多替拉韦钠片

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多 替 拉 韦 钠 片 说 明 书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通 用 名 称：多 替 拉 韦 钠 片商 品 名 称：特威凯®，TIVICA Y ®英 文 名 称：Dolutegravir Sodium Tablets汉 语 拼 音 ：Duotilaweina Pian

化 学 名 称 ：(4R,12aS)-9-{[(2,4- 二氟苯基 ) 甲基 ] 氨 甲 酰 基}-4- 甲基 -6,8- 二 氧 代-3,4,6,8,12,12a-六氢-2H-吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪[2,1-b][1,3] 噁嗪-7-烯醇钠

分子式：C20H18F2N3NaO5分子量： 441.36辅料：D-甘 露 醇 ， 微 晶 纤 维 素 ， 聚 维 酮 ， 羧 甲 淀 粉 钠 ， 硬 脂 富 马 酸 钠 等 。

本品为黄色双面凸起的圆形片，一面刻有“SV572”，另一面刻有“50”字样。

NNOOONaOOHNFFCH3H- 2 -

本品联合其它抗逆转录病毒药物，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成人和年满 12 岁的儿童患者。

50mg（以多替拉韦计） 。

本品应该由具有治疗 HIV 感染经验的医生进行处方。剂量

感染HIV-1且未被确诊或临床疑似对整合酶类抑制剂耐药的患者本品的推荐剂量为50 mg，口服，每日一次。当与某些药物 （例如依非韦伦、 奈韦拉平、 替拉那韦/利托那韦或利福平） 联用时，本品应按每日两次给药（见

）。

感染HIV-1且被确诊或临床疑似对整合酶类抑制剂耐药的患者本品的推荐剂量为50 mg ，每日两次。应根据整合酶耐药类型以决定此类患者的用法（见

－药效学）。在该人群中， 应避免本品与某些药物 （例如依非韦伦、 奈韦拉平、 替拉那韦/利托那韦或利福平）联合用药（见

、

）。

漏服药物如果患者漏服，必须尽快服用本品，前提是下一次服药时间在 4小时之后。如果下一次服药时间在4小时内，患者不得服用漏服剂量，按照常规给药方案服药即可。

对整合酶类药物不耐药的青少年HIV-1患者中 （12至17岁， 体重不低于40 kg） ， 本品的推荐剂量为50 mg，每日一次。

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65岁及65岁以上的患者中本品的用药数据有限。 尚无证据证实老年患者所需剂量与年轻成人患者不同（见

）。

轻度、中度或重度（肌酐清除率（CrCl）< 30 mL/ 分，没有接受透析）肾损害的患者不需要调整剂量。尚无关于接受透析受试者的数据，但预计在此人群中药代动力学无差异（见

）。

在轻度或中度肝损害 （Child-Pugh A或B级） 的患者中不需要调整剂量。 尚无关于重度肝损害患者（Child-Pugh C 级）的数据；因此在这些患者中必须慎用本品（见

）。

尚未确定本品在12岁以下或体重低于40kg的儿童中的安全性和有效性。 存在整合酶抑制剂耐药的情况下，可用于推荐本品在儿童和青少年中的剂量的数据尚不充足。现有数据见

、

－药效学、

，但未给出推荐剂量。

给药方法口服。饭前饭后服用本品均可（参见

） 。存在整合酶类耐药的情况下，首选餐后服用本品，以增强暴露（尤其是伴随Q148 突变的患者） （参见

）。

临床试验数据按照MedDRA系统器官分类和频率列出了来自 IIb和III期临床研究汇总数据分析中所获得的药物不良反应 （ADRs） 。 将频率定义为： 非常常见 （≥1/10） ， 常见 （≥1/100 且<1/10 ） ， 不 常 见 （≥1/1,000 且<1/100） ， 罕 见 （≥1/10,000 和<1/1,000 ）和非常罕见（<1/10,000） ，包括所有的独立报告。- 4 -

表 1 不良反应列表免疫系统病症 不常见 超敏反应、免疫重建炎性综合征（见

）精神病症 常见 失眠、异常做梦、抑郁不常见 自杀想法或自杀企图 （主要发生于有抑郁症或其他精神疾病史的患者）神经系统病症 非常常见 头痛常见 头晕胃肠道病症 非常常见 恶心、腹泻常见 呕吐、肠胃气胀、上腹部疼痛、腹痛、腹部不适肝胆病症 不常见 肝炎皮肤和皮下组织病症 常见 皮疹、瘙痒全身性疾病和给药部位各种反应常见 疲乏实验室检查 常见 丙氨酸转氨酶（ALT）和/或天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高、肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高

在未接受过治疗、接受过治疗（且未接受过整合酶治疗）和整合酶耐药的患者群体中的安全性相似。实验室生物化学变化在本品治疗的第一周发生血清肌酐增加，在48周内维持稳定。在之前未接受过治疗的患者中观察到从基线到治疗48周之后， 平均变化为9.96 mol/L（范围：-53 mol/L 至54.8 mol/L） 。肌酐的增加与背景NRTI相当，且与接受过治疗的患者相似。由于这些变化不反映肾小球滤过率的变化，因此认为没有临床意义（见

药效学–对肾功能的影响） 。在多替拉韦和拉替拉韦（而不是依非韦伦）组中观察到总胆红素（无显性黄疸）小幅增加。 由于这些变化似乎反映多替拉韦和间接胆红素对共同清除途径尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）的竞争，因此认为没有临床意义（见

