176） 74%（N = 170）非白人 59%（N =102）59%（N =99）76%（N =188） 74%（N = 194）种族西班牙裔或拉丁裔 78%（N = 91） 64%（N =85）81%（N =126） 77%（N = 119）非西班牙裔或拉丁裔 72%（N =283）67%（N =285）76%（N =238） 72%（N = 239）NRTI 背景疗法FTC/TDF 72%（N =329）66%（N =328） - -ABC/3TC 80%（N = 50） 67%（N =48） - -基线 HIV-1 RNA（copies/mL）≤100,000copies/mL 76%（N =297）67%（N =303）80%（N =291） 77%（N = 282）> 100,000 copies/mL 62%（N = 82） 60%（N =72） 67%（N = 73） 62%（N = 82）CD4+ T 细胞计数（cells/mm3）≤ 200 cells/mm3 65%（N = 40） 52%（N =65） 59%（N = 44） 70%（N = 46）> 200 cells/mm3 74%（N =339）69%（N =311）80% （ N =320） 74%（N = 318）病毒亚型¶B 亚型 72%（N =262）67%（N =266）80%（N =232） 72%（N = 253）非 B 亚型 75%（N =117）63%（N =110）73%（N =130） 77%（N = 111）#在 96 周因雅培试剂召回导致的HIV-1 RNA 数据缺失的受试者被排除分析。* 使用经分层调整的 Mantel-Haenszel 法计算治疗差异的 95% CI。† 包括因缺乏或丧失疗效而在第 96 周之前停用研究药物或停止研究的受试者以及在第 96 周窗口期 HIV-1 RNA 等于或高于 50 copies/mL 的受试者。¶ 两例受试者的病毒亚型不可用。‡ 包括因不良事件（AE）或死亡（如果这导致第 96 周窗口期无病毒学数据）而停止研究的受试者。§ 其他原因包括：失访、不依从研究药物、医生决策、妊娠、方案偏离、筛选失败、受试者退出研究。注：NRTIs = FTC/TDF 或 ABC/3TC。

P007 是一项抗逆转录病毒初治 HIV-1 感染成年受试者（n = 340 ）的 IIb 期试验。在第 I 部分中，受试者随机接受 4 种剂量的多拉韦林或 EFV 中的一种，每种剂量均与 FTC/TDF 联合给药。第 24 周之后，将随机接受多拉韦林治疗的所有受试者转换至（或维持）多拉韦林 100 mg 治疗。其他受试者在第 II 部分中随机接受多拉韦林 100 mg 或 EFV，二者均与 FTC/TDF 联合给药。在试验的两个部分中，多拉韦林和 EFV 均作为盲法治疗给药，FTC/TDF 进行开放性给药。在第 48 周，多拉韦林 100 mg 和 EFV 的 HIV-1 RNA 小于 50 copies/mL 的受试者比例分别为 79%（85/108）和 82%（89/108）。在第 96 周，多拉韦林 100mg 和 EFV 的 HIV-1 RNA 小于 50 copies/mL 的受试者比例分别为 76%（82/108）第 17 页/共 32 页和 76%（82/108）。在第 48 周，多拉韦林 100 mg 和 EFV 组中的平均 CD4+ T细胞计数相对于基线分别增加 192 和 195 cells/mm3。在第 96 周，多拉韦林 100mg 和 EFV 组中的平均 CD4+ T 细胞计数相对于基线分别增加 259 和 264cells/mm3。病毒学抑制的成人患者在病毒学抑制的 HIV-1 感染成人中，在一项随机、开放性试验（ DRIVE-SHIFT）中对从基线方案治疗（含两种核苷类逆转录酶抑制剂，联合利托那韦或考比司他增效的 PI、考比司他增效的艾维雷韦或者 NNRTI）转换为本品治疗的疗效进行了评估评估。在入选试验前，受试者必须在其基线方案治疗中达到病毒学抑制（HIV-1 RNA < 50 copies/mL）至少 6 个月，且无病毒学治疗失败史。