多西他赛注射液

本品主要成份为多西他赛，其化学名称为[2aR-(2aα,4β,4aβ,6β,9α,(αR',βS'),11α,12α,12aα,12bα)]-β-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羰基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,6,11-三羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1 H-环癸五烯并[3,4]苯并[1,2-b]氧杂丁环-9-基]酯三水合物。浓溶液：每瓶 0.5 mL：20 mg 注射液相当于 20 mg 多西他赛，溶解于 520 mg 聚山梨酯 80 中而制成。专用溶剂：浓度为 13%w/w 的注射用乙醇（以 95% 计）水溶液。每支 20 mg/0.5 mL 注射液含有 20 mg 无水多西他赛，258mg95% 乙醇。

分子式：C43H53NO14·3 H2O分子量：861.93本品辅料：浓溶液：聚山梨酯 80（II）、枸橼酸和氮气。溶剂：乙醇和注射用水。

0.5 mL：20 mg

1. 适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。2. 多西他赛联合曲妥珠单抗，用于 HER2 基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗，此类患者先期未接受过转移性癌症的化疗。3. 多西他赛联合阿霉素及环磷酰胺用于淋巴结阳性的乳腺癌患者的术后辅助化疗。非小细胞肺癌

适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。

多西他赛联合强的松或强的松龙用于治疗激素难治性转移性前列腺癌。

多西他赛联合顺铂和 5-氟尿嘧啶（TCF 方案）用于治疗既往未接受过化疗的晚期胃腺癌，包括胃食管结合部腺癌。

多西他赛只能用于静脉滴注。

一般性多西他赛的推荐剂量为每三周 75 mg/m2滴注一小时。为减少体液潴留的发生和严重性，减轻过敏反应的严重性，除有禁忌外，所有患者在接受多西他赛治疗前均必须预服药物。此类药物只能包括口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛注射一天前服用，每天 16 mg（例如：每日 2 次，每次 8 mg），持续 3 天。只有医生才能修改治疗方案。多西他赛不能用于中性粒细胞数目低于 1500/mm3的病人。多西他赛治疗期间，如果病人发生发热性中性粒细胞减少；中性粒细胞数目持续一周以上低于 500/mm3，重度或蓄积性皮肤反应或重度外周神经症状，多西他赛的剂量应酌情递减。治疗前列腺癌时，同时给予强的松或强的松龙，推荐化疗前用药剂量及方案为：患者在接受多西他赛治疗前 12 小时，3 小时及 1 小时，口服地塞米松 8 mg（见《注意事项》）。预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）以减轻药物血液毒性发生的风险。乳腺癌在可以手术的淋巴结阳性的乳腺癌辅助化疗中，推荐剂量为：给予阿霉素 50 mg/m2及环磷酰胺 500 mg/m2一小时后，给予多西他赛 75 mg/m2，每三周一次，进行 6 个周期（见治疗中调整剂量）。治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者时，多西他赛用药的推荐剂量为 100 mg/m2。一线用药时，多西他赛 75 mg/m2联合阿霉素（50 mg/m2）（见安全处置建议）。与曲妥珠单抗联合用药时，多西他赛推荐剂量为：100 mg/m2，每三周一次，曲妥珠单抗每周一次。在一项关键临床研究中，多西他赛首次静脉给药应于曲妥珠单抗第一次用药后一天。如果患者对前次曲妥珠单抗剂量耐受良好，多西他赛以后的用药应紧随曲妥珠单抗静脉输注之后给药。曲妥珠单抗的用法及用量，见其产品说明书。非小细胞肺癌治疗非小细胞肺癌时，对于既往未经治疗的患者推荐剂量为多西他赛 75 mg/m2并立即给予顺铂 75 mg/m2静脉输注 30-60 分钟。对于既往含铂治疗失败的患者，多西他赛推荐剂量为 75 mg/m2单药治疗。前列腺癌推荐剂量为多西他赛 75 mg/m2，每 3 周一疗程，连续口服强的松或强的松龙每日 2 次，每次 5 mg。胃癌推荐剂量为多西他赛 60 mg/m2输注 1 小时，随后给予顺铂 60 mg/m2输注 1-3 小时（均仅在用药第 1 天），在顺铂输注结束时开始输注 5-氟尿嘧啶每天剂量 600 mg/m2持续 24 小时静脉输注，连续 5 天。治疗每三周重复一次。顺铂治疗前患者必须接受止吐药治疗并适度水化。发生发热性中性粒细胞减少症或伴中性粒细胞减少症的感染或中性粒细胞减少症持续 7 天以上（参见治疗中调整剂量部分）时，在第二个周期和/或随后的周期推荐使用重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。患者需口服地塞米松作为预防用药，避免过敏反应的发生，降低和/或延迟皮肤毒性和多西他赛相关的液体潴留的发生。按以下规定时间服用：地塞米松 8 mg 口服，共 6 次。1. 化疗前夜2. 化疗当天清晨睡醒后即刻3. 输注多西他赛前 1 小时4. 化疗当晚5. 化疗后一天的早晨6. 化疗后一天的晚上