–代谢） 。无症状的肌酸磷酸激酶（CPK）升高主要与运动相关，这在多替拉韦治疗中也有所报道。- 5 -

儿童人群基于儿童和青少年（12至小于18岁，体重至少 40 kg ）中的有限数据，不良反应类型没有超出在成人患者中观察到的不良反应。合并感染乙肝或丙肝在III期研究中，纳入了基线肝功能检 测值不超过正常范围上限（ULN）5倍、合并感染乙肝和/或丙肝的患者。合并感染乙肝和 /或丙肝的患者中，总体安全性特征与无乙肝或丙肝合并感染的患者中观察到的相似， 但在所有的治疗组合并感染乙肝和/或丙肝的亚组中，AST和ALT异常的比率较高。肝生化值的升高与在多替拉韦治疗开始时合并感染乙肝和/或丙肝的一些患者中， 特别是在停止抗乙肝治疗的患者中观察到的免疫重建炎性综合征一致（见

）。

禁止多替拉韦与多非利特或吡西卡尼联合使用。已知对多替拉韦或对本品的任何辅料过敏的患者禁用本品。

特别关注的整合酶类耐药存在整合酶类耐药的情况下，决定使用多替拉韦时，应考虑在病毒株中突变的G140A/C/S、E138A/K/T、L74I发生Q148+>2继发突变时， 多替拉韦的活性大幅下降 （参见

- 药效学） 。存在整合酶类耐药的情况下，本品的有效程度尚未明确。超敏反应使用整合酶抑制剂，包括多替拉韦，曾报告过超敏反应，特征是皮疹、全身性表现，有时存在器官功能障碍，包括肝损伤。如出现超敏反应的体征或症状（包括但不限于重度皮疹或皮疹伴肝酶升高、发热、全身不适、疲乏、肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变、结膜炎、面部水肿、肝炎、嗜酸性粒细胞增多、血管性水肿） ，应停止使用本品或其他可疑药物。应监测包括肝脏转氨酶在内的临床状态并采取适当的治疗。发生超敏反应之后，如果延误停止本品或其他可疑药物，可能导致危及生命的反应。免疫重建炎性综合征- 6 -

开始抗逆转录病毒治疗（ART）时，在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能发生无症状或残余机会性感染导致的炎性反应，并导致严重的临床病症或症状加重。通常在开始ART之后的前几周或前几个月内可观察到这样的反应。相关例子为巨细胞病毒视网膜炎，全身和/或局灶性分枝杆菌感染和耶氏肺孢子菌肺炎[PCP]。所有炎性症状必须立刻评价，如有必要，采取治疗。曾报道在免疫重建环境中发生了自身免疫性疾病（如Graves病、 多肌炎和Guillain-Barré综合征） ， 然而发作时间各不相同， 有可能在治疗开始之后数月发生，有时可有非典型表现。开始本品治疗时， 在一些合并感染乙肝和/或丙肝的患者中， 可观察到肝功能指标升高， 这与免疫重建炎性综合征相符。 建议对合并感染乙肝和/或丙肝的患者进行肝功能监测。对合并感染乙肝的患者开始基于本品的治疗时，应当在开始或维持有效的乙肝治疗方面特别注意（见

）。机会性感染接受本品或其他抗逆转录病毒治疗的患者中，HIV 感染无法治愈， 仍可发生机会性感染或HIV感染的其它并发症。因此应当由对这些 HIV相关疾病的治疗有经验的医师对患者进行密切的临床观察。感染的传播应告知患者尚未证实当前的抗逆转录病毒治疗（包括本品） ，可阻止通过性接触或血液污染将HIV传播给他人的风险。应继续采取适当的预防措施。药物相互作用如果给予其它（处方药和非处方药）可影响多替拉韦暴露水平的药物或者暴露水平可能受到多替拉韦影响的药物，需要谨慎（见

和

）。与依曲韦林（不伴增效性蛋白酶抑制剂） 、依非韦伦、奈韦拉平、替拉那韦/利托那韦、利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和贯叶连翘同时给药时，本品的推荐剂量为50mg，每日两次（见

）。多替拉韦不应当与含多价阳离子的抗酸剂同时给药。建议在服用这些药 2小时之前或6小时之后服用本品（见

）。建议服用钙补充剂或铁补充剂2小时前或6小时后服用多替拉韦， 或者与食物同时- 7 -

服用（见

)。多替拉韦可增加二甲双胍的浓度。在治疗期间应监测患者，且可能需要调整二甲双胍的剂量（见

）。骨坏死尽管存在多种病因（包括糖皮质激素、二膦酸盐、饮酒、重度免疫抑制、高体重指数） ，但在晚期HIV疾病和/或长期接受抗逆转录病毒联合治疗的患者中，报告了骨坏死病例。如果出现关节痛和疼痛、关节僵直或行动困难，患者必须就诊。脂肪重新分布在接受抗逆转录病毒联合治疗期间， 可观察到体脂重新分布/堆积现象， 包括向心性肥胖、肩背部肥厚（水牛肩） 、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大，以及“类库兴氏综合征表现”。目前尚不明确这些事件的发生机制和远期效应。也尚未确立其因果关系。

尚未研究多替拉韦对驾驶能力或操作机器能力的影响。然而，必须告知患者，在多替拉韦治疗期间曾报道了头晕。 考虑患者驾驶或操作机器的能力时应谨记患者的临床状态和多替拉韦的不良事件特征。

生育力尚无关于多替拉韦对男性或女性生育力影响的数据。 动物研究显示多替拉韦对雄性或雌性动物的生育力没有影响（见

）。妊娠尚未在孕妇中开展充分、严格对照的多替拉韦研究。多替拉韦对人妊娠的影响尚不清楚。动物生殖毒性研究显示多替拉韦可穿过胎盘。动物研究未提示生殖毒性方面的直接或间接有害效应（见

