多替诺雷片

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多替诺雷片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：多替诺雷片商品名称：优乐思 / URECE英文名称：Dotinurad Tablets汉语拼音：Duotinuolei Pian

活性成份：多替诺雷化学名称：(3,5-二氯-4-羟苯基)(1,1-二氧-1,2-二氢-3H-1λ6-1,3-苯并噻唑-3-基)甲酮

分子式：C14H9Cl2NO4S分子量：358.20辅料： 乳糖，甘露醇，微晶纤维素，羟丙甲纤维素， 羧甲纤维素， 硬脂酸镁 ，红氧化铁（仅用于2mg多替诺雷片）。

本品为带有刻痕的白色至淡黄白色片（1mg规格）或极淡红色片（2mg规格）。

适用于痛风伴高尿酸血症患者。

（1）1mg （2）2mg

口服。成人常规初始剂量为1 mg，每日一次。之后应根据血尿酸水平酌情逐渐增加剂量。维持剂量为2 mg每日一次，可依据患者情况适当调整，直至4 mg每日一次。

第 2 页/共 11 页在3项III期随机对照试验和1项长期试验中，754例日本和中国患者接受了多替诺雷治疗，其中465例患者的治疗时长≥24周。下表中总结了上述临床试验中接受多替诺雷治疗期间报告的不良反应，按照十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至＜1/10）和偶见（≥1/1000至＜1/100）列出。不良反应总结十分常见 常见 偶见代谢及营养类疾病 痛风 高甘油三酯血症、高脂血症、低尿酸血症、高胆固醇血症、高血糖症、高磷酸血症血管与淋巴管类疾病 高血压胃肠系统疾病 腹泻、粪便松软肝胆系统疾病 肝功能异常 肝脂肪变性、肝损伤皮肤及皮下组织类疾病瘙痒各种肌肉骨骼及结缔组织疾病痛风性关节炎 关节炎、肢体不适 关节痛、背痛、肢体疼痛、关节周围炎肾脏及泌尿系统疾病 肾结石 微量白蛋白尿、血尿症、肾钙质沉着症、肾脏囊肿、肾功能损害生殖系统及乳腺疾病 良性前列腺增生各类检查 丙氨酸氨基转移酶升高、α1微球蛋白增加、血尿酸降低、尿β2微球蛋白升高、γ-谷氨酰转移酶升高血肌酐升高、低密度脂蛋白升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、高密度脂蛋白降低、β2微球蛋白升高、尿潜血阳性、尿白蛋白检出、淀粉酶升高、血肌酸磷酸激酶升高、尿蛋白检出、尿白蛋白/肌酐比率升高、白细胞计数降低、β-N-乙酰基-D-氨基葡糖苷酶升高、舒张压升高、嗜酸粒细胞计数增多、中性粒细胞计数降低