多西他赛应用于中性粒细胞计数 ≥ 1500/mm3的患者。多西他赛治疗期间，如果患者发生发热性中性粒细胞减少；中性粒细胞数目 ＜ 500/mm3持续一周以上；重度或蓄积性皮肤反应或重度外周神经症状，多西他赛的剂量应由 100 mg/m2减至 75 mg/m2，及/或由 75 mg/m2减至 60 mg/m2。若患者在 60 mg/m2剂量时仍然出现以上症状，应停止治疗。乳腺癌辅助化疗在关键的临床研究中，接受乳腺癌辅助化疗的患者，出现并发性中性粒细胞减少（包括中性粒细胞减少发生时间延长，发热性中性粒细胞减少，或感染），在所有以后的用药周期中，推荐预防使用 G-CSF（如：第 4 天至第 11 天）。若患者持续出现以上反应，应坚持使用 G-CSF，并将多西他赛剂量减少至 60 mg/m2。然而，临床实践中中性粒细胞减少可能较早出现。因此应权衡患者中性粒细胞减少的危险及当前使用的推荐剂量而使用 G-CSF。如果未使用 G-CSF，多西他赛剂量应由 75 减至 60 mg/m2。发生 3 级或 4 级口腔炎的患者应将剂量减至 60 mg/m2。与曲妥珠单抗联合用药时，对于曲妥珠单抗剂量调整，见其产品说明书。联合顺铂治疗对于起始剂量为多西他赛 75 mg/m2联合顺铂的患者，且前期疗程中曾出现血小板最低值 ＜ 25000/mm3，或曾出现发热性中性粒细胞减少，或曾出现严重的非血液学毒性，下一疗程的多西他赛剂量应减为 65 mg/m2。顺铂剂量调整，见其产品说明书。

对于起始剂量为多西他赛 60 mg/m2联合顺铂与 5-氟尿嘧啶治疗（5-FU）的晚期或复发性胃癌患者，在治疗中发生严重的血液学毒性和/或非血液学毒性时可调整剂量。使用 NCI-CTC3.0 标准对毒性反应进行分级。一些毒性反应（如腹泻）可促使联合用药中一种以上的药物减量。如果患者发生了某种毒性反应，而建议的处理方案出现矛盾时，应采用推荐的最保守的剂量调整（适合最严重毒性的剂量减少）。注意：因毒性反应降低的剂量不必再次增量。毒性反应发生时可进行两次连续药物减量；如果两次减量和/或最长达 2 周的延迟给药仍不能缓解这种毒性反应，应终止治疗。

若使用 G-CSF 后仍有发热性中性粒细胞减少，中性粒细胞减少持续时间延长，或中性粒细胞减少性感染的情况发生，多西他赛剂量应降低 20%。若再次出现并发性中性粒细胞减少，多西他赛剂量应再次降低 20%。如果血小板减少至<50 × 109/L，多西他赛应减量 20%。当中性粒细胞计数恢复至 ≥ 1.5 × 109/L，并且血小板计数恢复至 ≥ 75 × 109/L 的患者，方可进行下一疗程的治疗，并按照上个周期中出现的最严重的不良事件进行剂量调整。