受试者被随机分配至基线时转换为 本品治疗 [n = 447 ，立即转换组（ISG）] 或保持其基线治疗方案直至第 24 周，此时再转换为本品治疗 [n = 223 ，延迟转换组（DSG））]。基线时，受试者的中位年龄为 43 岁，16% 为女性，24% 为非白人。在 DRIVE-SHIFT 试验中，通过对 HIV-1 RNA < 50 copies/mL 的受试者比例的评估证实，与继续基线方案治疗的第 24 周结果相比，立即转换为本品治疗的第 48 周结果具有非劣效性。在每个处理组的研究第 24 周的比较中观察到一致的结果。治疗结果如表 8 所示。表 8：转换为本品治疗的 HIV-1 病毒学抑制受试者的 DRIVE-SHIFT 病毒学结果结果本品每天一次 ISG第 48 周N = 447基线方案 DSG第 24 周

药理作用本品为多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯组成的复方制剂。作用机制多拉韦林：多拉韦林是一种吡啶酮类 HIV-1 非核苷类逆转录酶抑制剂，其通过非竞争性抑制 HIV-1 逆转录酶（RT）抑制 HIV-1 复制。在一项生化试验中，多拉韦林对重组野生型 HIV-1 RT 的 RNA 依赖性 DNA 聚合的半数抑制浓度（IC50）为 12.2±2.0nM（n=3）。多拉韦林并不抑制人细胞 DNA 聚合酶 α、β 和线粒体 DNA 聚合酶 γ。拉米夫定：拉米夫定是一种合成的核苷类似物。在细胞内，拉米夫定被磷酸化为其活性 5'-三磷酸代谢物拉米夫定三磷酸盐（ 3TC-TP）。3TC-TP 的主要作用机制是在掺入核苷酸类似物后通过 DNA 链终止来抑制 RT。拉米夫定三磷酸盐（3TC-TP）是哺乳动物 DNA 聚合酶 α、β 和线粒体 DNA 聚合酶 γ 的弱抑制剂。富马酸替诺福韦二吡呋酯（ TDF）：TDF 是腺苷一磷酸的一种无环核苷膦酸二酯类似物。TDF 首先需要水解二酯，以转化为替诺福韦，随后通过细胞酶磷酸化形成替诺福韦二磷酸盐。替诺福韦二磷酸盐通过与天然底物脱氧腺苷 5'-第 22 页/共 32 页三磷酸盐竞争并在掺入 DNA 后通过 DNA 链终止来抑制 HIV-1 RT 的活性。替诺福韦二磷酸盐是哺乳动物 DNA 聚合酶 α、β 和线粒体 DNA 聚合酶 γ 的弱抑制剂。抗病毒活性多拉韦林：当使用 MT4-GFP 报告细胞在 100%正常人血清（NHS）的条件下进行检测时，多拉韦林对 HIV-1 的野生型实验室株显示出的 EC50 值为12.0±4.4 nM，对 HIV-1B 原代分离株（n=118）的 EC50 中位值为 4.1nM（范围：1.0nM~16.0nM）。多拉韦林对原代 HIV-1 分离株（A、A1、AE、AG、B、BF、C、D、G、H）显示出广谱抗病毒活性， EC50 值范围为 1.2nM~10.0nM。当与拉米夫定和 TDF 联合给药时，多拉韦林的抗病毒活性不具有拮抗作用。拉 米 夫 定 ： 采 用 标 准 药 敏 试 验 ， 在 包 括 单 核 细 胞 和 外 周 血 单 核 细 胞（PBMC）在内的多种细胞系中，评估了拉米夫定对 HIV-1 的抗病毒活性。EC50 值在 3 nM~15,000 nM （1,000 nM = 230 ng/mL ）的范围内。针对 HIV-1 进化枝 A~G 和 O 组病毒（n = 3，除进化枝 B 的 n = 2外），拉米夫定的中位 EC50值分别为 60nM（范围：20~70nM）、35nM（范围：30~40nM）、30nM（范围：20~90nM）、20nM（范围： 3~40nM）、30nM（范围： 1~60nM）、30nM（范围：20~70nM）、30nM（范围： 3~70nM）和 30nM（范围： 20~90nM）。在MT-4 细胞中，用于治疗慢性 HCV 感染的利巴韦林（50,000nM）使拉米夫定的抗 HIV-1 活性降低 3.5 倍。TDF：在 T 淋巴母细胞样细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中，评估了替诺福韦对实验室和临床分离的 HIV-1 抗病毒活性。替诺福韦的EC50 值在 40 至 8,500nM 之间。替诺福韦在针对 HIV-1 分支 A、B、C、D、E、F、G 和 O 的细胞培养中显示出抗病毒活性（EC50 值范围为 500 至 2,200nM）。耐药性

