多替拉韦钠分散片

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多替拉韦钠分散片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：多替拉韦钠分散片英文名称：Dolutegravir Sodium Dispersible Tablets汉语拼音：Duotilaweina Fensanpian

本品活性成份为多替拉韦钠。化学名称：（4R,12aS）-9-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氨甲酰基}-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪[2,1-b][1,3] 噁嗪-7-烯醇钠

分子式：C20H18F2N3NaO5分子量：441.36辅料：甘露醇， 微晶纤维素， 聚维酮K29/32， 羧甲淀粉钠， 微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物，交联聚维酮，硫酸钙，硬脂富马酸钠，三氯蔗糖，草莓奶油香精；薄膜包衣剂包含羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇 400。

本品为白色双面凸起的圆形薄膜衣片， 一面刻有 “SV H7S” ， 另一面刻有 “5”字样，除去包衣后显白色或类白色。

本品联合其它抗逆转录病毒药物，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成人、青少年和年龄≥4 周且体重至少 3 公斤的儿童患者。

NNOOONaOOHNFFCH3H2

5mg（按 C20H19F2N3O5 计）

本品应该由具有治疗 HIV 感染经验的医生进行处方。剂量

感染 HIV-1 且未被确诊对整合酶抑制剂耐药或临床推断对整合酶抑制剂不耐药的患者本品的推荐剂量为 30 mg（6 片） ，口服，每日一次。当与某些药物 （例如依非韦仑、 奈韦拉平、 替拉那韦/利托那韦或利福平） 联用时，本品应按每日两次给药（见

） 。感染 HIV-1 且被确诊或临床推断对整合酶抑制剂耐药的患者本品的推荐剂量为 30 mg（6 片） ，每日两次。建模表明，对于存在耐药史（包括 Q148 + ≥2 G140A/C/S、E138A/K/T、L74I继发突变） ，治疗选择有限（少于2 种活性药物）的晚期多重耐药的患者，可考虑增加剂量（见

） 。应根据整合酶耐药类型以决定此类患者的用法（见

） 。年龄≥4周且体重至少3公斤的青少年、儿童、婴幼儿患者对整合酶类抑制剂不耐药的 HIV-1 患者根据体重和年龄确定多替拉韦的推荐剂量（见表 1 和

） 。表 1 分散片的儿童剂量建议体重（kg） 剂量3 至小于 6 5 mg，每日一次6 至小于 10< 6 个月 10 mg，每日一次≥ 6 个月 15 mg，每日一次10 至小于 14 20 mg，每日一次14 至小于 20 25 mg，每日一次20 或以上 30 mg，每日一次

3或者， 若优选该剂量水平， 可将剂量平均分为2 次进行用药， 早晚各一次 （参见表 2 和

） 。表 2 用于儿童的分散片备选剂量方案体重（kg） 剂量3 至小于 6 ---6 至小于 10< 6 个月 5 mg，每日两次≥ 6 个月 10 mg，每日两次10 至小于 14 10 mg，每日两次14 至小于 20 15 mg，每日两次20 或以上 15 mg，每日两次

对整合酶类抑制剂耐药的 HIV-1 患者没有足够的数据推荐本品在整合酶抑制剂耐药青少年、 儿童和婴幼儿中的剂量。薄膜包衣片本品作为一种分散片，供体重至少为 3 公斤的 4 周龄及 4 周龄以上患者用药，或者供不适于接受薄膜包衣片的患者用药。本品也可作为一种薄膜包衣片，供体重至少为 14 公斤的 6 岁及 6 岁以上患者用药。 患者可在分散片和薄膜包衣片间进行转换治疗。 但分散片和薄膜包衣片的生物利用度不具有可比性， 因此不能以 mg/mg 为单位进行互换（参见

） 。例如，分散片的推荐成人剂量为 30 mg，而薄膜包衣片为 50 mg。在分散片和薄膜包衣片之间进行转换用药的患者应遵循该制剂的具体给药建议。漏服药物如果患者漏服，必须尽快服用本品，前提是下一次服药时间在 4 小时之后。如果下一次服药时间在 4 小时内， 患者不得服用漏服剂量， 按照常规给药方案服药即可。老年人65 岁及 65 岁以上的患者中本品的用药数据有限。 尚无证据证实老年患者所需剂量与年轻成人患者不同（见

） 。肾损害4轻度、中度或重度（肌酐清除率（CrCl）< 30 mL/分，没有接受透析）肾损害的患者不需要调整剂量。 尚无关于接受透析受试者的数据， 但预计在此人群中药代动力学无差异（见

） 。肝损害在轻度或中度肝损害 （Child-Pugh A 或 B 级）的患者中不需要调整剂量。 尚无关于重度肝损害患者（Child-Pugh C 级）的数据；因此在这些患者中必须慎用本品（见

） 。儿童人群尚未确定本品在 4 周龄以下或体重低于 3 公斤的儿童中的安全性和有效性。存在整合酶抑制剂耐药的情况下， 可用于推荐本品在儿童和青少年中的剂量的数据尚不充足。现有数据见

、

、

，但未给出推荐剂量。给药方法口服。饭前饭后服用本品均可（参见

） 。存在整合酶类耐药的情况下，首选餐后服用本品，以增强暴露（尤其是伴随 Q148 突变的患者） （参见

） 。分散片可分散在饮用水中，或用饮用水整片吞服。分散时，水量将取决于处方的药片数量。在服用前，应保证药品完全分散。但是，不应咀嚼、分割或碾碎分散片。必须在制备后 30 min 内进行药物给药。如果已超过 30 min，则应冲掉所有药物，并配制新的给药溶液。为了降低窒息风险，患者如需将药片整片吞服，则每次不可吞服超过1片。

安全性特征总结在个体患者中观察到的最严重不良反应为超敏反应， 包括皮疹和重度肝脏反应（见

）。最常见的治疗中出现的不良反应为恶心（13%）、腹泻（18%）和头痛（13%）。5不良反应列表按身体系统、 器官分类和绝对频率列出至少可能与多替拉韦相关的不良反应。将频率定义为：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100且<1/10），不常见（≥1/1,000且<1/100），罕见（≥1/10,000和<1/1,000）和非常罕见（<1/10,000）。表 3 不良反应列表免疫系统病症 不常见 超敏反应、免疫重建炎性综合征**（见

）精神病症 常见 失眠、异常做梦、抑郁、焦虑不常见 惊恐发作、 自杀想法或自杀企图 （主要发生于有抑郁症或其他精神疾病史的患者）神经系统病症 非常常见 头痛常见 头晕胃肠道病症 非常常见 恶心、腹泻常见 呕吐、胃肠胀气、上腹部疼痛、腹痛、腹部不适肝胆病症 不常见 肝炎罕见 急性肝衰竭、胆红素升高***皮肤和皮下组织病症 常见 皮疹、瘙痒肌肉骨骼及结缔组织疾病 不常见 关节痛不常见 肌痛全身性疾病和给药部位各种反应常见 疲乏各类检查 常见 丙氨酸转氨酶 （ALT）和/或天冬氨酸转氨酶 （AST） 水平升高、肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高不常见 体重增加**见下文选定的不良反应描述。***同时转氨酶升高。

在未接受过治疗、 接受过治疗 （且未接受过整合酶治疗） 和整合酶耐药的患者群体中的安全性相似。实验室生物化学变化在本品治疗的第一周发生血清肌酐增加， 在48周内维持稳定。 在之前未接受过治疗的患者中观察到从基线到治疗 48周之后，平均变化为9.96mol/L（范围：-53mol/L至54.8mol/L） 。 肌酐的增加与背景NRTI相当， 且与接受过治疗的患者相似。 由于这些变化不反映肾小球滤过率的变化， 因此认为没有临床意义 （见

）。在多替拉韦和拉替拉韦 （而不是依非韦伦） 组中观察到总胆红素 （无显性黄疸） 小幅增加。 由于这些变化似乎反映多替拉韦和间接胆红素对共同清除途径尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1） 的竞争， 因此认为没有临床意义 （见