对本品任何成分有过敏史的患者。

1. 本品为降尿酸药， 如果在痛风性关节炎（痛风发作） 期间使用，由于血尿酸水平降低，可能会加重痛风性关节炎（痛风发作）。 在尚未开始使用本品时，如痛风性关节炎（痛风发作）症状未得到缓解，患者不应开始使用本品 。在本品用药过程中出现 痛风性关节炎（痛风发作）时， 可以继续本品治疗并且无需调整剂量 ，并根据 患者情况 合并使用秋水仙碱、非甾体抗炎药和/或皮质类固醇。2. 在使用降尿酸药物治疗 初期，血尿酸水平迅速下降 可能会诱发痛风性关节炎（痛第 3 页/共 11 页风发作），因此 ，本品剂量应从 1 mg 每日一次开始，然后可逐渐增加剂量，例如，在治疗的前 4 周1 mg 每日一次，然后增加至 2 mg 每日一次 治疗8周。通常在治疗 至少12周后，增加到4 mg每日一次。增加剂量后应密切监测患者。3. 本品的药理作用 导致尿酸排泄量 增加，特别是在给药 初期，如果尿液为酸性，患者可能会出现尿 路结石和由此 引起 的症状，如血尿 、肾绞痛。应增加饮水量 以增加尿量，并碱化尿液 ，以预防尿路结石。在这种情况下，应注意患者的酸碱平衡 。如果患者出现血尿或肾绞痛等症状，应及时就医。4. 特定背景患者的注意事项尿路结石患者除非在治疗上不可避免，否则本品不应用于尿路结石患者。由于其药理作用，本品使尿酸经尿液排泄增加，从而可能加重尿路结石的症状。本品在临床研究中未用于尿路结石患者。肾功能不全患者重度肾功能不全患者（估算的肾小球滤过率 [eGFR]<30 mL/min/1.73m2）应考虑选择其他治疗方法。由于本品作用于肾近 端小管，其有效性可能会降低 ，具体取决于肾功能不全的严重程度 。因为预期本品对少尿或无尿的患者无效 ，所以此类患者应避免使用本品。临床研究中排除了eGFR<30 mL/min/1.73m2的患者。肝功能不全患者应密切监测患者。观察到其他促尿酸排泄药物有严重肝损害。临床研究中排除了患有严重肝脏疾病 的患者或 AST或ALT≥100 IU/L （日本临床试验）或超过正常值上限3倍（中国临床试验）的患者。5. 其它促尿酸排泄药物报告了严重的肝损 害，因此，在使用本品治疗期间，应通过定期肝功能检查等方法，对患者进行密切监测。

孕妇只有当预期的治疗获益大于 与治疗相关的 可能风险时，本品才能用于孕妇或可能怀孕的女性。动物研究（大鼠和兔）中，在 相当于临床暴露量1053倍和174倍的剂量下观察到骨骼变异。哺乳应结合 治疗 的益处和母乳喂养的益处， 考虑继续或中止母乳喂养。动物研究（大鼠）中，已报告多替诺雷在乳汁中有分泌。

第 4 页/共 11 页尚未确定本品治疗18岁以下患者的安全性和有效性。

以非老年受试者作为对照组，在老年男性和女性中进行了多替诺雷单次口服给药的药代动力学、药效学和安全性研究（见

）。基于研究结果，本品可以用于老年患者，无需调整剂量。

联合用药的注意事项（本品应谨慎与下列药物联合使用）药物 体征、症状和治疗 机制和风险吡嗪酰胺可能会降低多替诺雷的疗效。已知吡嗪酰胺的代谢物可增强URAT1对尿酸的重新吸收，可能拮抗多替诺雷的促尿酸排泄作用。水杨酸类阿司匹林等 已知水杨酸类药物可抑制尿酸排泄，因此可能拮抗多替诺雷的促尿酸排泄作用。

没有意外过量服用本品的经验 。尚无对于 过量服用本品的特效解毒剂 。如患者过量服用本品，应采取处理药物过量的标准医疗操作。

药效学抑制URAT1在表达人URAT1的细胞中，多替诺雷抑制了尿酸摄取，IC50为0.0372 μmol/L。此外，使用表 达人BCRP (ABCG2)、OAT1或OAT3的细胞评估了 多替诺雷对 ABCG2、OAT1和OAT3（均为将尿酸从血液分泌到小肠或肾小管中的转运蛋白 ）的抑制作用。IC50值分别为4.16、4.08和1.32 μmol/L ，表明多替诺雷是一种对URAT1具有高度选择性（体外）的尿酸重吸收抑制剂。降低血尿酸水平以1、5和30 mg/kg 剂量对卷尾猴单次经口给药后，多替诺雷以剂量依赖性方式降低血浆尿酸水平并增加尿酸排泄分数（体内）。对QT/QTc间期的影响在健康成年男性和女性中以安慰剂为对照，比较和研究了多替诺雷单次给药对QT/QTc间期的影响，对于QT/QTc延长作用为阴性结果。药代动力学血药水平单次给药第 5 页/共 11 页日本健康成年男性（ 36例受试者）在空腹状态下以 0.5、1、2、5、10和20 mg 剂量单次口服多替诺雷，血浆原型药物浓度-时间曲线和药代动力学参数如下所示。Cmax和AUC0-inf呈剂量依赖性增加，并具有线性特征。