多拉韦林：从不同来源和亚型的野生型 HIV-1 以及 NNRTI 耐药的细胞培养物中选择多拉韦林耐药病毒株。在 RT 中观察到出现的氨基酸突变包括：V106A、V106I、V106M、V108I、H221Y、F227C、F227I、F227L、F227V、M230I、第 23 页/共 32 页L234I、P236L 和 Y318F。V106A、V106M、V108I、H221Y、F227C、M230I、P236L 和 Y318F 突变使多拉韦林敏感性降低 3.4~70 倍。Y318F 单突变使多拉韦林敏感性降低约 10 倍，Y318F 联合 V106A、V106M、V108I 和 F227C 突变较Y318F 单突变使多拉韦林敏感性降低更为明显。拉米夫定：在细胞培养和接受拉米夫定治疗的受试者中，筛选出了拉米夫定耐药的 HIV-1 突变体。基因型分析显示，M184I 或 V 突变引起对拉米夫定耐药。TDF：在细胞培养中筛选出表达 HIV-1 RT K65R 突变的 HIV-1 分离株，其对替诺福韦的敏感性降低 2~4 倍。此外，采用替诺福韦筛选出 HIV-1 RT 中的K70E 突变，导致对阿巴卡韦、恩曲他滨、拉米夫定和替诺福韦的敏感性低水平降低。

在无抗逆转录病毒治疗史的成年受试者中在初治试验 DRIVE-FORWARD 和 DRIVE-AHEAD（n = 747）截至第 96 周的多拉韦林治疗组中，耐药性分析子集（在病毒学治疗失败或早期研究停止时HIV-1 RNA 大于 400 拷贝/mL 且有耐药性数据的受试者）的 36 名受试者中有 13名（36%）观察到出现多拉韦林相关的耐药突变。在 RT 中出现的氨基酸突变包括以下一种或多种： V90G/I 、A98G、V106A、V106I 、V106M/T 、V108I 、E138G 、 Y188L 、 H221Y 、 P225H 、 P225L 、 P225P/S 、 F227C 、 F227C/R 、Y318Y/F 和 Y318Y/S。13 名出现多拉韦林相关的耐药突变中的 8 名受试者（62%）表现出多拉韦林表型耐药，绝大多数多拉韦林敏感性降低至少 100 倍（范围95~211 倍）。其他 5 名存在 NNRTI 相关耐药突变的病毒治疗失败受试者，多拉韦林敏感性降低小于 2 倍。耐药性分析子集的 36 名受试者中 10 名（28%）表现出对抗病毒治疗中的其他药物，如阿巴卡韦、恩 曲他滨、拉米夫定和替诺福韦产生基因型和或表型耐药。RT 中耐药相关突变为 M41L (n=1)、A62A/V (n=1)、K65R (n=2)、T69T/A (n=1)、V75V/I (n=1)和 M184I/V (n=7)。在 DRIVE-FORWARD 试验截至第 96 周的的达芦那韦+利托那韦治疗组（n= 383）中，耐药性分析子集中的 15 名受试者中均未观察到出现达芦那韦相关的第 24 页/共 32 页耐药突变， 2 名受试者出现拉米夫定 /替诺福韦的基因型 /表型耐药突变。在DRIVE-AHEAD 试验截至第 96 周的依非韦伦恩曲他滨替诺福韦 EFV/FTC/TDF治疗组（n=364）中，耐药性分析子集中的 25 名受试者中有 15 名（60%）观察到出现依非韦伦相关的耐药突变，5名受试者观察到恩曲他滨和替诺福韦的基因型耐药突变， RT 中 耐 药 相 关 的 突 变 为 K65R (n=1) 、 D67G/K70E (n=1) 、L74V/V75M/V118 (n=1)、M184I/V (n=5)和 K219K/E (n=1)。