） 。只有在预期益处大于对胎儿的风险时方可在妊娠期使用多替拉韦（见

）。哺乳期- 8 -

多替拉韦是否经人乳排泄尚且未知。目前获得的动物毒理学数据显示，多替拉韦经乳汁排泄。 在产后10天单次口服 50mg/kg的哺乳期大鼠中， 乳汁中可以检出多替拉韦，浓度通常高于血浓度。 健康专家建议如可能， 感染HIV的妇女不要母乳喂养她们的婴儿，以避免HIV的传播。在配方奶喂养不可行的情况下，在抗逆转录病毒治疗期间考虑母乳喂养时应遵循当地官方哺乳和治疗指南。基于动物数据，预计多替拉韦会随着母乳分泌，但尚未在人体中证实。

尚未确定本品在12岁以下或体重低于40 kg的儿童中的安全性和有效性。 存在整合酶抑制剂耐药的情况下，可用于推荐本品在儿童和青少年中的剂量的数据尚不充足。目前所得的数据见

、

－药效学、

，但未给出推荐剂量。

65岁及65岁以上的患者中本品的用药数据有限。 尚无证据证实老年患者所需剂量与年轻成人患者不同（见

）。

多替拉韦对其他药物药代动力学的影响在体外， 多替拉韦对细胞色素P450（CYP）1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 CYP3A、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1 或UGT2B7等酶类或转运P-糖蛋白（Pgp） 、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、BSEP 、有机阴离子转运多肽（OA TP）1B1、OA TP1B3、OCT1、多重耐药蛋白（MRP）2或MRP4等转运蛋白无直接抑制或只有微弱抑制（ IC50>50 μM ） 。在体外，多替拉韦不诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4。在体内，多替拉韦对CYP3A4探针咪达唑仑无任何影响。基于这些数据， 预计多替拉韦不会影响这些酶或转运蛋白底物 （例如， 逆转录酶和蛋白酶抑制剂：阿巴卡韦、 齐多夫定、 马拉韦罗、 阿片样镇痛剂、 抗抑郁药、 他汀类、 吡咯类抗真菌剂、质子泵抑制剂、抗勃起功能障碍剂、阿昔洛韦、伐昔洛韦、西格列汀、阿德福韦）的药代动力学。在药物相互作用研究中，多替拉韦对于下列药物药代动力学的影响无临床意义：替诺福韦、 利托那韦、 美沙酮、 依非韦伦、 洛匹那韦、 阿扎那韦、 达芦那韦、 依曲韦林、呋山那韦、利匹韦林、波普瑞韦、替拉瑞韦以及含诺孕酯和炔雌醇的口服避孕药。- 9 -

在体外，多替拉韦可抑制肾脏有机阳离子转运蛋白2 (OCT2) (IC 50=1.93 µ M)、多药和毒素外排转运子(MA TE)1 (IC50=6.34 µ M)和MA TE2-K (IC 50=24.8 µ M)。鉴于多替拉韦的体内暴露水平， 其在体内影响MA TE2-K转运子底物的可能性较低。 多替拉韦可增加依赖OCT2或 MA TE1进行排泄的药物（多非利特、吡西卡尼、二甲双胍）血浆浓度（见表2）。在体外，多替拉韦可抑制基底外侧肾脏转运蛋白：有机阴离子转运蛋白 (OA T)1(IC50=2.12 µ M)和OA T3 (IC50=1.97 µ M)。然而，多替拉韦对OA T底物替诺福韦和对氨基马尿酸盐的体内药代动力学无显著影响，因此，其通过抑制OA T转运蛋白而导致药物相互作用的可能性较低。其他药物对于多替拉韦药代动力学的影响多替拉韦主要通过 UGT1A1的代谢消除。多替拉韦也是 UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、Pgp 和BCRP的底物， 因此诱导这些酶或转运蛋白的药物理论上可降低多替拉韦的血浆浓度并降低多替拉韦的疗效。多替拉韦和其它抑制UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4和/或Pgp的药物同时给药可增加多替拉韦的血浆浓度（见表2）。依非韦伦、依曲韦林、奈韦拉平、利福平、卡马西平、和替拉那韦与利托那韦联用， 都显著降低了多替拉韦的血浆浓度， 因此需要把多替拉韦的剂量调整为50mg， 每日两次。 依曲韦林的影响可被合并使用CYP3A4抑制剂洛匹那韦/利托那韦、 达芦那韦/利托那韦同时给药减轻， 且预计也可被合并使用阿扎那韦/利托那韦减轻。 因此在与依曲韦林或者洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦或阿扎那韦/利托那韦同时给药时无需调整多替拉韦的剂量。另一种诱导剂呋山那韦与利托那韦联用可降低多替拉韦的血浆浓度，但是无需调整多替拉韦的剂量（见表2） 。使用UGT1A1抑制剂阿扎那韦开展了药物相互作用研究， 没有产生具有临床意义的多替拉韦血浆浓度增加。 替诺福韦、 洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦、利匹韦林、波普瑞韦、替拉匹韦、泼尼松、利福布汀和奥美拉唑对多替拉韦的药代动力学没有或只有极小的影响， 因此与这些药物同时给药时无需调整多替拉韦的剂量。特定药物相互作用见 表2。鉴于相互作用的预期程度以及严重不良事件和疗效降低的可能性，在药物相互作用研究或预期药物相互作用基础上给出建议。- 10 -

表 2 药物相互作用

药物名称对多替拉韦或联合药浓度的影响临床评价HIV-1 抗病毒药物非核苷类逆转录酶抑

依曲韦林（ETR） ，不伴增效性蛋白酶抑制剂多替拉韦AUC  71%Cmax  52%C  88%ETR 依曲韦林（不伴增效性蛋白酶抑制剂 ）可降低多替拉韦的血浆浓度，从而引起失去病毒学应答且可能对多替拉韦耐药。 在无达芦那韦/利托那韦或洛匹那韦/利托那韦同时给药时，不可同时服用 多替拉韦和依曲韦林。非核苷类逆转录酶抑