）。6无症状的肌酸磷酸激酶 （CPK） 升高主要与运动相关， 这在多替拉韦治疗中也有所报道。代谢参数抗逆转录病毒治疗期间， 体重、 血脂和血糖水平可能升高 （见

）。儿童人群基于在 172例婴儿患者中开展的正在进行的研究 P1093（ING112578）和ODYSSEY（201296）的现有数据，接受推荐剂量分散片或薄膜包衣片每日一次治疗的儿童和青少年 （≥4周龄，<18岁， 体重至少为3公斤） ， 不良反应类型没有超出在成人患者中观察到的不良反应。合并感染乙肝或丙肝在III期研究中， 纳入了基线肝功能检测值不超过正常范围上限 （ULN）5倍、合并感染乙肝和/或丙肝的患者。合并感染乙肝和/或丙肝的患者中，总体安全性特征与无乙肝或丙肝合并感染的患者中观察到的相似， 但在所有的治疗组合并感染乙肝和/或丙肝的亚组中，AST和ALT异常的比率较高。 肝生化值的升高与在多替拉韦治疗开始时合并感染乙肝和 /或丙肝的一些患者中，特别是在停止抗乙肝治疗的患者中观察到的免疫重建炎性综合征一致（见

）。

禁止将多替拉韦与治疗窗窄的药物联合使用。 这些药物为有机阳离子转运蛋白2（OCT2）的底物，包括但不限于氨吡啶（也称为达伐吡啶，参见

） 。已知对多替拉韦或对本品的任何辅料过敏的患者禁用本品。

特别关注的整合酶抑制剂类耐药存在整合酶抑制剂类耐药的情况下， 决定使用多替拉韦时， 应考虑在病毒株中突变的G140A/C/S、E138A/K/T、L74I发生Q148+>2次级突变时， 多替拉韦的活性大幅下降 （参见

- 药效学） 。 存在整合酶抑制剂类耐药的情况下，本品的有效程度尚未明确。超敏反应使用整合酶抑制剂， 包括多替拉韦， 曾报告过超敏反应， 特征是皮疹、 全身性表现， 有时存在器官功能障碍， 包括肝损伤。 如出现超敏反应的体征或症状 （包括但不限于重度皮疹或皮疹伴肝酶升高、 发热、 全身不适、 疲乏、 肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变、结膜炎、面部水肿、肝炎、嗜酸性粒细胞增多、血管性水7肿） ，应停止使用本品或其他可疑药物。应监测包括肝脏转氨酶在内的临床状态并采取适当的治疗。发生超敏反应之后，如果未立即停止本品或其他可疑药物，可能导致危及生命的反应。免疫重建炎性综合征开始抗逆转录病毒治疗（ART）时，在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能发生无症状或残余机会性感染导致的炎性反应， 并导致严重的临床病症或症状加重。 通常在开始ART之后的前几周或前几个月内可观察到这样的反应。 相关例子为巨细胞病毒视网膜炎， 全身和/或局灶性分枝杆菌感染和耶氏肺孢子菌肺炎。所有炎性症状必须立刻评价， 如有必要， 采取治疗。 曾报道在免疫重建环境中发生了自身免疫性疾病 （如Graves病、 多肌炎和Guillain-Barré综合征） ， 然而发作时间各不相同，有可能在治疗开始之后数月发生，有时可有非典型表现。开始本品治疗时，在一些合并感染乙肝和 /或丙肝的患者中，可观察到肝功能指标升高，这与免疫重建炎性综合征相符。建议对合并感染乙肝和 /或丙肝的患者进行肝功能监测。 对合并感染乙肝的患者开始基于本品的治疗时， 应当在开始或维持有效的乙肝治疗方面特别注意（见

） 。机会性感染接受本品或其他抗逆转录病毒治疗的患者中，HIV感染无法治愈，仍可发生机会性感染或HIV感染的其它并发症。因此应当由对这些HIV相关疾病的治疗有经验的医师对患者进行密切的临床观察。感染的传播虽然已证明采用抗逆转录病毒治疗有效抑制病毒可显著降低经性传播的风险，但不能排除残留风险，应根据国家指南采取防止传播的预防措施。药物相互作用在存在整合酶类耐药的情况下， 应避免降低多替拉韦暴露量的因素。 这包括与降低多替拉韦暴露量的药品 （例如含镁/铝的抗酸剂、 铁和钙补充剂、 多维生素和诱导剂、依曲韦林（不含增强蛋白酶抑制剂） 、替拉那韦/利托那韦、利福平、圣约翰草和某些抗癫痫药物）联合给药（见

)。多替拉韦可增加二甲双胍的浓度。 在开始和停止多替拉韦和二甲双胍合并用药时， 应考虑调整二甲双胍的剂量， 从而维持血糖控制。 （见

） 。二甲双胍经肾脏消除， 因此当与多替拉韦联合治疗时， 监测肾功能具有重要意义。这种联合用药可能增加中度肾损害（3a期肌酐清除率[CrCl] 45-59 mL/min）患者发生乳酸酸中毒的风险，建议谨慎使用。强烈建议考虑降低二甲双胍的剂量。骨坏死8尽管存在多种病因（包括糖皮质激素、二膦酸盐、饮酒、重度免疫抑制、高体重指数） ，但在晚期HIV疾病和/或长期接受抗逆转录病毒联合治疗的患者中，报告了骨坏死病例。 如果出现关节痛和疼痛、 关节僵直或行动困难， 患者必须就诊。体重和代谢参数抗逆转录病毒治疗期间可能发生体重增加以及血脂和血糖水平升高。 这种变化的部分原因可能与疾病控制和生活方式有关。 对于血脂变化， 有一些个例证据显示与治疗相关， 而对于体重增加， 并没有很强的证据显示其与特定的治疗有相关性。关于血脂和血糖监测，请参考既定的HIV治疗指南。应基于临床情况管理血脂异常。两药治疗方案利匹韦林联合多替拉韦利匹韦林联合多替拉韦的两药治疗方案仅适用于病毒抑制（HIV-1 RNA <50c/ mL） ，且对ART任一成分没有已知或可疑耐药性的HIV-1感染患者。拉米夫定联合多替拉韦拉米夫定联合多替拉韦的两药治疗方案仅适用于对 ART任一成分没有已知或可疑耐药性的HIV-1感染患者。对驾驶和操作机器能力的影响尚未研究多替拉韦对驾驶能力或操作机器能力的影响。 然而， 必须告知患者，在多替拉韦治疗期间曾报道了头晕。 考虑患者驾驶或操作机器的能力时应谨记患者的临床状态和多替拉韦的不良事件特征。

生育力尚无关于多替拉韦对男性或女性生育力影响的数据。 动物研究显示多替拉韦对雄性或雌性动物的生育力没有影响 （见

） 。 应告知有生育能力的女性（WOCBP）使用多替拉韦的潜在神经管缺陷风险，并建议其采取有效避孕措施。 建议在开始使用多替拉韦前进行妊娠检测。 如果计划怀孕或在使用多替拉韦期间确诊为妊娠， 并处于妊娠早期， 则应与患者讨论继续使用多替拉韦与转为其他抗逆转录病毒治疗方案的风险和益处。妊娠期在博茨瓦纳开展的一项出生结局监测研究（正在进行中）的初步分析表明，与暴露于不含多替拉韦方案的母亲（0.11%）相比，在受孕时暴露于多替拉韦的9母亲中， 神经管缺陷的发生率 （0.19%） 增加， 截至2020年4月， 在这些母亲所产的3,591个婴儿中，已报告了7例神经管缺陷。在一般人群中的神经管缺陷发生率为0.5-1例/1,000活胎（0.05-0.1%） 。由于大多数神经管缺陷见于胎儿发育的前4周内 （末次月经后大约6周） ， 该潜在风险将涉及受孕时和妊娠早期暴露于多替拉韦的女性。 由于存在神经管缺陷的潜在风险， 除非没有替代药物， 否则在妊娠前三个月不应使用多替拉韦。在妊娠妇女中， 妊娠中期和妊娠晚期暴露1000例以上结局表明， 无证据显示畸形和胎儿/新生儿不良影响的风险增加。只有当预期获益大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠中期和妊娠晚期使用多替拉韦。迄今为止分析的来自其他来源的数据 （包括抗逆转录病毒药物妊娠用药登记信息、临床试验和上市后数据）不足以解释多替拉韦造成神经管缺陷的风险。在动物生殖毒性研究中未发现任何不良发育结局， 包括神经管缺陷。 在动物中显示多替拉韦可穿过胎盘。 动物研究未提示生殖毒性方面的直接或间接有害效应（见