拉米夫定和 TDF：在对接受多拉韦林、拉米夫定和 TDF 治疗的抗逆转录病毒初治受试者进行的一项汇总分析中，对确认病毒学治疗失败时或早期研究药物停药时 HIV-1 RNA 大于 400 拷贝/mL 的所有受试者的血浆 HIV-1 分离株进行了基因分型。在 8 名可评价受试者中，第 96 周产生了基因型耐药性。出现的耐药性相关突变为 RT M41L （n=1）、A62A/V（n=1）、K65R（n=2）、T69T/A（n=1）、V75V/I (n=1)和 M184V（n=4）。相比之下，在 DRIVE-AHEAD 中接受 EFV/FTC/TDF 治疗的 5 名可评价受试者中发生对恩曲他滨或替诺福韦的基因型耐药性；出现的耐药性相关替换为 RT K65R （n=1）、D67G/K70E（n=1）、L74V/V75M/V118I（n=1）、M184V/I（n=5）和 K219K/E (n=1)。在病毒学抑制的成年受试者中在 DRIVE-SHIFT 临床试验中，在立即（ n=447）或延迟转换（n=209）组中，分别有 6 名和 2 名受试者达到抗病毒治疗方案中失败的标准（ HIV-1RNA≥50 拷贝/mL）。立即转换组 6 名抗病毒治疗失败受试者中的 2 名受试者产生耐药但均未在多拉韦林拉米夫定替诺福韦治疗期间对多拉韦林、拉米夫定或替诺福韦产生基因型或表型耐药。延迟转换组 2 名抗病毒治疗失败受试者中的 1名受试者在其基线方案治疗期间产生了 RT M184M/I 突变以及对拉米夫定和恩曲他滨的表型耐药。交叉耐药性在多拉韦林耐药性 HIV-1 突变体与拉米夫定 /恩曲他滨或替诺福韦耐药性HIV-1 突变体之间或在拉米夫定或替诺福韦耐药性突变体与多拉韦林耐药性突变体之间，均未证实存在明显的交叉耐药性。多拉韦林：在 NNRTI 之间观察到交叉耐药性。治疗中出现的多拉韦林耐药第 25 页/共 32 页相关突变可产生对依非韦伦、依曲韦林、奈韦拉平和利匹韦林的交叉耐药。基于 Monogram Phenosense 研究，在发生多拉韦林表型耐药的 6 名病毒学治疗失败受试者中，所有受试者均对奈韦拉平和依非韦伦产生表型耐药，4 名对利匹韦林产生表型耐药，3 名对依曲韦林产生耐药。在 DRIVE-AHEAD 研究里，11 名对依非韦伦产生表型耐药的病毒学治疗失败受试者有 2 名（18%）对多拉韦林敏感性降低（18 和 36 倍）。导致多拉韦林敏感性降低的 Y318F 突变并不降低对依非韦伦、依曲韦林和利匹韦林的敏感性。评估了一组 96 种不同临床分离株（含 NNRTI 相关突变）对多拉韦林的敏感性。含 Y188L 单突变或合并 K103N/V106I 突变，V106A 合并 G190A 和 F227L突变，E138K 合并 Y181C 和 M230L 突变临床分离株对多拉韦林的敏感性降低超过 100 倍。拉米夫定：在核苷逆转录酶抑制剂 NRTI 之间观察到交叉耐药性。M184I/V拉米夫定耐药性突变可产生对阿巴卡韦、去羟肌苷和恩曲他滨的耐药性。针对K65R 突变，拉米夫定的敏感性也降低。TDF：在 NRTI 之间观察到交叉耐药性。在接受阿巴卡韦或去羟肌苷治疗的一些 HIV-1 感染患者中，也筛选出了由替诺福韦选择的 HIV-1 RT 中的 K65R 突变。具有 K65R 突变的 HIV-1 分离株也显示出对恩曲他滨和拉米夫定的敏感性降低。因此，这些 NRTI 之间的交叉耐药性可能发生在病毒携带 K65R 突变的患者中。由 TDF 在临床上选择的 K70E 突变导致对阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定和替诺福韦的敏感性降低。对于平均表达 3 种齐多夫定相关的HIV-1 RT 氨基酸突变（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F 或 K219Q/E/N）的患者（n=20），其 HIV-1 分离株显示出对替诺福韦的敏感性降低 3.1 倍。病毒表达 L74V RT 突变但不表达齐多夫定耐药性相关突变的受试者（n=8）对 TDF的反应降低。