依非韦伦（EFV）

多替拉韦AUC  57%Cmax  39%C  75%EFV 依非韦伦可降低多替拉韦的血浆浓度。与依非韦伦同时给药时， 多替拉韦的推荐剂量为 50 mg， 每日两次。 如果有可能，在耐 INI 的患者中应使用不含依非韦伦的替代联合给药。非核苷类逆转录酶抑

奈韦拉平

多替拉韦（未研究）由于酶诱导作用，与奈韦拉平同时给药可能降低多替拉韦的血浆浓度。奈韦拉平对多替拉韦的暴露的影响与依非韦伦相似或稍弱。与奈韦拉平同时给药时，多替拉韦的推荐剂量为 50 mg ，每日两次。如果有可能，在耐 INI 的患者中应使用不含奈韦拉平的替代联合给药。非核苷类逆转录酶抑

利匹韦林多替拉韦 AUC  12％Cmax  13％Cτ  22％利匹韦林 不需要进行剂量调整。核苷类逆转录酶抑制

症状和体征目前关于多替拉韦用药过量的经验有限。单次给予较大剂量（健康受试者中最大250mg）的有限经验中，未发现已报告不良反应外的其它特定症状或体征。治疗对于本品药物过量，尚无已知的特异性治疗。如果发生药物过量，必须对患者进行监测，并按要求给予标准支持治疗。由于多替拉韦与血浆蛋白的结合率较高，因此透析不太可能大量清除体内的多替拉韦。

未接受过抗逆转录病毒治疗的受试者本品的有效性基于2项随机、 多中心、 双盲、 活性对照试验：SPRING-2 (ING113086)和SINGLE (ING114467)的96周数据分析结果。 另一项开放性、 活性对照研究FLAMINGO(ING114915)的48周数据也支持多替拉韦的有效性。- 14 -

在SPRING-2中，822例HIV-1感染、 未接受过抗逆转录病毒治疗 （ART） 的成人随机分组， 至少接受一次本品50 mg 每日一次或拉替拉韦400 mg每日两次给药， 所有受试者均服用固定剂量的二联NRTI治疗（阿巴卡韦/拉米夫定ABC/3TC，或恩曲他滨/替诺福韦FTC/TDF） 。基线时，患者中位年龄为36岁，14%为女性，15%为非白种人，12%合并感染乙肝和/或丙肝，2%的CDC分级为C类，这些特征在各治疗组之间相似。在SINGLE中，833例受试者随机分组，至少接受一次本品50 mg 每日一次和固定剂量的阿巴卡韦-拉米夫定（多替拉韦+ ABC/3TC）或固定剂量的依非韦伦-替诺福韦-恩曲他滨（EFV/TDF/FTC）给药。基线时，患者中位年龄为35岁，16%为女性，32%为非白种人，7%合并感染丙肝，4%为CDC C类，这些特征在各治疗组之间相似。SPRING-2和SINGLE的主要终点及其它48周结果（包括按关键基线期协变量分列的结果）如表3所示。- 15 -

表 3 在 SPRING-2 和 SINGLE 第 48 周的随机治疗的病毒学结果（快照算法）SPRING-2 SINGLE多替拉韦 50mg每日一次+ 2NRTIsN=411拉替拉韦 400mg每日两次+ 2NRTIsN=411多替拉韦 50mg +ABC/3TC 每日一次N=414EFV/TDF/FTC每日一次N=419HIV-1 RNA < 50 拷贝/mL 88% 85% 88% 81%治疗差异* 2.5%（95% CI: -2.2%, 7.1%） 7.4%（95% CI: 2.5%, 12.3%）无病毒学应答† 5% 8% 5% 6%在第 48 周内无病毒学数据 7% 7% 7% 13%原因由于不良事件或死亡引起的研究停止/停药‡ 2% 1% 2% 10%由于其他原因引起的研究停止/停药§ 5% 6% 5% 3%缺失数据，但仍在参加研究 0 0 0 <1%按基线协变量总结的 HIV-1 RNA <50 拷贝/mL基线血浆病毒载量（拷贝/mL） n / N（%） n / N（%） n / N（%） n / N（%）100,000 267 / 297（90%） 264 / 295（89%） 253 / 280（90%） 238 / 288（83%）>100,000 94 / 114（82%） 87 / 116（75%） 111 / 134（83%） 100 / 131（76%）基线 CD4+（细胞/ mm3）<200 43 / 55（78%） 34 / 50（68%） 45 / 57（79%） 48 / 62（77%）200 至<350 128 / 144（89%） 118 / 139（85%） 143 / 163（88%） 126 / 159（79%）350 190 / 212（90%） 199 / 222（90%） 176 / 194（91%） 164 / 198（83%）NRTI 治疗药物ABC/3TC 145 / 169（86%） 142 / 164（87%） N/A N/ATDF/FTC 216 / 242（89%） 209 / 247（85%） N/A N/A性别男性 308 / 348（89%） 305 / 355（86%） 307 / 347（88%） 291 / 356（82%）女性 53 / 63（84%） 46 / 56（82%） 57 / 67（85%） 47 / 63（75%）种族白种人 306 / 346（88%） 301 / 352（86%） 255 / 284（90%） 238 /285（84%）非裔美国人/非洲人/其他 55 / 65（85%） 50 / 59（85%） 109 / 130（84%） 99 / 133（74%）年龄（岁）<50 324 / 370（88%） 312 / 365（85%） 319 / 361（88%） 302 / 375（81%）50 37 / 41（90%） 39 / 46（85%） 45 / 53（85%） 36 / 44（82%）*按基线分层因素校正。†包括由于在第 48 周 （仅适用于SPRING-2）之前缺乏有效性而将BR 变为新类别或未按照方案允许修改 BR 的受试者、在第 48 周之前由于有效性缺乏或丧失而停止研究的受试者或在第48 周时间窗50 个拷贝的受试者。‡ 包括由于从第 1 天开始到第 48 周时间窗的任何时间出现不良事件或死亡而停止研究的受试者， 如果这导致在第 48 周时间窗没有接受治疗的病毒学数据。§ 包含撤销同意、失访、搬迁或违反方案等原因。注：ABC/3TC = 阿巴卡韦 600 mg、拉米夫定 300 mg，即 Kivexa/Epzicom 固定剂量复方制剂（FDC）。EFV/TDF/FTC = 依非韦伦 600 mg、替诺福韦 300 mg、恩曲他滨 200 mg，即 Atripla FDC。N = 每个治疗组中的受试者人数