本产品有效期以同一盒中所装多西他赛注射液与多西他赛专用溶剂有效期较早到期时间为准。2.1 多西他赛 0.5 mL：20 mg 溶液：·每支多西他赛 0.5 mL：20 mg 装于一 7 mL 透明玻璃瓶中，上面配一绿色易揭弹性盖。·多西他赛 0.5 mL：20 mg 是将多西他赛溶于聚山梨酯-80 中制成，浓度为 40 mg/mL。·每支多西他赛 0.5 mL：20 mg 装有 0.5 mL，溶于聚山梨酯-80 中的浓度为 40 mg/mL 的多西他赛溶液（装量为：24.0 mg/0.6 mL）。此容积已经对在准备过程中（见第 4 节）由于泡沫、粘着瓶壁及不能抽出的“死容积”等原因适成的液体损失进行了补充。此超过标示量的容积确保当用全部与之相应的溶剂稀释后，预注射液的最小可抽取量为 2 mL，浓度为 10 mg/mL，符合瓶签所示每瓶 20 mg。2.2 多西他赛专用溶剂（1.5 mL）；·多西他赛专用溶剂（1.5 mL）装于一 7 mL 透明玻璃瓶中，上配无色透明的弹性盖。·多西他赛的注射用溶剂为注射用乙醇水溶液，浓度为 13%（w/w）。·每支多西他赛 0.5 mL：20 mg 溶剂为 1.5 mL（装量为 2.0 mL），其容积与多西他赛 0.5 mL：20 mg 溶液相对应。全部溶剂容积用以保证多西他赛预注射液浓度为 10 mg/mL。3. 安全使用建议多西他赛是一种抗肿瘤药物，同其他有毒化合物一样，处置及配制时一定要非常小心，建议使用手套。如果多西他赛溶液，预注射液或注射用液碰到了皮肤，立即彻底地用肥皂及水冲洗；若碰到了粘膜，则要立即彻底地用水冲洗。4. 制备静脉注射液4.1 制备多西他赛预注射液（10 mg 多西他赛/mL）4.1.1 若从冰箱抽取出所需数目的多西他赛，需在室温下放置 5 分钟。4.1.2 用一装有针头的注射器将与多西他赛对应的溶剂全部无菌吸出，将装溶剂的瓶子倾斜。4.1.3 将注射器中全部溶剂注入对应的多西他赛溶液瓶中。4.1.4 拨出针管及针头，手工反复倒置混合至少 45 秒，不能摇动。4.1.5 将混合后的药瓶室温放置 5 分钟，然后检查溶液是否均匀澄明（由于处方中含聚山梨酯-80，放 5 分钟后通常还会有泡沫）。此预注射液含多西他赛浓度为 10 mg/mL，应于配制后立即使用。然而其理化特性表明不论是在 2-8 ℃ 或室温保存，预注射液的稳定性为 8 小时。4.2 注射液的制备4.2.1 患者所需剂量可能要超过一支预注射液的药量，据计算所得患者所用药量的 mg 数，用标有刻度带针头的注射器从已混合好的药瓶重（每 mL 含多西他赛 10 mg），无菌抽出所需药量，如 140 mg 剂量多西他赛需抽取预注射液 14 mL。4.2.2 将所抽取的预注射液注入 250 mL 装有 5% 葡萄糖液或 0.9% 生理盐水的注射袋或瓶中，如果要求剂量超过多西他赛 200 mg，则要选用容积大一些的注射容器，以使多西他赛的最终浓度不超过 0.74 mg/mL。4.2.3 用手摇动注射袋或瓶以混合注射液。4.2.4 配制好的多西他赛注射用溶液，应在室温及正常光线下，于 4 小时内使用，无菌静脉滴注 1 小时。4.2.5 同其它注射用药一样，多西他赛预注射液及注射液要使用前都需目测，含有沉淀的注射液即废弃不用。5.弃置所有被用于稀释，注射用的物品全部按标准操作程序弃置。