对于病毒在 HIV-1 RT 中表达 Y115F 突变（n=3）、Q151M 突变（n=2）或 T69 插入（n=4）的患者，现有数据有限，所有这些患者在临床试验中的反应均降低。毒理研究遗传毒性第 26 页/共 32 页多拉韦林：多拉韦林 Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。拉米夫定：拉米夫定在 L5178Y 小鼠淋巴瘤试验中具有致突变性，在使用培养的人淋巴细胞进行的细胞遗传学试验中具有诱裂性。拉米夫定在 Ames 试验、体外细胞转化试验、大鼠微核试验、大鼠骨髓细胞遗传学试验和大鼠肝细胞程序外 DNA 合 成 试 验 中 均 不 具 有 致 突 变 性。 大 鼠 经 口 给 予 拉 米 夫 定2000mg/kg(血药浓度为 HIV 感染者临床推荐剂量的 35～45 倍)，末见明显的遗传毒性。TDF：TDF 在体外小鼠淋巴瘤试验中具有致突变性，在 Ames 试验中结果为阴性。在一项体内小鼠微核试验中，雄性小鼠给予 TDF 试验结果为阴性。生殖毒性多拉韦林：大鼠经口给予多拉韦林 450mg/kg，以暴露量计，约为人推荐剂量 100mg/日下暴露量的 7 倍，未见对生育力、交配能力或早期胚胎发育的影响。在大鼠和兔胚胎 -胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予多拉韦林高达450mg/kg、妊娠兔经口给予多拉韦林高达 300mg/kg，以暴露量 AUC 计，分别为人推荐剂量下暴露量的 9 倍和 8 倍，未见胚胎-胎仔毒性。妊娠大鼠妊娠第 6天到至哺乳第 20 天经口给予多拉韦林高达 450mg/kg，未见围产期发育毒性。多拉韦林可通过胎盘转移至胎仔，大鼠和兔妊娠第 20 天时胎仔多拉韦林血浆浓度分别为母体血浆浓度的 52%和 40%。从妊娠第 6 天到哺乳第 14 天，大鼠经口给予多拉韦林高达 450mg/kg/天，多拉韦林可分泌至大鼠乳汁中，在哺乳第14 天给药后 2 小时，乳汁浓度约为母体血浆浓度的 1.5 倍。拉米夫定：妊娠大鼠和妊娠兔器官生成期分别经口给予拉米夫定 4000 和1000mg/kg/天，Cmax 约为人推荐剂量下的 35 倍，均未见明显致畸作用。当兔血药浓度与人推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人推荐剂量血药浓度的 35 倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。围产期大鼠经口给予拉米夫定 4000mg/kg/天，子代的存活、生长、发育和生殖生殖能力均未见明显影响。第 27 页/共 32 页TDF：在大鼠和兔的生殖毒性试验中，以体表面积计，剂量分别为人推荐剂量下的 14 和 19 倍时，未见对胎仔的毒性。致癌性多拉韦林：Tg RasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验和大鼠经口给药长期致癌性试验中，多拉韦林暴露量分别为人推荐剂量下暴露量的 6 倍和 7 倍时，未见致癌性。仅在高剂量组雌性大鼠中可见甲状腺滤泡旁细胞腺瘤和癌的发生率有统计学意义的升高，但仍在历史背景数据范围内。拉米夫定：小鼠和大鼠经口给药长期致癌性试验中，拉米夫定暴露量分别为人推荐剂量下暴露量的 10 倍和 58 倍时，未见致癌性。TDF：小鼠和大鼠经口给药长期致癌性试验中， TDF 暴露量分别为人推荐剂量下暴露量的 16 倍和 5 倍，雌性小鼠在高剂量下，暴露量为人推荐剂量下暴露量的 16 倍时可见肝腺瘤增加，大鼠在暴露量为人推荐剂量下暴露量的 5 倍时，未见致癌性。其他毒性TDF：替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯在大鼠、犬和猴中进行的毒理试验，剂量（暴露量）大于或等于 6 倍的人暴露水平（以 AUC 计）时可见骨毒性。在猴中，骨毒性被诊断为骨软化症，替诺福韦减量或停用后，骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表现为骨密度降低。骨毒性的机理尚不明确。在 4 个动物种属中发现了肾毒性。以 AUC 计，这类动物的暴露量比人暴露水平高 2~20 倍时，可见不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸盐尿、和/或钙尿增加以及血磷降低。肾功能异常，尤其是磷酸盐尿与骨毒性的关系尚不明确。