剂量 Cmax(ng/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)AUC0-inf(ng･hr/mL)0.5 mg（n = 6） 41.53± 4.51 2.67± 1.03 9.67± 1.77 612.53± 134.121 mg（n = 6） 89.18± 10.78 3.33± 1.03 9.60± 1.27 1276.01± 189.172 mg（n = 5） 175.22± 33.01 3.10± 1.24 9.53± 1.11 2599.01± 381.125 mg（n = 6） 447.82± 72.63 2.00± 1.10 9.27± 1.10 5525.68± 419.0210 mg（n = 6） 858.18± 136.26 3.25± 1.17 9.87± 0.83 12126.04± 1204.3220 mg（n = 6） 1783.63± 351.53 2.25± 1.41 10.65± 2.85 23397.97± 7054.80（平均值±标准差）2 mg组中有1例受试者从分析中排除。重复给药日本健康成年男性（6例受试者）在餐后状态下，以4 mg每日一次的剂量重复口服多替诺雷7日，药代动力学参数如下所示。血浆原型药物浓度在第4日达到稳态，无蓄积。给药日 Cmax(ng/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)AUC0-24h(ng･hr/mL) 蓄积因子1 366.50± 81.19 3.33± 0.52 11.14± 1.56 4024.16± 758.92 -4 416.33± 77.74 2.67± 1.21 11.27± 1.22 5052.31± 1073.14 -7 420.67± 54.21 3.17± 0.75 9.87± 1.20 4871.26± 890.21 0.97± 0.07蓄积因子：[第7日AUC0-24h/第4日AUC0-24h]（平均值±标准差）吸收0.5 mg组1 mg组2 mg组5 mg组10 mg组20 mg组血浆原型药物浓度（平均值±标准差）2 mg组中有1例受试者从分析中排除。给药后时间（hr）（ng/mL）第 6 页/共 11 页食物影响日本健康成年男性（12例受试者）在餐后状态下以4 mg剂量单次口服多替诺雷，与空腹状态相比， Cmax略有降低，Tmax延迟，但AUC0-t未受食物影响。条件 Cmax(ng/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)AUC0-t(ng･hr/mL)空腹（n = 12） 296.48± 37.26 2.58± 0.87 9.35± 0.89 3722.65± 654.35餐后（n = 11） 261.59± 52.19 3.91± 1.51 9.05± 1.09 3672.00± 689.34（平均值±标准 差）1例餐后状态下的受试者中止了多替诺雷给药。分布分布容积日本健康成年男性（ 6例受试者）在空腹状态下以 1 mg 剂量单次口服 14C-多替诺雷，分布容积为14.75 L。蛋白结合率多替诺雷的人血浆蛋白结合率为99.2%～99.4%，在人血细胞无分布（体外）。代谢多替诺雷主要通过UGT和SULT代谢为葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物。日本健康成年男性（6例受试者）在空腹状态下以1 mg剂量单次口服14C-多替诺雷，主要代谢物为葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物。多 种 亚 型（ 包括 UGT1A1、1A3、1A9和2B7 ）参与 葡 萄 糖 醛 酸 结 合 物的 形 成 ，SULT1B1和1A3参与硫酸结合物的形成（体外）。多替诺雷 可抑制 CYP2C9（Ki值为10.4 μmol/L），但不抑制其他亚型（ CYP1A2、2A6、2B6、2C19、2D6、2E1和3A4）（IC50>100 μmol/L）。多替诺雷也可抑制UGT1A1和2B15（Ki值分别为10.0和16.6 μmol/L），但不抑制其他亚型（ UGT1A3、1A4、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、2B4、2B7、2B10和2B17）（IC50>50 μmol/L）（体外）。多替诺雷诱导人肝细胞中 CYP2B6的mRNA表达，但不诱导 CYP1A2和3A4的mRNA表达（ 体外）。在临床剂量下，这些作用均不太可能引起相互作用。排泄日本健康成年男性（ 6例受试者）在空腹状态下 以1 mg 剂量单次口服 14C-多替诺雷后，所服放射物有86.38%和7.93%在168小时内分别经尿液和粪便排出， 有5.02%在72小时内经呼气排出。多替诺雷可抑制 BCRP (ABCG2)、OAT1、OAT3 和 OATP1B1，其 IC50 值分别为74.7、1.87、2.61 和 11.5 μmol/L，但不抑制 MDR1、OCT2、OATP1B3、MATE1 和MATE2-K。临床剂量下，多替诺雷不太可能影响任何药物转运蛋白（ 体外）。第 7 页/共 11 页有特定背景的患者肾功能不全患者日本轻度肾功能不全受试者（6例）、中度肾功能不全受试者（6例）和肾功能正常受试者（6例）在空腹状态下以1 mg的剂量单次口服多替诺雷，药代动力学参数如下所示。中度及以下肾功能不全对多替诺雷的药代动力学影响不显著，因此无需调整剂量。肾功能Cmax(ng/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)AUC0-inf(ng•hr/mL)正常(n = 6) 85.67 ± 10.65 3.50 ± 0.55 8.75 ± 1.80 1157.32 ± 269.46轻度不全(n = 6)88.73 ± 22.74[1.01;0.79~1.28]3.00 ± 1.67 10.29 ± 1.501366.57 ± 427.94[1.15;0.84~1.59]中度不全(n = 5)88.38 ± 14.39[1.03;0.87~1.21] 2.60 ± 0.55 10.95 ± 2.171428.54 ± 379.58[1.22;0.90-1.66]（平均值 ± 标准差）[ ]：相对于肾功能正常的几何均值比及其90%置信区间分析中排除了1例中度不全受试者正常：eGFR≥90 mL/min/1.73 m2，轻度不全：60≤eGFR<90 mL/min/1.73 m2，中度不全：30≤eGFR<60mL/min/1.73 m2肝功能不全患者日本轻度肝功能不全受试者（6 例）、中度肝功能不全受试者（9 例）、重度肝功能不全受试者（3 例）和肝功能正常受试者（6 例）在空腹状态下以4 mg剂量单次口服多替诺雷，药代动力学参数如下所示。肝功能不全对多替诺雷的药代动力学影响不显著，因此无需调整剂量。肝功能Cmax(ng/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)AUC0-inf(ng•hr/mL)正常(n = 6) 339.15 ± 28.57 2.67 ± 1.03 10.80 ± 0.55 4761.81 ± 369.35轻度不全(n = 6)289.88 ± 65.03[0.840;0.674~1.047] 2.17 ± 1.17 10.50 ± 2.424234.01 ± 950.16[0.872;0.684~1.112]中度不全(n = 9)280.34 ± 87.91[0.798;0.653~0.976]2.44 ± 1.01 10.75 ± 2.284327.09 ± 1249.48[0.879;0.704~1.098]重度不全(n = 3)255.23 ± 46.06[0.747;0.570~0.979] 1.33 ± 0.58 9.82 ± 2.473757.37 ± 1343.74[0.758;0.563~1.021]（平均值 ± 标准差）[ ]：相对于肝功能正常的几何均值比及其90%置信区间轻度不全：Child-Pugh A（Child-Pugh 评分：5~6），中度不全：Child-Pugh B（Child-Pugh 评分：7~9），重度不全：Child-Pugh C（Child-Pugh 评分：10~15）老年人用药日本非老年男性（6例受试者年龄在20至35岁之间）、老年男性（6例受试者年龄在第 8 页/共 11 页65岁或以上）、非老年女性（6例受试者年龄在20至35岁之间）和老年女性（6名受试者年龄在65岁或以上）在空腹状态下以1 mg 剂量单次口服多替诺雷，药代动力学参数如下表所示。结果显示女性AUC0-inf 略高于男性，无需基于年龄或性别进行剂量调整。治疗组 Cmax(ng/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)AUC0-inf(ng•hr/mL)男 老年人(n = 6)93.30 ± 16.07[0.93;0.76~1.15] 2.00 ± 0.63 9.28 ± 1.051209.38 ± 290.88[0.84;0.67~1.06]非老年人(n = 6) 100.92 ± 21.20 2.17 ± 0.75 10.31 ± 1.27 1424.76 ± 242.34女 老年人(n = 6)112.07 ± 12.66[0.98;0.80~1.21] 2.17 ± 0.75 10.92 ± 1.191797.95 ± 357.84[0.98;0.80~1.21]非老年人(n = 6) 116.15 ± 26.67 2.83 ± 0.98 10.47 ± 0.31 1832.67 ± 345.74（平均值±标准差）[ ]：几何均值比（老年男性或女性/非老年男性或女性）及其 90% 置信区间遗传药理学本品未进行遗传药理学研究。