多西他赛应用于儿童和青少年的经验有限。

从以下单药治疗及联合用药的患者中，收集了与多西他赛很可能或可能相关的不良反应：· 1312 例患者接受 100 mg/m2以及 121 名患者接受 75 mg/m2多西他赛单药治疗。· 258 例患者接受 75 mg/m2多西他赛联合阿霉素 50 mg/m2治疗。· 406 例患者接受 75 mg/m2多西他赛联合顺铂 75 mg/m2治疗。· 92 例患者接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗。· 332 例患者接受多西他赛联合强的松或强的松龙治疗。· 1276 例患者（744 例在 TAX316 试验，532 例在 GEICAM9805 试验）接受多西他赛与阿霉素及环磷酰胺联合治疗。300 例胃癌患者（221 例为 III 期临床试验受试者，79 例为 II 期临床试验受试者）接受多西他赛联合顺铂与 5-FU 治疗。主要根据 NCI 通用毒性标准（3 级 = G3，3-4 级 = G3/4；4 级 = G4）及 COSTART 术语和 MedDRA 术语描述反应类型及严重程度。部分表格中“重度”系沿用较早完成的临床研究原始资料中的描述，是根据研究者的主观判断，其定义为 3 级和/或 3-4 级的不良事件。频度定义为：非常常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100，＜1/10）；不常见（ ≥ 1/1000，＜1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，＜1/1000）；非常罕见（＜1/10000）。在每个频度组按严重程度由高到低的顺序列出不良反应。多西他赛单药治疗最常见报告的不良反应为：中性粒细胞减少[可逆转且不蓄积（见《用法用量》及《注意事项》）；减少至最低点的中位时间为 7 天，发生重度中性粒细胞减少（＜500/mm3）的中位持续时间为 7 天]，贫血、脱发、恶心、呕吐、口腔炎、腹泻和虚弱。当多西他赛与其它化疗药物联合使用时可增加多西他赛不良事件的严重程度。在联合曲妥珠单抗治疗中，列出报告发生率 ≥ 10% 的不良事件（所有级别）。在曲妥珠单抗联合组对比多西他赛单药组，SAE 发生率（40% 比 31%）及 4 级 AE（34% 比 23%）的发生率增高。

免疫系统疾病过敏反应大多发生在多西他赛开始输注的最初几分钟内，通常是轻度至中度的。最常报告的症状是：面色潮红，伴或不伴有瘙痒的皮疹，胸闷，背痛，呼吸困难及发热或寒战。重度反应包括，低血压和/或支气管痉挛或全身皮疹/红斑，停止输注并进行对症治疗后即可恢复（见《注意事项》）。各类神经系统疾病当出现重度外周神经毒性症状时，应减少多西他赛的剂量（见《用法用量》及《注意事项》）。轻至中度感觉神经症状包括感觉异常，感觉障碍或疼痛包括烧灼痛。运动神经事件主要表现为无力。皮肤及皮下组织类疾病观察到通常是轻至中度可逆转的皮肤反应，常表现为皮疹，包括主要见于手、足（包括严重的手-足综合征），或发生在臂部，脸部及胸部的局部皮疹，常伴有瘙痒。皮疹多发生于输注多西他赛后一周内。较少见的重度症状如：极少导致干扰或中断多西他赛治疗的皮疹继而脱皮的报导（见《用法用量》及《注意事项》）。重度的指甲病变，以色素沉着或色素减退为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。在有些病例中，可能是多种因素造成了以上这些结果，例如：患者伴随的感染，伴随的其他药物以及潜在的疾病。全身性疾病及给药部位各种反应注射部位一般为轻度反应，包括色素沉着，炎症，皮肤发红或发干，静脉炎或渗出及肿胀。体液潴留包括如外周水肿，也有少数报道发生胸膜腔积液，心包积液，腹水及体重增加。外周水肿通常开始于下肢并可能发展至全身伴体重增加 3 kg 或以上。体液潴留的发生率及程度是可蓄积的（见《注意事项》）。多西他赛 100 mg/m2