在空腹条件下给予健康受试者（ N = 24 ）本品单剂量给药所产生的多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦暴露量与给予多拉韦林片剂（ 100 mg ）加拉米夫定片剂（300 mg）加富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂（300 mg）给药相当。第 28 页/共 32 页多拉韦林：在健康受试者和 HIV-1 感染受试者中研究了多拉韦林的药代动力学。多拉韦林的药代动力学在健康受试者和 HIV-1 感染受试者中相似。通常在每天一次给药的第 2 天达到稳态，AUC0-24、Cmax 和 C24 的蓄积比为 1.2 至 1.4。下文提供了在给予 HIV-1 感染受试者每天一次 100 mg 给药后基于群体药代动力学分析的多拉韦林稳态药代动力学。参数GM（%CV）AUC0-24μM hrCmaxμMC24nM多拉韦林 100 mg每天一次 37.8（29） 2.26（19） 930（63）GM：几何平均值，%CV：几何变异系数

吸收口服给药后，在给药后 2 小时达到峰值血浆浓度。对于 100 mg 片剂，多拉韦林的绝对生物利用度约为 64%。分布基于一次 IV 微量给药，多拉韦林的分布体积为 60.5 L。多拉韦林与血浆蛋白的结合率约为 76%。代谢基于体外数据，多拉韦林主要由 CYP3A 代谢。消除多拉韦林的终末半衰期（t1/2）约为 15 小时。多拉韦林主要通过氧化代谢消除。以原型药物通过尿液排泄的量极小。预计原型药物的胆汁排泄并不显著。拉米夫定：口服给药后，拉米夫定被迅速吸收并广泛分布。在给予 60 名健康受试者多剂量口服拉米夫定 300 mg 给药（每天一次，共 7 天）后，稳态 Cmax（Cmax，ss）为 2.04 ± 0.54 mcg/mL（平均值 ± SD），24 小时稳态AUC（AUC24，SS）为 8.87 ± 1.83 mcg·hr/mL。与血浆蛋白的结合很低。大约70% 的拉米夫定静脉内剂量在尿液中以原型药物的形式回收。拉米夫定代谢是第 29 页/共 32 页一种次要消除途径。在人体中，唯一已知的代谢物为反式亚砜代谢物（12 小时后口服剂量的约 5%）。在给药后 24 小时进行血清采样的 HIV-1 感染受试者、HBV 感染受试者或健康受试者的大多数单剂量试验中，观察到的平均消除半衰期（t1/2）为 5 – 7 小时。在 HIV-1 感染受试者中，总清除率为398.5 ± 69.1 mL/min（平均值 ± SD）。富马酸替诺福韦二吡呋酯：在空腹状态下给予 HIV-1 感染受试者单剂量300 mg 富马酸替诺福韦二吡呋酯口服给药后，在 1 小时内达到 Cmax。Cmax和 AUC 值分别为 0.30 ± 0.09 μg/mL 和 2.29 ± 0.69 μg•hr/mL。在空腹受试者中，来自富马酸替诺福韦二吡呋酯的替诺福韦的口服生物利用度约为25%。在体外，小于 0.7% 的替诺福韦在 0.01 至 25 μg/mL 范围内与人血浆蛋白结合。在给药 72 小时内，大约 70-80% 的替诺福韦静脉内剂量在尿液中以原型药物的形式回收。替诺福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌联合消除，肌酐清除率大于 80 mL/min 的成人的肾脏清除率为 243.5 ± 33.3mL/min（平均值 ± SD）。单剂量口服给药后，替诺福韦的终末消除半衰期约为 17 小时。食物对口服吸收的影响同时给予健康受试者本品单一片剂给药和高脂肪餐，导致多拉韦林 C24 增加 26%，而 AUC 和 Cmax 均未受到显著影响。