在为期96周的SPRING-2研究中，多替拉韦组（81%）的病毒学抑制（HIV-1 RNA<50拷贝/mL）不劣于拉替拉韦组（76%）。CD4+ T细胞计数从基线到第48周的平均变化在接受多替拉韦和拉替拉韦组均为 230个细胞/mm3，在第96周多替拉韦组为 276个细胞- 16 -

/mm3，而拉替拉韦组为264个细胞/mm3。在SINGLE研究的 48周，基于初步分析，多替拉韦 +ABC/3TC组的病毒学抑制（HIV-1 RNA < 50 拷贝/mL）为88%，优于EFV/TDF/FTC组（81%）（p = 0.003） 。第96周仍可维持病毒学抑制， 且多替拉韦+ABC/3TC组（80%） 优于EFV/TDF/FTC组（72%），治疗差异8.0 (2.3, 13.8), p=0.006 。在SINGLE研究中，从基线到第48周，校正的CD4+ T细胞计数平均变化在多替拉韦+ABC/3TC组为267个细胞/mm3，在EFV/TDF/FTC组为208个细胞/mm3。校正的差异和95%CI为58.9（33.4，84.4），p<0.001（根据基线分层因素调整的重复测量模型：基线HIV-1 RNA和基线CD4+ T 细胞计数以及其他因素） 。这项分析是预先规定的，并对多重性进行了校正。在 SINGLE研究的第 48周，接受多替拉韦+ABC/3TC和EFV/TDF/FTC的治疗组中，达到病毒抑制的中位时间分别为 28天和84天（p<0.0001） 。这项分析是预先规定的，并对多重性进行了校正。在SPRING-2 和SINGLE研究中，病毒学抑制（HIV-1 RNA < 50拷贝/mL）的治疗差异在各基线特征（性别、种族和年龄）之间相当。在SINGLE和SPRING-2的96周内， 在多替拉韦组中没有分离出耐INI的突变或背景治疗后出现的耐药。 在SPRING-2中， 在拉替拉韦组4例受试者因重大NRTI突变而导致治疗失败，1例受试者产生拉替拉韦耐药；在SINGLE中，在EFV/TDF/FTC组6例受试者因为NNRTI耐药相关的突变而导致治疗失败，1例受试者产生重大NRTI突变。在开放性和活性药物对照研究FLAMINGO(ING114915)中，484例HIV-1感染的抗逆转录病毒初治成人患者接受随机分组， 并接受1次多替拉韦50 mg每日一次或达芦那韦/ 利托那韦 (DRV/r) 800 mg/100 mg 每 日 一 次 治 疗 ， 均 与 固 定 剂 量 的NRTI二联治疗(ABC/3TC或TDF/FTC)合用。在基线期，患者中位年龄为 34岁，15%为女性，28%为非白人，10%出现乙肝和/或丙肝共感染，3%为CDC分级为C级；在治疗组之间，这些特征相似。在多替拉韦组第48周时的病毒学抑制(HIV-1RNA<50 拷贝/mL)比例（90%）优于DRV/r组(83%)。调整后比例差异和95%置信区间为7.1%(0.9，13.2)，p=0.025。在多替拉韦或DRV+RTV治疗组中，未发现治疗中的原发性INI、PI或NRTI耐药突变。SPRING-1研究（ING112276）中证实存在持续性病毒学应答，第96周时，接受多替拉韦50mg每日一次（n=51）的患者中有88%的患者HIV-1 RNA <50 拷贝/mL，而依非韦伦组（n=50）中只有72%的患者HIV-1 RNA <50 拷贝/mL。在96周内，接受多替拉韦50mg每日一次给药的受试者中，没有分离出耐INI的突变或背景治疗后出现的耐药。- 17 -

药理作用作用机制多替拉韦通过与整合酶活性位点结合并阻碍 HIV 复制周期中关键的逆转录病毒脱氧核糖核酸（DNA）整合链转移步骤而抑制 HIV 整合酶。使用纯化 HIV-1 整合酶和预处理底物 DNA 的体外链转移生物化学分析得到的 IC50 为 2.7 nM 和 12.6 nM。在体外，多替拉韦从野生型整合酶-DNA 复合体活性位点的解离速度较慢（t½ 为 71 小时）。药效学作用在一项随机、 剂量范围探索研究中， 接受多替拉韦单药治疗的HIV-1 感染受试者中，抗病毒活性迅速，具有剂量依赖性。多替拉韦 2mg、10mg 和 50mg 每日一次给药后，HIV-1 从基线到第 11 天的下降幅度分别为 1.5、2.0 和 2.5 log10。在 50 mg 剂量组中，末次药后，这种抗病毒应答可维持 3 至 4 天。细胞培养物中的抗病毒活性感染HIV-1 BaL病毒株或HIV-1 NL432病毒株的外周血单核细胞（PBMC）中，DTG的IC50分别为0.51 nM 和0.53 nM。感染HIV-1 IIIB 病毒株的MT-4细胞与多替拉韦一起培养4或5天之后，IC50分别为0.71 和2.1 nM。在一项病毒整合酶敏感性分析中， 使用了来自13种临床上不同clade B分离株的整合酶编码区，结果证实多替拉韦的抗病毒效力与实验室病毒株相似，平均IC50为0.52 nM 。使用含有24种HIV-1临床分离株 [M组（分化枝A、B、C、D、E、F和G）和O组]和3种HIV-2临床分离株的组合，在PBMC分析中检测抗病毒活性，对 HIV-1的IC50几何均值是为0.20 nM，IC50值的范围为0.02 至2.14 nM， 而对HIV-2分离株的IC50几何均值为0.18nM，- 23 -