血液及淋巴系统疾病罕见：出血时间合并 G3/4 血小板减少症。各类神经系统疾病数据表明多西他赛 100 mg/m2单药治疗后，35.3% 具有神经毒反应患者是可逆转的。在 3 个月内自行恢复。皮肤及皮下组织类疾病非常罕见：一例脱发，在研究结束时未逆转。73% 皮肤反应在 21 天之内逆转。全身性疾病及给药部位各种反应至治疗中断的中位累积剂量为超过 1000 mg/m2，至体液潴留恢复的中位时间为 16.4 周（范围 0-42 周）。发生中度及重度体液潴留的起始时间，预防用药患者（中位累计剂量：818.9 mg/m2）比未预防用药患者（中位累积剂量：489.7 mg/m2）延迟；然而，有报导在某些患者中，在治疗早期发生体液潴留。多西他赛 75 mg/m2

多西他赛 75 mg/m2

多西他赛 75 mg/m2

多西他赛 100 mg/m2

血液及淋巴系统疾病非常常见：在接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗患者中，比多西他赛单药治疗的血液学毒性增加（用 NCI-CTC 标准，G3/4 中性粒细胞减少，32% 比 22%）。需要注意的是该反应可能被低估，因为单用多西他赛 100 mg/m2时的最低全血计数的检验结果显示，97% 患者发生中性粒细胞减少症，其中 76% 为 4 级。与多西他赛单药相比，发热性中性粒细胞减少/中性粒细胞减少性脓毒症的发生率高于多西他赛联合曲妥珠单抗治疗组患者（23% 比 17%）。心脏器官疾病在接受多西他赛联合曲妥珠单抗组中报告有 2.2% 的患者发生症状性心力衰竭，而多西他赛单药组为 0%。在接受多西他赛联合曲妥珠单抗组，64% 前期接受过蒽环类辅助治疗，在多西他赛单药组仅为 55%。多西他赛 75 mg/m2

对本活性物质或任何一种辅料过敏。多西他赛不应用于基线中性粒细胞计数 ＜ 1500/mm3的患者。多西他赛不允许用于妊娠妇女。由于没有相关数据，多西他赛不应用于肝功能有严重损害的患者（见《注意事项》及《用法用量》）。当其他药物与多西他赛联合用药时，应遵循其他药物的禁忌。