研究1. 多替诺雷与非布司他对照的III期研究在中国痛风患者中开展了一项以非布司他对照、双盲、平行分组、优效性研究。受试者以1:1比例随机加入治疗组，多替诺雷组以1 mg/日治疗4周，随后2 mg/日治疗8周，再随后4 mg/日治疗12周，非布司他组以20 mg/日治疗4周，随后40 mg/日治疗20周。在451例随机化受试者中，441例（多替诺雷组221例，非布司他组220例）受试者被纳入全分析集（FAS）。在FAS中，多替诺雷组和非布司他组的基线平均血清尿酸水平分别为9.67（标准差1.456）mg/dL和9.65（标准差1.425）mg/dL。第24周（LOCF，末次观测值转结法）（主要终点）和第12周（LOCF）（次要终点）时，FAS中血清尿酸水平≤6.0 mg/dL的受试者比例见下表。结果显示：多替诺雷4mg优效于非布司他40 mg，达标率的比例差异为35.87%（95% CI：27.36，44.37；P＜0.001）。多替诺雷 2 mg非劣效于非布司他40 mg，达标率的比例差异为5.24% （95% CI：-3.69，14.17）（非劣效性界值：-10%）。多替诺雷组和非布司他组第24周（LOCF）血清尿酸水平较基线的平均下降百分比分别为45.85%和30.55%。FAS中第24周（LOCF）（主要终点）和第12周（LOCF）（次要终点）血清尿酸水平≤6.0 mg/dL的受试者比例多替诺雷组（n＝221） 非布司他组（n＝220）第24周（LOCF）血清尿酸水平≤6.0 mg/dL的受试者比例（%） 73.6 38.1比例差异[95%置信区间]（%） 35.87 [27.36, 44.37] －第 9 页/共 11 页P值 ＜0.001第12周（LOCF）血清尿酸水平≤6.0 mg/dL的受试者比例（%） 55.5 50.5比例差异[95%置信区间]（%） 5.24 [-3.69, 14.17]LOCF：末次观测值转结法研究2. 多替诺雷与非布司他对照的III期研究在201例日本患者（其中73.6%为痛风患者）中开展了一项为期14周的以非布司他对照、双盲、平行组研究。末次访视时血清尿酸水平较基线的下降百分比（主要终点）见下表。末次访视时，血清尿酸水平的下降百分比显示：多替诺雷2 mg/日非劣效于非布司他40 mg/日（非劣效性界值：-10%）。末次访视时血清尿酸水平的下降百分比（%）治疗组 基线血清尿酸水平（mg/dL）血清尿酸水平下降百分比（%）下降百分比的组间差异［95%置信区间]（%）多替诺雷2 mg/日（n = 99） 8.61± 1.05 41.82± 11.47 -2.17[-5.26～0.92] 非布司他40 mg/日（n = 100） 8.67± 1.06 44.00± 10.63（平均值±标准差）多替诺雷组的1例受试者和非布司他组1例受试者被排除在分析之外。