）。在抗逆转录病毒药物妊娠用药登记处 （APR） 中， 已在超过600例女性中评价了多替拉韦在妊娠期间的使用情况 （截至2019年7月） 。APR的现有人体数据未显示多替拉韦的重大出生缺陷风险相比背景发生率增加（见

） 。多替拉韦可轻易穿过人体胎盘。在感染HIV的妊娠女性中，多替拉韦在胎儿脐带中的中位（范围）浓度是母体外周血药浓度的1.28倍（1.21～1.28）。关于多替拉韦对新生儿影响的信息尚不够充分。哺乳期目前获得的动物毒理学数据显示， 多替拉韦经乳汁分泌。 在产后10天单次口服50mg/kg的哺乳期大鼠中，乳汁中可以检出多替拉韦，浓度通常高于血浓度。健康专家建议如可能，感染HIV的妇女不要母乳喂养她们的婴儿，以避免HIV的传播。 在配方奶喂养不可行的情况下， 在抗逆转录病毒治疗期间考虑母乳喂养时应遵循当地官方哺乳和治疗指南。少量多替拉韦经乳汁分泌。在一项开放性随机研究中，感染HIV初治妊娠女性接受基于多替拉韦的治疗方案， 治疗持续至产后两周， 母乳中的多替拉韦浓度与母体血浆浓度的中位（范围）比值为0.033 (0.021～0.050)。

尚未确定本品在 4 周以下或体重低于 3 公斤的儿童中的安全性和有效性。 存在整合酶抑制剂耐药的情况下， 可用于推荐本品在儿童和青少年中的剂量的数据尚不充足。现有数据见

、

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，但未给出推荐剂量。10

65 岁及 65 岁以上的患者中本品的用药数据有限。 尚无证据证实老年患者所需剂量与年轻成人患者不同（见

）。

多替拉韦对其他药物药代动力学的影响在体外， 多替拉韦对细胞色素P450（CYP）1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 CYP3A 、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1或UGT2B7或转运P-糖蛋白（Pgp） 、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、BSEP、有机阴离子转运多肽（OA TP）1B1、OA TP1B3、OCT1、多重耐药蛋白（MRP）2或MRP4无直接抑制或只有微弱抑制（ IC50>50μM） 。在体外，多替拉韦不诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4。在体内，多替拉韦对CYP3A4探针咪达唑仑无任何影响。基于这些数据，预计多替拉韦不会影响这些酶或转运蛋白底物（例如，逆转录酶和蛋白酶抑制剂：阿巴卡韦、齐多夫定、马拉韦罗、阿片样镇痛剂、抗抑郁药、他汀类、吡咯类抗真菌剂、质子泵抑制剂、抗勃起功能障碍剂、阿昔洛韦、伐昔洛韦、西格列汀、阿德福韦）的药代动力学。在药物相互作用研究中， 多替拉韦对于下列药物药代动力学的影响无临床意义： 替诺福韦、 利托那韦、 美沙酮、 依非韦伦、 洛匹那韦、 阿扎那韦、 达芦那韦、依曲韦林、福沙那韦、利匹韦林、波普瑞韦、特拉匹韦、达卡他韦以及含诺孕酯和炔雌醇的口服避孕药。在体外， 多替拉韦可抑制肾脏有机阳离子转运蛋白2(OCT2) (IC50=1.93µM)、多药和毒素外排转运子(MA TE)1 (IC50=6.34µM)和MA TE2-K (IC50=24.8µM)。鉴于多替拉韦的体内暴露水平， 其在体内影响MA TE2-K转运子底物的可能性较低。多替拉韦可增加依赖OCT2或MA TE1进行排泄的药物 （例如氨吡啶[也称为达伐吡啶]、二甲双胍）血浆浓度（见表4）。在体外，多替拉韦可抑制基底外侧肾脏转运蛋白：有机阴离子转运蛋白(OA T)1 (IC50=2.12µM)和OA T3 (IC50=1.97µM)。然而，多替拉韦对OA T底物替诺福韦和对氨基马尿酸盐的体内药代动力学无显著影响， 因此， 其通过抑制OA T转运蛋白而导致药物相互作用的可能性较低。其他药物对于多替拉韦药代动力学的影响多替拉韦主要通过UGT1A1的代谢消除。 多替拉韦也是UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、Pgp和BCRP的底物，因此诱导这些酶或转运蛋白的药物理论上可降低多替拉韦的血浆浓度并降低多替拉韦的疗效。多替拉韦和其它抑制UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4和/或Pgp的药物同时给药可增加多替拉韦的血浆浓度（见表4）。11在体外，多替拉韦不是人有机阴离子转运多肽（ OA TP）1B1、OA TP1B3或OCT1的底物，因此仅作用于上述转运多肽的药物预计不会影响多替拉韦的血浆浓度。依非韦伦、 依曲韦林、 奈韦拉平、 利福平、 卡马西平、 和替拉那韦/利托那韦联用，都显著降低了多替拉韦的血浆浓度，因此需要把多替拉韦的剂量调整为50mg， 每日两次。 依曲韦林的影响可被合并使用CYP3A4抑制剂洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦同时给药减轻，且预计也可被合并使用阿扎那韦/利托那韦减轻。因此依曲韦林在与洛匹那韦/利托那韦、或达芦那韦/利托那韦或阿扎那韦/利托那韦同时给药时无需调整多替拉韦的剂量。另一种诱导剂福沙那韦与利托那韦联用可降低多替拉韦的血浆浓度， 但是无需调整多替拉韦的剂量 （见表4）。使用UGT1A1抑制剂阿扎那韦开展了药物相互作用研究，没有产生具有临床意义的多替拉韦血浆浓度增加。 替诺福韦、 洛匹那韦/利托那韦、 达芦那韦/利托那韦、利匹韦林、波普瑞韦、特拉匹韦、泼尼松、利福布汀、达卡他韦和奥美拉唑对多替拉韦的药代动力学没有或只有极小的影响， 因此与这些药物同时给药时无需调整多替拉韦的剂量。特定药物相互作用见表4。鉴于相互作用的预期程度以及严重不良事件和疗效降低的可能性，在药物相互作用研究或预期药物相互作用基础上给出建议。表 4 药物相互作用

药物名称对多替拉韦或联合药浓度的影响临床评价HIV-1 抗病毒药物非核苷类逆转录酶抑

依曲韦林（ETR），不伴增效性蛋白酶抑制剂多替拉韦AUC  71%Cmax  52%C  88%ETR 依曲韦林（不伴增效性蛋白酶抑制剂）可降低多替拉韦的血浆浓度。 二者同时给药时多替拉韦的推荐成人剂量为50mg， 每日两次。 在儿童患者中， 原每日一次给药应改为每日两次给药， 每次服用剂量按体重计算。 对于INI 耐药的患者， 在无阿扎那韦/利托那韦、 达芦那韦/利托那韦或洛匹那韦 /利托那韦同时给药时， 不可同时服用多替拉韦和依曲韦林。非核苷类逆转录酶抑

依非韦伦（EFV）

多替拉韦AUC  57%Cmax  39%C  75%EFV 依非韦伦可降低多替拉韦的血浆浓度。与依非韦伦同时给药时，多替拉韦的推荐成人剂量为 50 mg， 每日两次。 在儿童患者中， 原每日一次给药应改为每日两次给药，每次服用剂量按体重计算。如果有可能， 在INI 耐药的患者中应使用不含依非韦伦的替代联合给药。非核苷类逆转录酶抑

奈韦拉平

多替拉韦（未研究）由于酶诱导作用， 与奈韦拉平同时给药可能降低多替拉韦的血浆浓度。 奈韦拉平对多替拉韦的暴露的影响与依非韦伦相似或稍弱。与奈韦拉平同时给药时，多替拉韦的推荐成人剂量为 50mg， 每日两次。 在儿童患者中， 原每日一次给药应改为每日两次给药， 每次服用剂量按体重计算。如果有可能，在12INI 耐药的患者中应使用不含奈韦拉平的替代联合给药。非核苷类逆转录酶抑

症状和体征目前关于多替拉韦用药过量的经验有限。单次给予较大剂量（健康受试者中最大250mg）的有限经验中，未发现已报告不良反应外的其它特定症状或体征。治疗16对于本品药物过量， 尚无已知的特异性治疗。 如果发生药物过量， 必须对患者进行监测， 并按要求给予标准支持治疗。 由于多替拉韦与血浆蛋白的结合率较高，因此透析不太可能大量清除体内的多替拉韦。