多西他赛必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下使用。由于可能发生较严重的过敏反应，应具备相应的急救设施，注射期间建议密切监测主要功能指标。治疗乳腺癌及非小细胞肺癌时，除非有禁忌证，患者在接受多西他赛治疗前需预防用药以减轻体液潴留的发生率和严重程度及减轻过敏反应的的严重程度，预防用药包括口服皮质类固醇，如地塞米松每天 16 mg（8mgBID），在多西他赛注射一天前开始服用，持续 3 天（见《用法用量》）。治疗前列腺癌时，患者在接受多西他赛治疗前 12 小时，3 小时和 1 小时，口服地塞米松 8 mg（见《用法用量》）。血液学中性粒细胞减少是多西他赛治疗最常见的不良反应。中性粒细胞减少至最低点的中位时间为 7 天，但此间隔在多次治疗的患者中可缩短。对所有多西他赛治疗的患者应经常进行全血细胞计数监测。当患者的中性粒细胞计数恢复至 ≥ 1500/mm3以上时才能接受多西他赛的治疗（见《用法用量》）。多西他赛治疗期间如果发生重度的中性粒细胞减少（＜500/mm3并持续 7 天或以上），推荐在下一个疗程中减少剂量或采用适当的对症处理（见《用法用量》）。应严密监测多西他赛联合顺铂与 5-FU 治疗（TCF）的患者，当预防使用 G-CSF 后出现发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性感染的几率降低。并且，接受 TCF 治疗的患者应预防使用 G-CSF 以降低发生并发性中性粒细胞减少症（发热性中性细胞减少，中性粒细胞减少持续时间延长；或中性细胞减少性感染）的危险性。（见《用法用量》和《不良反应》）。应严密监测多西他赛联合阿霉素及环磷酰胺（TAC）的患者，当给予 G-CSE 作为一级预防后出现发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性感染的几率降低。并且，接受 TAC 辅助治疗的患者应考虑给予 G-CSF 一级预防以降低发生并发性中性粒细胞减少症（发热性中性粒细胞减少，中性粒细胞减少持续时间延长，或中性粒细胞减少性感染）的危险性。（见《用法用量》和《不良反应》）。胃肠道反应对中性粒细胞减少症的患者应特别谨慎，尤其可能出现胃肠道并发症的风险。小肠结肠炎在任何时候都有可能发生，并且在发病的第一天就可能导致死亡。应密切监测患者的严重胃肠道毒性早期临床表现（见《不良反应》）。过敏反应应密切注意患者的过敏反应，特别是在第 1 次及第 2 次输注时。在多西他赛开始输注的最初几分钟内有可能发生过敏反应，因此，应准备好治疗低血压及支气管痉挛的设备。已有报导，在接受过化疗前用药的患者中，也会发生重度过敏反应，如全身皮疹/红斑，重度低血压，支气管痉挛或罕见的致命的过敏性反应，发生过敏反应需立即停止输注并进行对症治疗。对已发生重度过敏反应的患者不能再次应用多西他赛。曾经有过紫杉醇过敏反应史的患者对多西他赛可能会产生潜在致命的过敏反应。皮肤反应观察到肢体末端（手掌及脚趾）发生局部皮肤红斑伴水肿继而脱皮现象。有报导因重度症状如皮疹继而脱皮导致干扰或中断多西他赛治疗（见《用法用量》）。体液潴留患者可能发生重度体液潴留，应密切注意如胸膜积液，心包积液及腹水的发生。肝功能有损害的患者使用多西他赛单药治疗 100 mg/m2剂量的患者，如果血清转氨酶（ALT 和/或 AST）超过 1.5 倍正常值上限，同时伴有碱性磷酸酶超过 2.5 倍正常值上限，发生重度不良反应的危险性升高，如毒性死亡，包括致死的脓毒症和胃肠道出血，发热性中性粒细胞减少症，感染，血小板减少症，口腔炎和乏力。因此，这些肝功能化验值（LFTs）升高的患者，其多西他赛的推荐剂量为 75 mg/m2，并且在基线和每个周期前要检测肝功能（LFTs）（见《用法用量》）。当患者血清胆红素 ＞ 正常值上限且/或 ALT 及 AST＞3.5 倍正常值上限伴血清碱性磷酸酶 ＞ 6 倍正常值上限，除非有严格的使用指证，否则不应使用，也无减量使用建议。目前尚无严重肝功能损害患者使用多西他赛联合用药的资料。多西他赛联合顺铂与 5-FU 治疗胃癌，在关键的临床研究中，不包括 ALT 和/或 AST>1.5 × ULN 同时碱性磷酸酶>2.5 × ULN，胆红素>ULN 的患者。对于此类患者除非有严格的使用指证，否则不应使用，也无减量使用建议。