研究3. 多替诺雷与苯溴马隆对照的III期研究在201例日本 患者 （其中 80.1%为痛风患者 ）中开展了一项 为期14周的 苯溴马隆对照、双盲、平行组研究。末次访视时血清尿酸水平较基线的下降百分比（主要终点） 见下表。末次访视时 ，血清尿酸水平的下降百分比显示 ：多替诺雷2 mg/ 日非劣效于苯溴马隆50 mg/日（非劣效界值：-10%）。末次访视时血清尿酸水平的下降百分比（%）治疗组 基线血清尿酸水平（mg/dL）血清尿酸水平下降百分比（%）下降百分比的组间差异［95%置信区间]（%）多替诺雷2 mg/日（n = 102） 8.90± 1.16 45.92± 11.94 2.05[-1.27～5.37] 苯溴马隆50 mg/日（n = 98） 8.92± 1.28 43.87± 11.84（平均值±标准差）苯溴马隆组中1例受试者被排除在分析之外。研究4. 多替诺雷长期治疗III期研究在330例日本患者（其中83.0%为痛风患者）中开展了一项长期治疗研究。多替诺雷治疗剂量逐渐增加至2 mg/日。如果治疗14周后血清尿酸水平高于6.0 mg/dL，则在治疗18周后将剂量进一步增加至4 mg/日，然后该剂量持续至治疗开始后34周或58周。治疗34周第 10 页/共 11 页后，2 mg/日组和4 mg/日组的血清尿酸水平较基线的下降百分比分别为46.73%和54.92%，治疗58周后，分别为47.17%和57.35%。