未接受过抗逆转录病毒治疗的受试者本品的有效性基于 2项随机、多中心、双盲、阳性对照试验： SPRING-2(ING113086) 和SINGLE (ING114467)的96周数据分析结果， 研究对象为未接受过抗 逆 转 录 病 毒 药 物 治 疗 的HIV-1 感 染 患 者 。 另 一 项 开 放 性 、 阳 性 对 照 研 究FLAMINGO (ING114915) 的96周数据以及SINGLE研究开放性阶段的 144周数据也支持多替拉韦的有效性。多替拉韦联合拉米夫定治疗在成人中的疗效得到144周数据的支持，这些数据来自两个相同的148周、随机、多中心、双盲、非劣效性研究GEMINI-1（204861）和GEMINI-2（205543）。在SPRING-2中，822例HIV-1感染、 未接受过抗逆转录病毒治疗 （ART） 的成人随机分组， 至少接受一次本品50mg 每日一次或拉替拉韦400mg每日两次给药，所有受试者均服用固定剂量的二联NRTI治疗（阿巴卡韦/拉米夫定ABC/3TC，或恩曲他滨/替诺福韦FTC/TDF） 。 基线时， 患者中位年龄为36岁，14%为女性，15%为非白种人，12%合并感染乙肝和/或丙肝，2%的CDC分级为C类， 这些特征在各治疗组之间相似。在SINGLE中，833例受试者随机分组，至少接受一次本品 50mg每日一次和固定剂量的阿巴卡韦-拉米夫定（多替拉韦+ ABC/3TC）或固定剂量的依非韦伦-替诺福韦-恩曲他滨 （EFV/TDF/FTC） 给药。 基线时， 患者中位年龄为35岁，16%为女性，32%为非白种人，7%合并感染丙肝，4%为CDC C 类，这些特征在各治疗组之间相似。SPRING-2和SINGLE的主要终点及其它48周结果 （包括按关键基线期协变量分列的结果）如表5所示。表 5 在 SPRING-2 和 SINGLE 第 48 周的随机治疗的病毒学结果（快照算法）SPRING-2 SINGLE多替拉韦 50mg每日一次+ 2NRTIsN=411拉替拉韦400mg 每日两次+ 2 NRTIsN=411多替拉韦 50mg+ ABC/3TC 每日一次N=414EFV/TDF/FTC每日一次N=419HIV-1 RNA < 50 拷贝/mL 88% 85% 88% 81%治疗差异* 2.5%（95% CI: -2.2%, 7.1%） 7.4%（95% CI: 2.5%, 12.3%）无病毒学应答† 5% 8% 5% 6%在第 48 周内无病毒学数据 7% 7% 7% 13%原因由于不良事件或死亡引起的研究停止/停药‡2% 1% 2% 10%17由于其他原因引起的研究停止/停药§5% 6% 5% 3%缺失数据，但仍在参加研究 0 0 0 <1%按基线协变量总结的 HIV-1 RNA <50 拷贝/mL基线血浆病毒载量（拷贝/mL）n / N（%） n / N（%） n / N（%） n / N（%）100,000 267 / 297（90%）264 / 295（89%）253 / 280（90%）238 / 288（83%）>100,00094 / 114（82%）87 / 116（75%）111 / 134（83%）100 / 131（76%）基线 CD4+（细胞/ mm3）<200 43 / 55（78%） 34 / 50（68%） 45 / 57（79%） 48 / 62（77%）200 至<350 128 / 144（89%）118 / 139（85%）143 / 163（88%）126 / 159（79%）350 190 / 212（90%）199 / 222（90%）176 / 194（91%）164 / 198（83%）NRTI 治疗药物ABC/3TC 145 / 169（86%）142 / 164（87%）N/A N/ATDF/FTC 216 / 242（89%）209 / 247（85%）N/A N/A性别男性308 / 348（89%）305 / 355（86%）307 / 347（88%）291 / 356（82%）女性 53 / 63（84%） 46 / 56（82%） 57 / 67（85%） 47 / 63（75%）种族白种人306 / 346（88%）301 / 352（86%）255 / 284（90%）238 /285（84%）非裔美国人/非洲人/其他 55 / 65（85%） 50 / 59（85%）109 / 130（84%）99 / 133（74%）年龄（岁）<50324 / 370（88%）312 / 365（85%）319 / 361（88%）302 / 375（81%）50 37 / 41（90%） 39 / 46（85%） 45 / 53（85%） 36 / 44（82%）*按基线分层因素校正。†包括由于在第 48 周（仅适用于 SPRING-2）之前缺乏有效性而将 BR 变为新类别或未按照方案允许修改 BR 的受试者、在第 48 周之前由于有效性缺乏或丧失而停止研究的受试者或在第48 周时间窗50 个拷贝的受试者。‡ 包括由于从第 1 天开始到第 48 周时间窗的任何时间出现不良事件或死亡而停止研究的受试者，如果这导致在第 48 周时间窗没有接受治疗的病毒学数据。§ 包含撤销同意、失访、搬迁或违反方案等原因。注：ABC/3TC = 阿巴卡韦 600mg、拉米夫定 300mg，即 Kivexa/Epzicom 固定剂量复方制剂（FDC）。EFV/TDF/FTC = 依非韦伦 600mg、替诺福韦 300 mg、恩曲他滨 200mg，即 Atripla FDC。18N = 每个治疗组中的受试者人数在为期96周的SPRING-2研究中，多替拉韦组（81%）的病毒学抑制（HIV-1RNA <50拷贝/mL） 不劣于拉替拉韦组 （76%）。CD4+ T细胞计数从基线到第48周的平均变化在接受多替拉韦和拉替拉韦组均为230个细胞/mm3，在第96周多替拉韦组为276个细胞/mm3，而拉替拉韦组为264个细胞/mm3。在SINGLE研究的48周， 基于初步分析， 多替拉韦+ABC/3TC组的病毒学抑制（HIV-1 RNA < 50拷贝/mL）为88%，优于EFV/TDF/FTC组（81%）（p = 0.003）。第96周仍可维持病毒学抑制， 且多替拉韦+ABC/3TC组（80%） 优于EFV/TDF/FTC组（72%） ，治疗差异8.0 (2.3, 13.8), p=0.006 。在SINGLE研究中，从基线到第48周， 校正的CD4+ T细胞计数平均变化在多替拉韦+ABC/3TC组为267个细胞/mm3，在EFV/TDF/FTC组为208个细胞/mm3。 校正的差异和95%CI为58.9（33.4，84.4），p<0.001（根据基线分层因素调整的重复测量模型：基线HIV-1 RNA和基线CD4+T细胞计数以及其他因素） 。 这项分析是预先规定的， 并对多重性进行了校正。 在SINGLE研究的第48周，接受多替拉韦+ABC/3TC和EFV/TDF/FTC的治疗组中，达到病毒抑制的中位时间分别为 28天和84天（p<0.0001） 。这项分析是预先规定的，并对多重性进行了校正。在开放性阶段的第144周时，受试者仍可维持病毒学抑制，且多替拉韦+ABC/3TC组（71%）的结果优于EFV/TDF/FTC组（63%），治疗差异为8.3（2.0，14.6）。在SPRING-2 和SINGLE研究中，病毒学抑制（HIV-1 RNA <50拷贝/mL）的治疗差异在各基线特征（性别、种族和年龄）之间相当。在SINGLE和SPRING-2的96周内，在多替拉韦组中没有分离出耐 INI的突变或背景治疗后出现的耐药。 在SPRING-2中， 在拉替拉韦组4例受试者因重大NRTI突 变 而 导 致 治 疗 失 败 ，1 例 受 试 者 产 生 拉 替 拉 韦 耐 药 ； 在SINGLE 中，在EFV/TDF/FTC组6例受试者因为NNRTI耐药相关的突变而导致治疗失败， 1例受试者产生重大NRTI突变。在开放性和阳性药物对照研究FLAMINGO(ING114915)中，484例HIV-1感染的抗逆转录病毒初治成人患者接受随机分组， 并接受1次多替拉韦50 mg每日一次或达芦那韦/利托那韦(DRV/r) 800mg/100mg每日一次治疗， 均与固定剂量的NRTI二联治疗(ABC/3TC或TDF/FTC)合用。在基线期，患者中位年龄为34岁，15%为女性，28%为非白种人，10%合并感染乙肝和/或丙肝，3%为CDC分级为C级； 在治疗组之间， 这些特征相似。 在多替拉韦组第48周时的病毒学抑制(HIV-1RNA<50拷贝/mL)比例（90%）优于DRV/r组(83%)。调整后比例差异和 95%置信区间为7.1%(0.9，13.2)，p=0.025。第96周时， 多替拉韦组的病毒学抑制 （80%） 优于DRV/r组（68%） 。 在多替拉韦或DRV+RTV治疗组中， 未发现治疗中的原发性INI、PI或NRTI耐药突变。SPRING-1研究 （ING112276） 中证实存在持续性病毒学应答， 第96周时， 接受多替拉韦50mg每日一次 （n=51） 的患者中有88%的患者HIV-1 RNA <50拷贝/mL，而依非韦伦组 （n=50） 中只有72%的患者HIV-1 RNA <50拷贝/mL。在96周内， 接19受多替拉韦50mg每日一次给药的受试者中，没有分离出耐INI的突变或背景治疗后出现的耐药。GEMINI-1（204861）和GEMINI-2（205543） 是两个相同的148周、 随机、 双盲、 多中心、 非劣效性研究。 研究对象为1433例未经抗逆转录病毒治疗的成人HIV-1感染患者，筛选期血浆在HIV-1 RNA 1000 c / mL至≤500000 c/ mL之间。患者被随机分配接受多替拉韦 50mg 每日一次联合拉米夫定 300mg每日一次或多替拉韦 50mg 每日一次联合固定剂量TDF / FTC治疗。基线时，所有患者的年龄中位数为33岁，15％为女性，31％为非白人，6％为丙型肝炎合并感染，9％为CDC第3阶段；这些特征在治疗组间相似。多替拉韦联合拉米夫定组的病毒学抑制率（HIV-1 RNA <50 c/ mL）（91％[汇总数据]）在48周时非劣效于多替拉韦联合TDF/ FTC组（93％[汇总数据]） 。 调整后的比例差异和95％CI为-1.7％（- 4.4, 1.1） 。 汇总分析的结果与单个研究的结果一致， 达到其主要终点 （多替拉韦联合拉米夫定第48周基于快照算法血浆HIV-1 RNA<50c/mL的患者比例非劣效于多替拉韦联合TDF / FTC FDC）。GEMINI-1的调整差异为-2.6％（95％CI：-6.7;1.5），GEMINI-2的调整差异为-0.7％（95％CI：-4.3;2.9） ，预先规定的非劣效性界限为10％。在GEMINI-1和GEMINI-2研究96周时，DTG + 3TC或DTG + TDF / FTC 组中均未发现对整合酶或NRTI类的相关耐药突变出现。第96周时，多替拉韦联合拉米夫定组（86%，血浆HIV-1 RNA < 50 拷贝/mL[汇总数据]） 仍非劣效于多替拉韦联合替诺福韦/恩曲他滨FDC组（90%， 血浆HIV-1 RNA < 50 拷贝/mL [汇总数据]） 。校正比例差异和95% CI为-3.4%（-6.7，0.0）。汇总分析的结果与各项研究的结果一致， 达到了次要终点 （根据快照算法， 第96周时，多替拉韦联合拉米夫定对比多替拉韦联合替诺福韦 /恩曲他滨FDC的血浆HIV-1 RNA 的比例差异<50拷贝/mL）。GEMINI-1和GEMINI-2的校正差异分别为-4.9（95% CI：-9.8，0.0）和-1.8（95% CI：-6.4，2.7） ，处于预先规定的非劣效性界值范围内 （-10%） 。 第96周时，DTG+3TC组和DTG+FTC/TDF组的CD4+ T-细胞计数分别平均增加269个细胞/ mm3和259个细胞/ mm3。在GEMINI-1和GEMINI-2研究中， 第144周时， 多替拉韦联合拉米夫定组 （82%的受试者血浆HIV-1 RNA<50拷贝/ mL[汇总数据]） 仍不劣于多替拉韦联合替诺福韦/恩曲他滨FDC组（84%的受试者血浆HIV-1 RNA<50拷贝/ mL[汇总数据]） 。汇总分析的结果与单个研究的结果一致， 达到其次要终点 （多替拉韦联合拉米夫定组对比多替拉韦联合替诺福韦/恩曲他滨FDC组， 在基于快照算法获得的第144周时血浆HIV-1 RNA<50拷贝/ mL方面的比例差异） 。 校正后的比例差异及其95% CI为-1.8%（-5.8，2.1） 。 在GEMINI-1和GEMINI-2研究中， 校正后差异分别为-3.6 （95%CI：-9.4，2.1）和0.0 （95% CI：-5.3，5.3） ，均在预先规定的非劣效性界值-10%的范围内。第144周时，DTG联合3TC组和DTG联合FTC/TDF组的CD4+ T细胞计数分别平均增加 302个细胞/mm3和300个细胞/mm3。在GEMINI-1和GEMINI-2研究中，第144周时，符合方案定义的确证性抗病毒治疗退出标准（CVW）的受试者未出现整合酶耐药或NRTI类耐药基因置换。目前没有关于使用多替拉韦联合拉米夫定作为儿童患者两药治疗方案的数据。20接受过抗逆转录病毒治疗的（但未接受过整合酶抑制剂治疗）受试者在国际多中心、双盲的 SAILING研究（ING111762）中，719例感染HIV-1、接受过ART治疗的成人随机接受多替拉韦 50mg每日一次或拉替拉韦 400mg每日两次给药和研究者选择的由2种药物（至少包括一种阳性药物）组成的背景疗法（BR） 。 基线时， 患者中位年龄为43岁，32%为女性，50%非白种人，16%合并感染乙肝和/或丙肝，46%的CDC分类为C类。 基线时所有的受试者至少有2类ART耐药，49%的受试者至少有3类ART耐药。SAILING的48周结果（包括按关键基线变量分列的结局）如表6所示。表 6 在 SAILING 第 48 周的随机治疗的病毒学结果（快照算法）多替拉韦 50 mg 每日一次+BRN=354§拉替拉韦 400mg 每日两次+ BRN=361§HIV-1 RNA <50 拷贝/mL 71% 64%校正的治疗差异‡ 7.4%（95% CI: 0.7%, 14.2%）无病毒学应答 20% 28%在第 48 周无病毒学数据原因9% 9%由于不良事件或死亡引起的研究停止/停药‡ 3% 4%由于其他原因引起的研究停止/停药§ 5% 4%缺失数据，但仍在参加研究 2% 1%按基线协变量总结的 HIV-1 RNA <50 拷贝/mL基线血浆病毒载量（拷贝/mL） n / N（%） n / N（%）50,000 拷贝/mL 186 / 249（75%） 180 / 254（71%）>50,000 拷贝/mL 65 / 105（62%） 50 / 107（47%）基线 CD4+（细胞/mm3）<50 33 / 62（53%） 30 / 59（51%）50 至<200 77 / 111（69%） 76 / 125（61%）200 至<350 64 / 82（78%） 53 / 79（67%）350 77 / 99（78%） 71 / 98（73%）背景疗法表型敏感性评分* <2 70 / 104（67%） 61 / 94（65%）表型敏感性评分* =2 181 / 250（72%） 169 / 267（63%）基因型敏感性评分* <2 155 / 216（72%） 129 / 192（67%）基因型敏感性评分* =2 96 / 138（70%） 101 / 169（60%）BR 中使用 DRV/r 的情况不使用使用 DRV/r，存在原发性 PI 突变使用 DRV/r，不存在原发性 PI 突变