伴随高脂肪餐给药时，拉米夫定Cmax 下降了 19%，而 AUC 未受到显著影响。伴随高脂肪餐给药时，替诺福韦Cmax 下降了 12%，AUC 增加了 27%。这些药代动力学差异并不具有临床相关性。特殊人群肾功能损伤多拉韦林：多拉韦林的肾脏排泄量极少：大约 6% 的给药剂量以原型排泄至尿液中。在一项对 8 名重度肾功能损伤受试者和 8 名无肾功能损伤受试者进行比较的研究中，重度肾功能损伤受试者的多拉韦林单剂量暴露高出 43%。在一项群体药 代动力学分析中，肾功能未对多拉韦林药代动力学产生具有临床相关性的影响。轻度、中度或重度肾功能损伤患者无需进行剂量调整。尚未在终第 30 页/共 32 页末期肾病患者或接受透析的患者中对多拉韦林进行研究。拉米夫定：已经在一小组肾功能受损的 HIV-1 感染成人中确定了拉米夫定的药代动力学特性（表 11）。表 11：在 3 组具有不同程度肾功能的成人中单次口服 300 mg 拉米夫定给药后的药代动力学参数（平均值 ± SD）

肌酐清除标准（受试者人数）参数>60mL/min10 - 30 mL/min < 10 mL/minN = 6 N = 4 N = 6肌酐清除率（mL/min）111 ± 14 28 ± 8 6 ± 2Cmax（mcg/mL） 2.6 ± 0.5 3.6 ± 0.8 5.8 ± 1.2AUC∞（mcg•h/mL） 11.0 ± 1.7 48.0 ± 19 157 ± 74CI/F（mL/min） 464 ± 76 114 ± 34 36 ± 11

富马酸替诺福韦二吡呋酯 ：替诺福韦的药代动力学在肾功能损伤受试者中发生改变。在肌酐清除率低于 50 mL/min 或需要透析的终末期肾病受试者中，替诺福韦的 Cmax 和 AUC 均增加。肝功能损伤多拉韦林：多拉韦林主要通过肝脏代谢和消除。在一项对 8 名中度肝功能损伤受试者（Child-Pugh 评分 B）与 8 名无肝功能损伤的受试者进行比较的研究中，多拉韦林的药代动力学并不具有临床相关性的差异。轻度或中度肝功能损伤患者无需进行剂量调整。尚未在重度肝功能损伤患者（ Child-Pugh 评分 C）中对多拉韦林进行研究。拉米夫定：已经在肝功能受损的成人中确定了拉米夫定的药代动力学特性。肝功能受损并未改变药代动力学 参数。尚未在存在失代偿性肝病的情况下确定拉米夫定的安全性和疗效。富马酸替诺福韦二吡呋酯 ：已经在中度至重度肝功能损伤的健康受试者中对富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 给药后的替诺福韦药代动力学进行了研究。第 31 页/共 32 页在肝功能损伤受试者和健康受试者之间未观察到替诺福韦药代动力学存在具有临床相关性的差异。儿童患者尚未确定本品在 18 岁以下患者中的药代动力学和给药建议。老年人在 I 期试验或群体药代动力学分析中，与年龄小于 65 岁的受试者相比，在65 岁及以上受试者中未发现多拉韦林药代动力学存在具有临床相关性的差异 。尚未在 65 岁以上受试者中对拉米夫定和替诺福韦的药代动力学进行研究。人种多拉韦林：根据一项在健康受试者和 HIV-1 感染受试者中对多拉韦林进行的群体药代动力学分析，未发现多拉韦林药代动力学存在具有临床相关性的人种差异。拉米夫定：拉米夫定的药代动力学没有显著的或具有临床相关性的人种差异。富马酸替诺福韦二吡呋酯 ：人种和族群的人数不足（除高加索人以外），故无法充分确定富马酸替诺福韦二吡呋酯给药后这些人群之间潜在的药代动力学差异。性别对于多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦，在男性和女性之间没有发现具有临床相关性的药代动力学差异。

密封，30℃以下保存。

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JX20201047

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