IC50值的范围为0.09至0.61 nM。与其他抗病毒药物联用的抗病毒活性具有内在抗HIV活性的药物都不拮抗多替拉韦（使用棋盘格式法对与司他夫定、阿巴卡韦、依非韦伦、奈韦拉平、洛匹那韦、氨普纳韦、恩夫韦肽、马拉韦罗、阿德福韦和拉替拉韦联用进行体外评估） 。 此外， 无内在抗HIV活性的抗病毒药物 （利巴韦林） 对于多替拉韦的活性没有明显影响。人血清和血清蛋白的影响体外研究显示，在100%人血清环境中，多替拉韦的IC50变化75倍（通过外推法） ，在PBMC中， 蛋白质调整的IC90（PA-IC90） 估计值为64ng/mL。 在未接受过整合酶抑制剂治疗的受试者中，多替拉韦50 mg 单次给药的谷浓度为1.20 g/mL，因此是PA-IC90估计值的19倍。体外耐药野生型HIV-1的分离株：在IIIB病毒株传代的112天内没有观察到对多替拉韦高度耐药的病毒，在保守性IN位点S153Y 和S153F发生取代的传代耐药病毒群落中，观察到的最大倍数变化（FC）为4.1倍。在第56天，存在多替拉韦的情况下，野生型HIV-1病毒株NL432传代选择出E92Q（传代群落病毒FC=3.1）和G193E（传代群落病毒FC=3.2） 取代。在多替拉韦存在时，其他野生型亚型 B、C和A/G病毒的传代选择出 R263K、G118R和S153T。对耐药株的抗HIV活性：逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂的耐药株：已证明多替拉韦对2种非核苷类（NN）-RTI耐药、3种核苷（N）- RTI耐药和2种PI耐药的HIV-1 突变克隆（1个三倍体和1个六倍体）的效力与对野生型病毒株相当。对整合酶抑制剂耐药的HIV-1病毒株：通过野生型病毒NL-432的位点导向性诱变产生60种对整合酶抑制剂耐药的突变HIV-1病毒（28个具有单取代，32个具有2个或以上的取代） 。在28种发生单取代的整合酶抑制剂耐药突变病毒中，多替拉韦对 27种，包括T66A/I/K、E92Q/V、Y143C/H/R Q148H/K/R 和N155H的抗HIV活性 （敏感性） 为FC<5，而拉替拉韦和艾维雷韦分别对17/28和11/21种病毒的FC<5。 另外， 在具有2个或更多取代的32种对整合酶抑制剂耐药的病毒中， 多替拉韦对32种中的23种病毒株FC<5， 而拉替拉韦对32种病毒株中的3种FC<5，艾维雷韦对25种病毒株中的2种FC<5。对整合酶抑制剂耐药的HIV-2病毒株：从感染了HIV-2且接受拉替拉韦治疗显示病毒学失败的受试者中获得分离株，并构建位点导向性突变的 HIV-2病毒。总体而言，观察- 24 -

到的HIV-2 FC 与相同途径突变中观察到的 HIV-1 FC 相似。多替拉韦对 4种HIV-2病毒（S163D、G140A/Q148R、A153G/N155H/S163G和E92Q/T97A/N155H/S163D）的FC<5。多替拉韦对E92Q/N155H和G140S/Q148R的FC分别为8.5和17。多替拉韦、拉替拉韦和艾维雷韦对位点导向性突变的S163D野生型HIV-2病毒具有相同的活性，对其他突变HIV-2病毒，拉替拉韦和艾维雷韦的FC范围分别为6.4至420和22至640。从接受拉替拉韦治疗显示病毒学失败的受试者中获得的临床分离株：使用MonogramBiosciences PhenoSense测定检查了30种对拉替拉韦（中位FC >81）基因型和表型耐药的临床分离株样本对多替拉韦 （中位FC 为1.5） 的敏感性。 对于含有G140S + Q148H、G140S+ Q148R、T97A + Y143R和N155H变化的分离株， 多替拉韦的中位FC分别为3.75、13.3、1.05和1.37。使用Monogram Biosciences PhenoSense 测定分析了来自接受过拉替拉韦治疗患者中的705种拉替拉韦耐药分离株。对705种临床分离株中的93.9%，拉替拉韦的FC≤10。体内耐药：未接受过整合酶抑制剂治疗的患者在未接受过治疗的受试者（ SPRING-1、SPRING-2 、SINGLE和FLAMINGO研究）中， 多替拉韦50 mg每日一次给药， 没有分离出INI耐药突变或治疗后出现的NRTI背景治疗耐药。在接受过治疗（但未接受过整合酶）的患者（在多替拉韦组 n=354）中开展了SAILING研究，第48周在接受多替拉韦出现病毒学失败的 17例受试者中，4例观察到治疗后出现的整合酶耐药性。 在这4例受试者中，2例受试者具有独特的R263K整合酶取代，最大FC为1.93，1例受试者具有多态性V151V/I整合酶取代，最大FC为0.92，1例患者先前存在整合酶突变并且推测接受过整合酶治疗或通过传播感染过耐整合酶的病毒（ 见