药代动力学在健康和感染HIV的受试者中， 多替拉韦的药代动力学相似。 多替拉韦的PK变异性为低至中度。 在健康受试者I期研究中，AUC和Cmax的受试者间CVb%范围约为20%至40%，C为30%至65%。在HIV感染的受试者中， 多替拉韦的受试者间PK变异性高于健康受试者。受试者内变异性（CVw%）低于受试者间变异性。分散片和薄膜包衣片的生物利用度不同。 分散片的相对生物利用度约高于薄膜包衣片1.6倍。 因此，30 mg多替拉韦分散片 （6片5 mg的分散片） 的暴露量与5025mg多替拉韦薄膜包衣片的暴露量相似。同样，25 mg 多替拉韦分散片（5片5 mg的分散片）的暴露量与40 mg多替拉韦薄膜包衣片（4片10 mg的薄膜包衣片）的暴露量类似。吸收口服给药之后，多替拉韦被快速吸收，在片剂给药之后，平均Tmax为2至3小时。 多替拉韦的药代动力学线性取决于剂量和剂型。 一般而言， 在片剂口服给药之后， 在2至100mg时， 多替拉韦表现出非线性药代动力学， 血浆暴露水平的增加比例小于剂量增加比例；但是在25mg至50mg之间，多替拉韦的暴露水平与剂量成比例。饭前饭后服用多替拉韦均可。 食物可增加多替拉韦的吸收程度并减慢吸收速率。 多替拉韦的生物利用度取决于膳食含量： 低、 中和高脂肪膳食分别使多替拉韦的AUC（0-）增加33%、41%和66%，使Cmax 增加46%，52%和67%，并将Tmax从空腹状态下的2小时分别延长至3、4和5小时。 在存在某些整合酶类耐药性的情况下，这些增加具有临床相关性。因此，建议具有整合酶类耐药性的HIV感染患者与食物同服本品 （见