在其它适应症中也无肝功能有损害的患者多西他赛联合用药的数据。应注意乙醇摄入量。肾功能有损害的患者目前尚无严重肾功能损害患者使用多西他赛的资料。神经系统当观察到重度外周神经毒性症状时，应减少多西他赛的剂量（见《用法用量》）。心脏毒性在接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗的患者中，特别是在含蒽环类药物治疗（阿霉素或表阿霉素）后，观察到心力衰竭发生，可能是中度至重度的，并可能导致死亡（见《不良反应》）。当患者准备接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗时，应对其基础心脏状况进行评估。在治疗期间应继续监测心脏功能（如：每 3 个月），有助于确诊患者是否发生心脏机能紊乱。更多的详情见曲妥珠单抗说明书。在接受多西他赛联合用药方案（包括阿霉素，5-氟尿嘧啶和/或环磷酰胺）的患者中，报道有室性心律失常发生，包括室性心动过速（有时是致命）（见《不良反应》）。推荐进行基线心脏评估。眼器官异常同其他紫衫烷类药物一样，在接受多西他赛治疗的患者中，也报道了囊样斑点水肿，患有视觉损伤的患者需要接受及时和完整的眼科检查。如果患者被诊断出囊样斑点水肿，则需要立即停止多西他赛的使用，并进行适当的治疗（见《不良反应》）。其他在治疗期间及治疗结束后至少三个月内应采取避孕措施。乳腺癌辅助化疗时的其他注意事项并发中性粒细胞减少并发中性粒细胞减少的患者（包括中性粒细胞减少持续时间延长，发热性中性粒细胞减少，或感染），应考虑使用 G-CSF 及减少剂量（见《用法用量》）。胃肠道反应早期出现的症状包括：伴或不伴中性粒细胞减少的腹痛及胃肠道敏感，发热，腹泻。早期可能发生严重胃肠道毒性反应，应迅速诊断及治疗。充血性心力衰竭在治疗及随访期间，应对患者充血性心力衰竭的症状进行监测。在接受 TAC 治疗的淋巴结阳性乳腺癌患者中观察到治疗后第一年的 CHF 较高。白血病接受多西他赛，阿霉素及环磷酰胺（TAC）的患者中，需要对发生迟发型脊髓发育不良或骨髓性白血病的危险性进行血液学随访。第二原发恶性肿瘤已报道多西他赛联合已知第二原发性恶性肿瘤相关的抗癌治疗时，发生了第二原发性恶性肿瘤。多西他赛联合治疗后数月/年发生第二原发恶性肿瘤（包括急性髓性样自血病，骨髓增生异常综合征，非霍奇金淋巴瘤和肾癌）。应监测患者的第二原发恶性肿瘤的发生（见《不良反应》）。4 个及以上淋巴结阳性的患者在 4 个及以上淋巴结阳性患者中观察到的无病生存期（DFS）和总生存（OS）的获益未达到统计学显著性，因此 TAC 在 4 个及以上淋巴结阳性患者中的正收益/风险比在最终分析时未得到完全证实。辅料乙醇可能对酒精中毒患者有害。对孕期或者哺乳期患者，儿童和高危人群如肝病或癫痫患者需要考虑乙醇的作用。要注意对中枢神经系统可能的影响乙醇可能改变其他合用药物的作用。尚未进行有关影响驾驶或机器操作的研究。乙醇和产品的副作用可能影响驾驶或机器操作。因此，应告知患者产品的副作用对驾驶或使用机器能力的潜在影响，如果在治疗过程中产生这些副作用，建议他们不要开车或使用机器。老年一项在首次接受化疗的非小细胞肺癌患者中进行的研究（TAX326），接受多西他赛和顺铂治疗的患者中，有 148 例的年龄大于等于 65 岁，15 例患者的年龄大于等于 75 岁；年龄较大的患者与年轻患者进行比较后，发现二者在治疗效果上没有差异。接受多西他赛和顺铂治疗的老年患者与接受长春瑞滨和顺铂的老年患者相比，前者腹泻和 3/4 度神经毒性的发生率有增多的趋势。在一项 333 名前列腺癌患者接受多西他赛 3 周治疗方案的研究中，209 名患者为 65 岁或以上，68 名患者 75 岁以上。在老年患者和年轻患者中未显示疗效差异。在接受多西他赛 3 周治疗方案的患者中，与小于 65 岁的患者相比，65 岁或以上患者的贫血、感染、指甲改变、厌食和体重减轻的发生率高 10% 以上。在一项 300 例胃癌患者接受多西他赛联合顺铂与 5-FU 治疗方案的研究中（221 例来自 III 期临床试验，79 例来自 II 期临床试验），74 例患者为 65 岁或以上，4 例患者 75 岁以上。与年轻患者相比，老年患者严重不良事件发生率较高。与年轻患者相比，65 岁以上患者中下列不良事件（所有级别）：嗜睡、口腔炎、中性粒细胞减少性感染的发生率高 10% 以上。应严密监测接受 TCF 方案治疗的老年患者。