）。体内耐药：对整合酶抑制剂耐药的患者VIKING-3检查了多替拉韦（加优化背景疗法）用于存在INI耐药的受试者。在24周内36例受试者（36/183）出现了方案所定义的病毒学失败。在这些受试者中，32例受试者具有成对基线和PDVF耐药数据用于分析，17/32例（53%） 受试者在治疗后出现突变。治疗后出现的突变和观察到的突变混合体为L74L/M（n=1）、E92Q（n=2）、T97A（n=9）、E138K/A（n=8）、G140S（n=2）、Y143H（n=1）、S147G（n=1）、Q148H/K/R（n=4）、N155H（n=1）和E157E/Q（n=1） 。治疗后病毒出现突变的17例患者中，14例在基线或者既往携带Q148途径的病毒。另有5例受试者在第24周和第48周之间出现了PDVF，其中2例受试者治疗中出现突变。 观察到的治疗中突变或混合突变是L74I (n=1)和N155H (n=2)。- 25 -

对心电图的影响在一项随机、安慰剂对照、交叉设计试验中，42例健康受试者以随机的顺序接受安慰剂、多替拉韦 250 mg悬液（暴露水平约为稳态时每日一次50 mg 剂量的3倍）和莫西沙星（400 mg ，阳性对照）单次口服给药。给药后24小时期间，多替拉韦没有延长QTc间期。经基线值和安慰剂调整后，基于Fridericia校正法的最大平均QTc变化（QTcF）为1.99毫秒（单侧95% CI上限：4.53毫秒） 。对肾功能的影响在一项开放、随机、3组、平行、安慰剂对照研究中，纳入 37例健康受试者，接受多替拉韦50 mg每日一次给药（n =6） ，多替拉韦50 mg每日两次给药（n =13）或安慰剂每日一次给药（n = 12） ，连续14天，使用碘海醇作为探针评价多替拉韦对血清肌酐清除（CrCl）和肾小球滤过率的影响，使用对氨基马尿酸盐（PAH）作为探针评价有效肾血浆流量 （ERPF） 。 在治疗的第1周观察到多替拉韦CrCl发生中等程度下降， 这与临床研究观察结果一致。这些数据支持体外研究结果。体外研究提示，在临床研究中观察到的肌酐小幅增加是由于对近端肾小管中有机离子转运蛋白2（OCT2）的非病理性抑制，因为OCT2可介导肾小管的肌酐分泌。毒理研究遗传毒性多替拉韦Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和啮齿动物微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中， 多替拉韦剂量达1000 mg/kg/天时未见对交配和生育力的影响。该剂量下的暴露量约为推荐剂量（50 mg 每天两次）下人体暴露量的 24 倍。大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 至 17 天经口给予多替拉韦，剂量达 1000 mg/kg/天，未见母体毒性、发育毒性或致畸作用（以 AUC 计，该剂量下的暴露量约为推荐剂量（50 mg 每天两次）下人体暴露量的 27 倍）。兔胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于妊娠第 6 至 18 天经口给予多替拉韦，剂量达 1000 mg/kg/天，未见发育毒性或致畸作用（以 AUC 计，该剂量下的暴露量约为推荐剂量下 （50 mg 每天两次） 人体暴露量的0.4 倍） 。 剂量为1000 mg/kg/天时， 兔中可见母体毒性（摄食量下降，缺乏/无粪便/尿，体重增量减少） 。致癌性- 26 -

小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，小鼠中最高剂量为 500 mg/kg ，大鼠为 50 mg/kg 。最高剂量下， 小鼠中未见药物相关的肿瘤发生率增加， 该剂量下的多替拉韦暴露量 （AUC）约为推荐剂量（50 mg 每天两次）下人体暴露量的 14 倍。最高剂量下，大鼠中未见药物相关肿瘤的发生率增加，该剂量下雄性和雌性动物的多替拉韦暴露量（AUC）分别约为推荐剂量下（50 mg 每天两次）人体暴露量的 10 倍和 15 倍。重复给药毒性在大鼠（达 26 周）和猴（达 28 周）中，当经口给药产生的全身暴露量以 AUC 计分别约为推荐剂量（50 mg 每天两次）下人体暴露量的 21 和 0.82 倍时，主要影响为胃肠不耐受或刺激。 按体重50kg 的受试者计， 在相当于人推荐剂量按mg/kg 计 15 倍时或按 mg/m2 计相当于人体剂量（50 mg 每天两次）5 倍时，猴出现胃肠不耐受。

在健康和感染HIV的受试者中， 多替拉韦的药代动力学相似。 多替拉韦的PK变异性为低至中度。在健康受试者 I期研究中，AUC和Cmax的受试者间CVb%范围约为20%至40%，C为30%至65%。在HIV感染的受试者中，多替拉韦的受试者间PK变异性高于健康受试者。受试者内变异性（CVw%）低于受试者间变异性。吸收口服给药之后，多替拉韦被快速吸收，在片剂给药之后，平均Tmax为2至3小时。多替拉韦的药代动力学线性取决于剂量和剂型。一般而言，在片剂口服给药之后，在 2至100mg时，多替拉韦表现出非线性药代动力学，血浆暴露水平的增加比例小于剂量增加比例；但是在25 mg至50 mg之间，多替拉韦的暴露水平与剂量成比例。饭前饭后服用多替拉韦均可。食物可增加多替拉韦的吸收程度并减慢吸收速率。多替拉韦的生物利用度取决于膳食含量： 低、 中和高脂肪膳食分别使多替拉韦的AUC（0-）增加33%、41%和66%，使Cmax 增加46%，52%和67%，并将Tmax 从空腹状态下的2小时分别延长至3，4和5小时。这些增加不具有临床意义。尚未确定多替拉韦的绝对生物利用度。分布基于体外数据，多替拉韦与人血浆蛋白高度结合（约99.3%） 。表观分布容积估计值（在口服混悬液之后，Vd/F）为12.5 L 。多替拉韦与血浆蛋白的结合不受浓度影响。- 27 -