） 。 未对分散片进行正式的食物效应研究。 然而，根据现有数据，预计分散片的食物效应不会比薄膜包衣片更高。尚未确定多替拉韦的绝对生物利用度。分布根据体外数据， 多替拉韦与人血浆蛋白高度结合 （>99%） 。 根据群体药代动力学分析，HIV感染患者的表观分布容积为17 L-20 L。多替拉韦与血浆蛋白的结合不受浓度影响。 全血与血浆的药物相关性放射性浓度比值在0.441至0.535之间，表明放射性与血细胞成分的结合程度极低。如中度肝损害受试者中所观察到的，在血清白蛋白水平较低（<35 g/L）时，血浆中多替拉韦的未结合分数增加。多替拉韦存在于脑脊髓液 （CSF） 中。 在13例接受稳定多替拉韦 + 阿巴卡韦/拉米夫定治疗方案的初治受试者中，CSF中的多替拉韦浓度平均为18 ng/mL（与未结合血浆浓度相当，且高于IC50）。多替拉韦存在于女性和男性的生殖道中。 宫颈阴道液体、 宫颈组织和阴道组织中，AUC为稳态时相应血浆AUC的6%至10%。精液和直肠组织中的AUC分别为稳态时相应血浆AUC的7%和17%。代谢多替拉韦主要通过UGT1A1代谢， 少量通过CYP3A代谢 （在人体物质平衡研究中占总给药剂量的9.7%） 。多替拉韦是血浆中的主要循环化合物；原型药的肾脏消除率很低 （<剂量的1%） 。 总口服剂量的53%以原型通过粪便排泄。 尚不清楚是否这全部或部分是由未吸收的药物或葡萄醛酸结合物的胆汁排泄所引起， 葡萄糖醛酸结合物可在肠腔中进一步降解形成母体化合物。 总口服剂量的32%通过尿26液排泄， 表现为多替拉韦的醚葡糖苷酸 （总剂量的18.9%）、N-脱烷基化代谢物 （总剂量的3.6%）和苄基碳氧化所形成的代谢物（总剂量的3.0%）。消除多替拉韦的消除半衰期约为14小时。根据群体药代动力学分析，HIV感染患者的表观口服清除率（CL/F）约为1 L/h。线性/非线性多替拉韦药代动力学的线性取决于剂量和制剂。 一般情况下， 薄膜包衣片口服给药后，多替拉韦的药代动力学呈非线性，薄膜包衣片从2 mg增加至100 mg，血浆暴露量增加的比例低于剂量增加； 然而， 薄膜包衣片从25 mg增加至50 mg时，多替拉韦暴露量似乎与剂量增加成比例。与50 mg薄膜包衣片每日一次相比，50mg薄膜包衣片每日两次，24小时内的暴露量大约增加一倍。药代动力学/药效学关系在一项随机、剂量范围探索试验中，接受多替拉韦单药治疗的HIV-1感染受试者 （ING111521） 表现出快速和剂量依赖性抗病毒活性， 在第11天时，50 mg薄膜包衣片剂量组HIV-1 RNA平均下降2.5 log 10。50 mg薄膜包衣片组末次给药后，这种抗病毒应答维持3-4天。使用整合酶耐药患者临床研究的汇总数据建立的PK/PD模型表明， 在整合酶耐药且因晚期多类耐药而治疗选择有限的患者中，将剂量从50 mg薄膜包衣片每日两次增加至100 mg薄膜包衣片每日两次，可增加多替拉韦的有效性 。在Q148+≥2 G140A/C/S 、E138A/K/T、L74I继发突变的受试者中，预计第24周时缓解者（HIV-1 RNA < 50 c/mL）的比例增加约4-18%。尽管这些模拟结果尚未在临床试验中得到证实 ，但在由于晚期多类耐药导致总体治疗选择受限的患者中 ，存在Q148 +≥2 G140A/C/S、E138A/K/T、L74I继发突变时，可考虑使用高剂量。尚无100 mg薄膜包衣片每日两次剂量的安全性或疗效的临床数据。 与阿扎那韦联合治疗可显著增加多替拉韦的暴露量， 不应与该高剂量联合使用， 因为尚未确立多替拉韦暴露量的安全性。特殊患者人群儿童在两项正在进行的研究（P1093/ING112578 和 ODYSSEY/201296）中，在HIV-1 感染婴儿、年龄为≥ 4 周龄至< 18 岁的儿童和青少年中评价了多替拉韦分散片和薄膜包衣片每日一次给药后多替拉韦的药代动力学。 每日一次体重类别剂量的稳态模拟血浆暴露量总结参见表 10。表 10 按体重类别列示的 HIV-1 感染儿童受试者接受每日一次给药后的模拟多替拉韦 PK 参数总结27体重类别（kg）多替拉韦剂型a每日一次剂量（mg）PK 参数几何均值（90% CI）Cmax（μg/mL）AUC0-24h（μg*h/mL）C24h（ng/mL）3 至<6 DT 5 4.02(2.12,7.96)49.4(21.6,115)1070(247,3830)6 至<10b DT 10 5.90(3.23,10.9)67.4(30.4,151)1240(257,4580)6 至<10c DT 15 6.67(3.75,12.1)68.4(30.6,154)964(158,4150)10 至<14 DT 20 6.61(3.80,11.5)63.1(28.9,136)719(102,3340)14 至<20DT 25 7.17(4.10,12.6)69.5(32.1,151)824(122,3780)FCT 40 6.96(3.83,12.5)72.6(33.7,156)972(150,4260)20 至<25DT 30 7.37(4.24,12.9)72.0(33.3,156)881(137,3960)FCT 50 7.43(4.13,13.3)78.6(36.8,171)1080(178,4690)25 至<30 FCT 50 6.74(3.73,12.1)71.4(33.2,154)997(162,4250)30 至<35 FCT 50 6.20(3.45,11.1)66.6(30.5,141)944(154,4020)≥35 FCT 50 4.93(2.66,9.08)54.0(24.4,118)814(142,3310)目标：几何均值 46(37-134) 995(697-2260)DT = 分散片FCT = 薄膜包衣片a. 多替拉韦 DT 的生物利用度约为多替拉韦FCT 的 1.6 倍。b. <6 月龄c. ≥6 月龄

替代每日两次体重类别剂量的稳态模拟血浆暴露量总结参见表 11。与每日一次给药相比，尚未在临床试验中证实替代每日两次给药的模拟数据。表 11 按体重类别列示的 HIV-1 感染儿童受试者接受替代每日两次给药后的模拟多替拉韦 PK 参数总结体重类别（kg）多替拉韦剂型 a每日两次剂量（mg）PK 参数几何均值（90% CI）Cmax（μg/mL）AUC0-12h（μg*h/mL）C12h（ng/mL）6 至<10b DT 5 4.28(2.10,9.01)31.6(14.6,71.4)1760(509,5330)6 至< 10c DT 10 6.19(3.15,12.6)43.6(19.4,96.9)2190(565,6960)10 至<14 DT 10 4.40(2.27,8.68)30.0(13.5,66.0)1400(351,4480)14 至<20DT 15 5.78(2.97,11.4)39.6(17.6,86.3)1890(482,6070)FCT 20 4.98(2.55,9.96)35.9(16.5,77.4)1840(496,5650)20 至<25 DT 15 5.01(2.61,9.99)34.7(15.8,76.5)1690(455,5360)FCT 25 5.38 39.2 204028(2.73,10.8) (18.1,85.4) (567,6250)25 至<30DT 15 4.57(2.37,9.05)32.0(14.6,69.1)1580(414,4930)FCT 25 4.93(2.50,9.85)35.9(16.4,77.4)1910(530,5760)30 至<35 FCT 25 4.54(2.31,9.10)33.3(15.3,72.4)1770(494,5400)≥35 FCT 25 3.59(1.76,7.36)26.8(12.1,58.3)1470(425,4400)DT = 分散片FCT = 薄膜包衣片a. 多替拉韦 DT 的生物利用度约为多替拉韦 FCT 的 1.6 倍。b. <6 月龄c. ≥6 月龄