多西他赛为抗肿瘤药，通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚从而使游离小管的数量显著减少。多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目。体外实验表明，多西他赛可以破坏微管网状结构，该结构对处于有丝分裂间期的细胞的功能具有重要作用。体外实验证明，多西他赛对多种小鼠及人体肿瘤细胞株有细胞毒作用。另外，在克隆形成实验中，对新切除的人体肿瘤细胞也有细胞毒作用。多西他赛在细胞内浓度高且潴留时间长。此外，对过度表达 P-糖蛋白（由多药耐药基因编码）的许多肿瘤细胞株具有活性。体内实验中，多西他赛抗瘤谱广，对晚期小鼠和人移植性肿瘤均具有抗肿瘤活性，且与用药方案无关。

在 I 期研究中，对癌症患者进行了剂量为 20-115 mg/m2的多西他赛药代动力学研究。多西他赛的药代动力学特点与剂量无关，符合三室药代动力学模型，α，β，γ半衰期分别为 4 分钟、36 分钟及 11.1 小时。后一时相部分原因是由于药物从周边室相对缓慢地消除。在 1 小时内静脉输注给予多西他赛 100 mg/m2，平均峰浓度为 3.7 μg/mL，AUC 为 4.6 h•μg/mL，总体清除率和稳态分布容积分别为 21L/h/m2与 113L。机体总清除率的个体差异约为 50%。多西他赛的血浆蛋白结合率超过 95%。多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出的量分别约占所给剂量的 75% 和 6%，仅有少部分以原型排出。体外研究表明，细胞色素 P450-3A 同工酶与多西他赛的代谢有关，多西他赛的蛋白结合率超过 95%，地塞米松并不影响多西他赛与蛋白的结合。在3 例癌症患者中进行了14C-多西他赛研究，多西他赛以细胞色素 P450-介导的 3-丁基酯氧化代谢产物从尿及粪便排泄。7 日内，尿和粪便排出分别约占所给放射物的 6% 和 75%，在前 48 小时约 80% 放射物在粪便中被发现，包括 1 种主要非活性代谢物及 3 种微量非活性代谢物以及极少量的原型药物。多西他赛群体的药代动力学分析在 577 例患者中进行。通过模型评估的药代动力学参数与 I 期临床研究结果非常接近。多西他赛的药代动力学与患者的年龄或性别无关。在少量患者（n = 23）的临床生化数据结果表明，轻至中度肝功能损伤（ALT，AST ≥ 1.5 倍 ULN 伴有碱性磷酸酶 ≥ ULN2.5 倍）时，总清除率平均降低 27%。（见《用法用量》）。多西他赛清除率在轻至中度体液潴留的患者中无变化，尚无在重度体液潴留患者中用药的数据。在联合用药中，多西他赛不影响阿霉素的清除率及阿霉素醇（阿霉素的代谢产物）的血浆浓度。在 30 例乳腺癌患者中研究发现，同时服用多西他赛、阿霉素和环磷酰胺不会影响它们药代动力学特性。I 期研究评估了卡培他滨与多西他赛，结果显示卡培他滨不影响多西他赛（Cmax及 AUC）药代动力学特性，多西他赛也不影响卡培他滨有关代谢物 5-DFUR 的药动学特性（卡培他滨最主要的代谢产物）。在联合顺铂或卡铂时，多西他赛清除率与单一用药时相似。当多西他赛输注后紧接顺铂治疗，顺铂的药代动力学特性与其单一用药时相似。12 例患者使用多西他赛联合顺铂与 5-氟尿嘧啶治疗实体瘤药代研究结果显示，联合用药不影响每个药物的药代动力学。42 例患者使用标准地塞米松预防用药，研究强的松对多西他赛药代动力学的影响。未观察到强的松对多西他赛药代动力学产生影响。

致癌作用多西他赛的致癌性没有研究。致突变作用多西他赛在 CHO-K1 细胞的体外微核及染色体畸变实验中，及小鼠体内微核实验中表现出有致突变现象。然而，在 Ames 实验中或在 CHO/HGPRT 基因突变实验中没有致突变性。本结果与多西他赛的药理学活性是一致的。对生殖能力的损伤啮齿动物毒性实验中的不良反应显示多西他赛可能减弱雄性的生育能力。

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