全血与血浆的药物相关性放射性浓度比值在0.441 至0.535之间， 表明放射性与血细胞成分的结合程度极低。在健康受试者、中度肝损害受试者、重度肾损害受试者和 HIV-1感染的患者血浆中， 多替拉韦的游离分数分别约为0.2至1.1%，0.4至0.5%，0.8至1.0%和0.5%。多替拉韦存在于脑脊髓液（CSF）中。在12例接受多替拉韦联合阿巴卡韦/拉米夫定（3TC）方案16周的初治受试者中，CSF中的多替拉韦平均浓度在第2周和第16周分别为15.4 ng/mL和12.6 ng/mL，范围为3.7至23.2 ng/mL（与未结合的血浆浓度相当） 。多替拉韦的CSF与血浆浓度比值范围为0.11%至2.04%。CSF中的多替拉韦浓度超过IC50， 支持CSF HIV-1 RNA从基线到治疗2周和16周之后的中位下降2.2log和3.4log（见

药效学）。多替拉韦存在于女性和男性的生殖道中。 宫颈阴道液体、 宫颈组织和阴道组织中，AUC为稳态时相应血浆 AUC的6%至10%。精液和直肠组织中的AUC分别为稳态时相应血浆AUC的7%和17%。代谢多替拉韦主要通过UGT1A1代谢，少量通过CYP3A代谢（在人体物质平衡研究中占总给药剂量的9.7%） 。多替拉韦是血浆中的主要循环化合物；原型药的肾脏消除率很低（<剂量的1%） 。 总口服剂量的53%以原型通过粪便排泄。 尚不清楚是否这全部或部分是由未吸收的药物或葡萄醛酸结合物的胆汁排泄所引起， 葡萄糖醛酸结合物可在肠腔中进一步降解形成母体化合物。总口服剂量的31%通过尿液排泄，表现为多替拉韦的醚葡糖苷酸（总剂量的18.9%）、N-脱烷基化代谢物 （总剂量的3.6%）和苄基碳氧化所形成的代谢物（总剂量的3.0%）。消除多替拉韦的消除半衰期约为14小时，表观清除率（CL/F）为0.56 L/小时。特殊患者人群儿童在23例12至18岁、接受过抗逆转录病毒治疗、感染 HIV-1的儿童和青少年中开展了一项儿科研究，对10例儿童开展了多替拉韦的药代动力学评价，结果显示在接受多替拉韦50mg每日一次给药的儿童受试者中，多替拉韦暴露水平与在接受多替拉韦 50mg每日一次给药的成人相当（见表7）。- 28 -

表 7 儿童药代动力学参数（n=10）年龄/体重 多替拉韦剂量多替拉韦的药代动力学参数估计值几何均值（CV%）AUC（0-24）g.hr/mLCmaxg/mLC24g/mL12 至<18 岁 40 kg a50 mg，每日一次 a 46（43） 3.49（38） 0.90（59）a 一名体重为 37 kg 的患者每日一次服用 35 mg。老年患者使用感染HIV-1的成人数据开展了多替拉韦群体药代动力学分析，结果显示年龄对多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。在>65岁的受试者中，多替拉韦的药代动力学数据有限。肾损害多替拉韦的次要消除途径为原药形式经肾脏清除。在重度肾损害（CrCl < 30 mL/分）受试者的多替拉韦药代动力学研究中，没有观察到重度肾损害（CrCl < 30 mL/ 分）受试者和对应健康受试者之间的药代动力学差异有临床意义。 肾损害患者不需要调整剂量。尚无关于透析患者的研究，但预计暴露水平无差异。肝损害多替拉韦主要通过肝脏代谢和消除。 在一项比较8例中度肝损害 （Child-Pugh B类）与8例对应健康成人对照的研究中，在两组之间，多替拉韦50 mg单次给药的暴露水平相似。轻度至中度肝损害的患者不需要调整剂量。尚未研究重度肝损害对多替拉韦药代动力学的影响。药物代谢酶的多态性尚无证据显示常见的药物代谢酶多态性对多替拉韦药代动力学的改变会达到具有临床意义的程度。 使用健康受试者临床研究采集的药物基因组学样本开展了一项荟萃分析， 与携带UGT1A1正常代谢基因型的受试者相比 （n=41） ， 在携带多替拉韦弱代谢基因型的受试者中（n=7） ，多替拉韦的清除率低32%，AUC升高46%。CYP3A4、CYP3A5和NR1I2的多态性与多替拉韦的药代动力学差异无关。- 29 -

性别基于健康受试者研究（男性n=17，女性n=24）中所获得的数据，在健康女性受试者中，多替拉韦暴露水平稍高于男性（ ~20%） 。使用来自2b期和3期成人试验的汇总药代动力学数据开展了群体PK分析， 结果显示性别对多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。种族使用来自IIb期和III期成人试验的汇总药代动力学数据开展了群体 PK分析，结果显示种族对于多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。 日本受试者单次口服多替拉韦后，药代动力学与西方（美国）受试者中观察到的结果相似。合并感染乙肝或丙肝群体药代动力学分析显示， 合并感染丙肝对于多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。关于合并感染乙肝的受试者，数据有限。

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