药理作用作用机制多替拉韦通过与整合酶活性位点结合并阻碍 HIV 复制周期中关键的逆转录病毒脱氧核糖核酸（DNA）整合链转移步骤而抑制 HIV 整合酶。使用纯化 HIV-1 整合酶和预处理底物 DNA 的体外链转移生物化学分析得到的 IC50 为 2.7nM和 12.6nM。细胞培养物中的抗病毒活性多替拉韦对野生型 HIV-1 实验室菌株表现出抗病毒活性， 在外周血单核细胞（PBMC）和 MT-4 细胞中，平均 EC50 为 0.5 nM （0.21 ng/mL ）~2.1 nM （0.85ng/mL） 。 在采用来自临床分离株的整合酶编码区的病毒整合酶敏感性检测中， 多替拉韦对 13 种临床上不同的分化枝 B 分离株表现出抗病毒活性，平均 EC50 为0.52 nM。在细胞培养物中，多替拉韦对一组 HIV-1 临床分离株（M 分化枝 A、B、C、D、E、F 和 G 每组 3 种，O 组 3 种）表现出抗病毒活性，EC50 为 0.02nM~2.14 nM 。在 PBMC 检测中，多替拉韦对 3 种 HIV-2 临床分离株的 EC50 为0.09 nM~0.61 nM。与其他抗病毒药物联用的抗病毒活性当与整合酶链转移酶抑制剂 （INSTI） 拉替拉韦、 非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）依非韦伦或奈韦拉平、核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）阿巴卡韦或30司他夫定、蛋白酶抑制剂（PI）氨普纳韦或洛匹那韦、CCR5 共受体拮抗剂马拉韦罗或融合抑制剂恩夫韦肽联合使用时， 未见对多替拉韦抗病毒活性的拮抗作用。当与 HBV 逆转录酶抑制剂阿德福韦或抗病毒药物利巴韦林联合使用时，未见对多替拉韦抗病毒活性的拮抗作用。耐药性细胞培养：在不同野生型 HIV-1 毒株和进化枝的细胞培养物中选择多替拉韦耐药性病毒株。在不同代次的细胞培养物中出现 E92Q、G118R、S153F 或 Y、G193E 或 R263K 位点氨基酸取代， 并导致其对多替拉韦的敏感性降低多达 4 倍。在含 Q148R 或 Q148H 位点取代的突变病毒传代中，整合酶中出现了其他取代，从而导致对多替拉韦的敏感性降低（变化倍数增加 13~46 倍） ，其他整合酶位点取代包括 T97A、E138K、G140S 和 M154I。 在含G140S 和 Q148H 的突变病毒传代中存在 L74M、E92Q 和 N155H 取代。未经治疗的受试者：在针对既往未经治疗受试者的试验 SPRING-2（96 周）和 SINGLE（144 周） 的耐药性分析子集 （n = 12， 在治疗失败或最后一次随访时HIV-1 RNA>400 拷贝/mL 并且具有耐药性数据的患者）中，多替拉韦 50 mg 每天一次给药，未见对多替拉韦或 NRTIs 背景治疗的敏感性下降。在第 84 周和第108 周， 从参与SINGLE 试验的两例病毒学失败受试者的分离株中检测出治疗中出现的 G/D/E193D 和 G193G/E 整合酶取代；在第 24 周，从 1 例 HIV-1 RNA 水平为 275 拷贝/mL 的受试者的分离株中检测出治疗中出现的 Q157Q/P 整合酶取代。在这些受试者中，未见对多替拉韦的敏感性出现相应的降低。在 SPRING-2或 SINGLE 试验中，多替拉韦组未见治疗中出现的对背景治疗方案的基因型耐药。在为期 96 周的 FLAMINGO 试验中，在任一治疗组中均未见治疗中出现的原发性耐药性取代。既往经治、未经整合酶链转移抑制剂治疗的受试者： 在既往经治和未经INSTI 治疗的受试者（n = 354 ）参加的 SAILING 试验的多替拉韦组中，在病毒学失败且有耐药性数据的 6/28 例（21%） 受试者中观察到治疗后出现的整合酶取代。在 5/6 例受试者的分离株中出现的 INSTI 取代包括 L74L/M/I、Q95Q/L、V151V/I（各为 n = 1）和 R263K（n = 2） 。上述5 例受试者的分离株对多替拉韦表型敏感性的变化小于 2 倍。1 例受试者的分离株在基线时有预存的拉替拉韦耐药性取代 E138A、G140S 和 Q148H， 且在治疗中出现INSTI 耐药性取代 T97A 和31E138A/T，治疗失败时对多替拉韦的敏感性相应地降低了 148 倍。在拉替拉韦对照组中， 具有基线后耐药数据的21/49 例受试者在治疗中出现了 INSTI 耐药性取代（L74M、E92Q、T97A、E138Q、G140S/A、Y143R/C、Q148H/R、V151I 、N155H、E157Q 和 G163K/R）和拉替拉韦表型耐药。病毒学抑制受试者：SWORD-1 研究与 SWORD-2 研究相同，研究对象均为正在接受 2 种 NRTI+1 种 INSTI、NNRTI 或 PI 治疗后改用多替拉韦联合利匹韦林治疗 （n=513） 或继续接受当前抗病毒治疗方案 （n=511） 的病毒学抑制受试者。根据 SWORD-1 和 SWORD-2 试验的汇总数据可知， 接受多替拉韦联合利匹韦林治疗的 12 例受试者（SWORD-1 中的 7 例和 SWORD-2 中的 5 例） ，在为期148周治疗期的某一时间确认为病毒学失败（HIV-1 RNA>200 拷贝/mL）。10 例已确认为病毒学失败的受试者有基线后耐药性数据， 其中6 例受试者的分离株表现出对利匹韦林耐药，2 例受试者的分离株有多替拉韦耐药性取代。6 例受试者的分离株表现出对利匹韦林基因型和/或表型耐药性， 且在治疗中出现NNRTI 耐药性取代 E138E/A（利匹韦林，1.6 倍变化） 、M230M/L（利匹韦林，2 倍变化） 、L100L/I、K101Q 和 E138A（利匹韦林，4.1 倍变化） 、K101K/E（利匹韦林，1.2 倍变化） 、K101K/E、M230M/L（利匹韦林，2 倍变化）和 L100L/V/M、M230M/L（利匹韦林，31 倍变化） 。此外，1 例病毒学失败受试者的分离株在第 88 周出现 NNRTI耐药性取代 K103N 和 V179I，对利匹韦林表型耐药的变化倍数为 5.2，无基线样本。1 例病毒学失败受试者的分离株在基线后出现了 INSTI 耐药性取代 V151V/I，基线时存在 INSTI 耐药性取代 N155N/H 和 G163G/R（根据对存档的 HIV 前病毒DNA 进行探索性测序确定） ； 在病毒学失败时， 未获得该分离株的整合酶表型数据。另 1 例受试者的分离株在基线和病毒学失败时均有多替拉韦耐药性取代G193E，但在第 24 周时未检测到表型耐药（变化倍数= 1.02）。第 48 周时，在当前的抗逆转录病毒治疗方案对照组中，2 例确认符合病毒学失败标准的受试者中未见耐药性相关取代。既往经治、整合酶链转移抑制剂经治的受试者：VIKING-3 试验研究了多替拉韦 50 mg 每天两次联合最佳背景治疗对既往或当前含 INSTI（艾维雷韦或拉替拉韦） 的治疗方案后出现病毒学失败的受试者中的疗效。 在既往INSTI 经治的患者中使用多替拉韦时， 应以基线INSTI 取代数量和类型为指导。 在具有 INSTI32耐药性取代 Q148 加 2 种或以上其他 INSTI 耐药性取代（包括 T66A、L74I/M、E138A/K/T、G140S/A/C、Y143R/C/H、E157Q、G163S/E/K/Q 或 G193E/R）的患者中，多替拉韦 50 mg 每天两次的疗效降低。按基线基因型划分的应答在有基线数据的 183 例受试者中，30%携带 Q148 位点取代的病毒，33%在基线时没有原发性 INSTI 耐药性取代（ T66A/I/K、E92Q/V 、Y143R/C/H、Q148H/R/K 和 N155H） ，但在筛选时具有INSTI 耐药性取代的历史基因型证据、对艾维雷韦或拉替拉韦耐药性的表型证据或 INSTI 耐药性取代的基因型证据。