药理作用多替诺雷可选择性抑制肾脏中尿酸重吸收的转运体 URAT1，促进肾小球过滤的尿酸经尿液排泄，降低血尿酸水平。毒理研究遗传毒性多替诺雷的细菌回复突变试验（Ames）、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性，多替诺雷在中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验中可见诱导结构性染色体畸变。生殖毒性大鼠生育力和早期胚胎发育试验中，雄性大鼠从交配前28天至交配期结束，雌性大鼠从交配前14天至妊娠第7天，经口给药30、100、300mg/kg，每日给药1次，300 mg/kg组雌雄动物可见摄食量降低、体重增重降低，雌性动物还可见黄体数、着床数和活胚数减少。认为母体和早期胚胎发育NOAEL均为100 mg/kg[以AUC计，为人体最大推荐剂量（MRHD）4mg/天的366倍（雄性）和542倍（雌性）]。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官发生期间经口给予本品，剂量为30、100、300 mg/kg，300 mg/kg组可见母体毒性，包括摄食量降低、体重增重降低以及胎仔体重降低和骨骼变异（短多余肋、完整多余肋和多余腰椎）发生率升高。母体毒性和胚胎-胎仔发育毒性NOAEL为100 mg/kg（以AUC计，为MRHD的542倍）。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔在器官发生期间经口给予本品，剂量为10、30、100、300 mg/kg，300 mg/kg组母体可见摄食量降低、体重增重降低以及粪便减少，100和300 mg/kg组胎仔中可见骨骼变异（完整多余肋和多余腰椎）发生率增加。母体毒性NOAEL为100 mg/kg，胚胎-胎仔发育毒性NOAEL为30 mg/kg（以AUC计，为MRHD的55倍）。大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠从妊娠第7天至分娩后第21天经口给予本品，剂量为30、100、300 mg/kg，300 mg/kg组母体动物可见妊娠期延长，100 mg/kg和/或300mg/kg组F1代雌性后代中可见阴道张开延迟、外生殖器皮肤中线不完全融合以及交配率和生育率降低。大鼠母体毒性和生殖功能NOAEL为100 mg/kg，F1代发育毒性NOAEL为30mg/kg（以AUC计，为MRHD的112倍）。致癌性小鼠和大鼠104周经口给药致癌性研究中，本品给药剂量为3、10、30 mg/kg，未观察到与本品相关的肿瘤性和非肿瘤性病变发生率增加。第 11 页/共 11 页

密封，不超过25℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

聚氯乙烯固体药用硬片和药用铝箔包装。14片/板，1板/盒。

36个月

名称：FUJI YAKUHIN CO., LTD.地址：4-383, Sakuragi-Cho, Omiya-Ku, Saitama-Shi, Saitama, Japan

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