在第 48 周的“基于治疗”分析中（n = 175），分析了按基线基因型划分的应答率 （表12） 。 当基线时出现Q148 取代时， 第48 周对含多替拉韦治疗方案的应答率为 47%（24/51 例） ；Q148 取代总是与其他 INSTI 耐药性取代同时出现 （表12）。此外，当基线时出现 E157Q 或 K 取代以及其他 INSTI 耐药性取代，但没有出现Q148H 或 R 取代时，观察到病毒学应答率降低，为 40%（6/15 例） 。表 12 VIKING-3 试验中既往经整合酶链转移抑制剂治疗的受试者按基线整合酶基因型划分的应答率基线基因型第 48 周（<50 拷贝/mL）n=175总体应答 66% (116/175)无 Q148 取代 a 74% (92/124)Q148H/R + G140S/A/C， 但无额外的INSTI 耐药性取代 b61% (17/28)Q148H/R + ≥2 种 INSTI 耐药性取代 b,c 29% (6/21)a 包括 INSTI 耐药性取代 Y143R/C/H 和 N155H。b INSTI 耐药性取代包括 T66A、L74I/M、E138A/K/T、G140S/A/C、Y143R/C/H、E157Q 、 G163S/E/K/Q 或 G193E/R 。 另 外 两 例 受 试 者 的 基 线 基 因 型 为Q148Q/R+L74L/I/M（病毒学失败）和 Q148R+E138K（应答者）。c Q148H/R +≥2 种 INSTI 耐药性取代的最常见途径为 Q148+G140+E138 取代（n = 16）。按基线表型划分的应答在第 48 周的“基于治疗”分析中，采用所有具有可用基线表型数据的受试者（n = 163）的数据，分析了按基线表型划分的应答率（表 13） 。这些基线表型组根据 VIKING-3 试验中的受试者的基线表型确定， 并不代表多替拉韦的最终临33床敏感性临界点。提供这些数据是为指导临床医生根据 INSTI 耐药患者对多替拉韦的治疗前敏感性来确定病毒学成功的可能性。表 13 VIKING-3 试验中既往经整合酶链转移抑制剂治疗的受试者按基线多替拉韦表型（相对于参考值的变化倍数）划分的应答率基线多替拉韦表型（相对于参考值的变化倍数）第 48 周时的应答（<50 拷贝/mL）子集 n = 163总体应答 64% (104/163)变化< 3 倍 72% (83/116)变化 3~ <10 倍 53% (18/34)变化≥ 10 倍 23% (3/13)治疗中出现的对整合酶链转移抑制剂的耐药性在 VIKING-3 试验中，接受多替拉韦每天两次治疗方案的 50 例受试者出现病毒学失败，在失败时间点、第 48 周或之后，或试验的最后一个时间点，HIV-1 RNA 水平大于 400 拷贝/mL。39 例病毒学失败的受试者有可用于第 48 周分析的耐药性数据。在第 48 周的耐药性分析中，85%（33/39 例受试者）病毒学失败受试者的分离株中有治疗中出现的 INSTI 耐药性取代。最常见的治疗中出现的INSTI 耐药性取代是 T97A。其他经常出现的 INSTI 耐药性取代包括 L74M、I 或V、E138K 或 A、G140S、Q148H、R 或 K、M154I 或 N155H。1~3 例受试者的分离株出现 E92Q、Y143R 或 C/H、S147G、V151A 和 E157E/Q 取代。对于在治疗中出现 INSTI 耐药性取代的分离株（n = 33），在治疗失败时其对多替拉韦的耐药性相对于参考值的中位变化倍数为 61 倍（范围：0.75 至 209）。在第 48 周的耐药性分析中，49%（19/39 例）的受试者的分离株出现了对多替拉韦每天两次给药方案中的一种或多种背景药物的耐药性。在 VIKING-4 试验（ING116529）中，将对含 INSTI 治疗方案表现为当前病毒学失败且筛选时有 INSTI 耐药性取代的基因型证据的 30 例受试者随机分组，接受多替拉韦 50mg 每天两次或安慰剂联合当前失败的治疗方案为期 7 天， 所有受试者从第 8 天开始接受开放标签的多替拉韦联合最佳背景治疗方案。在第 48周，按基线基因型和表型 INSTI 耐药分类划分的病毒学应答率以及在 VIKING-4中多替拉韦治疗后出现的 INSTI 耐药相关取代与 VIKING-3 中观察到的结果一致。34交叉耐药性位点靶向性整合酶链转移抑制剂耐药性 HIV-1 和 HIV-2 突变株：采用 60 种含 INSTI 耐药定点突变的 HIV-1 病毒株（28 种为单一取代，32 种为 2 种或以上取代）和 6 种含 INSTI 耐药定点突变的 HIV-2 病毒株检测了对多替拉韦的敏感性。 含单点INSTI 耐药取代 （T66K、I151L 和 S153Y） 的病毒株对多替拉韦的敏感性降低 2 倍以上 （范围： 是参考值的2.3~3.6 倍） 。 含多个取代组合 （T66K/L74M、E92Q/N155H 、 G140C/Q148R 、 G140S/Q148H 、 R 或 K 、 Q148R/N155H 、T97A/G140S/Q148 以及 E138/G140/Q148）的病毒株对多替拉韦的敏感性降低超过 2 倍 （范围： 是参考值的2.5~21 倍） 。 在HIV-2 突变株中， 含A153G/N155H/S163G和 E92Q/T97A/N155H/S163D 取代组合的病毒株对多替拉韦的敏感性降低 4 倍，而含 E92Q/N155H 和 G140S/Q148R 取代组合的病毒株对多替拉韦的敏感性分别降低 8.5 倍和 17 倍。逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的耐药菌株：与野生型毒株相比， 多替拉韦对 2 个 NNRTI 耐药、3 个 NRTI 耐药和 2 个 PI 耐药的 HIV-1 突变克隆表现出相同的抗病毒活性。毒理研究遗传毒性多替拉韦的 Ames 试验、 小鼠淋巴瘤试验和啮齿动物微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中， 多替拉韦剂量达1000mg/kg/天时未见对交配和生育力的影响。 该剂量下的暴露量比人最大推荐剂量 （MRHD） 下人体暴露量高约 24 倍。妊娠大鼠于妊娠第 6 至 17 天或妊娠第 6 天至产后第 20 天、妊娠兔于妊娠第 6 至 18 天经口给予多替拉韦， 剂量达1000mg/kg/天， 未见胚胎-胎仔或围产期毒性。在器官发生期，多替拉韦在兔中的系统暴露量（AUC）低于 MRHD 下人体暴露量，在大鼠中约为 MRHD 下人体暴露量的 27 倍。大鼠围产期毒性试验中， 在母体毒性剂量下， 约MRHD 下人体暴露量的 27 倍， 子代哺乳期的体重下降。哺乳期大鼠于哺乳期第 10 天单次经口给予多替拉韦 50mg/kg，分泌进入乳汁的主要药物相关成分为多替拉韦，给药后 8h 其乳汁浓度高达母体血浆浓度的351.3 倍。致癌性小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，小鼠最高剂量为 500mg/kg，大鼠最高剂量为50mg/kg。最高剂量下，小鼠中未见药物相关的肿瘤发生率增加，该剂量下的多替拉韦暴露量 （AUC）比 MRHD 下人体暴露量高约 14 倍。 最高剂量下， 大鼠中未见药物相关肿瘤的发生率增加，该剂量下雄性和雌性动物的多替拉韦暴露量（AUC）分别比 MRHD 下人体暴露量高约 10 倍和 15 倍。

密封，不超过 30℃保存。本品应存储于原包装中。不要取出干燥剂。

高密度聚乙烯瓶，60 片/瓶。

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