奈韦拉平胶囊

奈韦拉平

0.2g

本品适用于治疗 HIV-1（人类免疫缺陷病毒）感染，单用易产生耐药性，应与其他抗 HIV-1 药物联合用药

本品应同时使用一种或一种以上的其它抗 HIV-1 药物

口服，一次 200 mg，一日一次，连续 14 天(这一导入期的应用可以降低皮疹的发生率)；之后改为一日两次，一次 200 mg。

2 个月至 8 岁(不含 8 岁)的儿童患者推荐口服剂量是用药最初 14 天内一天一次，每次 4 mg/kg；之后改为一天两次，每次 7 mg/kg。8 岁及 8 岁以上的儿童患者推荐剂量为最初 14 天内，一天一次，每次 4 mg/kg；之后改为一天两次，每次 4 mg/kg。任何患者每天的总用药量不能超过 400 mg。应告知患者按照处方剂量每日服用奈韦拉平的必要性。如果漏服药物，患者应该尽快服用下一次药物，但不要加倍服用。如果患者停用奈韦拉平超过七天，应按照给药的原则重新开始，即 200 mg 药物，每日一次连续 14 天，之后每次 200 mg，每日二次；儿童则根据年龄 4 或 7 mg/kg。

儿童的清除率比成人快，且随年龄的增大而清除率降低。副作用与成人类似。

除皮疹和肝功能异常外，在所有临床研究中与奈韦拉平治疗有关的最常见的不良反应有恶心、疲劳、发热、头痛、嗜睡、呕吐、腹泻、腹痛和肌痛。临床研究的经验及临床实践显示最严重的不良反应为重症肝炎/肝衰竭，包括 Stevens-Johnson 综合征，中毒性表皮坏死溶解症及过敏反应。其特征为严重的皮疹，伴全身症状，如发热、不适、易疲劳、肌痛或关节痛，以及内脏损害，如肝炎、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞缺乏症、肾功能损害。用奈韦拉平治疗的患者曾报道出现过肝炎、严重的危及生命的肝毒性及急性肝炎。在一大型临床试验中，有 1121 名患者接受平均超过一年奈韦拉平治疗，其发生严重肝脏事件的危险性是 1.2%(安慰剂组为 0.6%)。治疗的前 12 周是个临界期，但上述症状也会在以后出现。在用抗逆转录酶治疗前丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶指数偏高或有受乙型或丙型肝炎感染经历的患者出现肝脏事件的几率较高。奈韦拉平最普遍的临床毒性为皮疹，在Ⅱ/Ⅲ期对照研究使用联合用药方案的患者中出现与奈韦拉平有关的皮疹的患者占 16%。在这些临床试验中，服用奈韦拉平的患者 35% 出现皮疹，而对照组中服用齐多夫定 + 去羟肌苷或单用齐多夫定的患者有 19% 出现皮疹。奈韦拉平组出现严重的危及生命的皮肤反应发生率为 6.6%，对照组为 1.3%。皮疹通常为轻度至中度的红斑样丘疹、丘斑疹，有或没有瘙痒，分布于躯干、面部或四肢。皮疹多数在服药最初 6 周内出现。严重的皮疹大多出现于服药的前 28 天；25% 严重皮疹患者需住院治疗，有一名患者需进行外科治疗。总共有 7% 的患者由于皮疹而放弃奈韦拉平治疗。

儿童患者除了粒细胞减少更为常见外，其他与奈韦拉平相关的常见不良反应报道与成人中观察到的一致。奈韦拉平对出生不满一个月的婴儿的安全性尚未确定。

对奈韦拉平过敏者禁用。对由于严重皮疹，皮疹伴全身症状，过敏反应和奈韦拉平引起的肝炎而中断奈韦拉平治疗的患者不能重新服用。在服用奈韦拉平期间，曾出现 AST 或 ALT＞正常值上限 5 倍， 重新服用奈韦拉平后迅速复发肝功能不正常的患者应禁用。

本品治疗后的最初 8 周是很关键的阶段，对患者情况需进行严密的监测，及时发现潜在的严重和威胁生命的皮肤反应或严重的肝炎/肝衰竭。另外必须严格遵守剂量要求，尤其是在 14 天导入期时。对于监测的频率，有专家指出至少每月一次以上，特别在增加剂量之前及增加后 2 周。

用奈韦拉平治疗的患者中曾出现严重的、致命的肝脏毒性，包括急性及胆汁淤积性肝炎、肝坏死。严重的肝脏疾病大多发生于治疗的前 12 周内，但有一些患者较迟出现。通常，在抗病毒治疗开始时就出现 ALT 或 AST 水平升高，则抗病毒治疗期间肝脏发生不良事件的危险性就更高，应用奈韦拉平治疗亦如此。应告知患者奈韦拉平主要的毒性作用是对肝脏的作用，因此在最初用药的 8 周内应密切观察该作用，监测 ALT 和 AST 水平。在用药间歇期间，也应监测肝功能。应告知患者若出现肝炎的前驱症状，应立即就医。

应用奈韦拉平治疗的患者中曾出现严重的及致命的皮肤反应，包括史蒂文斯－约翰逊综合征、表皮中毒性坏死溶解症及以皮疹、全身症状、器官功能紊乱为特征的高敏反应。如果患者出现单独的皮疹应严密观察。对于产生严重皮疹或伴随全身症状 (如发烧、水肿、肌肉或关节痛、水泡、口腔损害、结膜炎或全身不适)的皮疹，包括史蒂文斯－约翰逊综合征、表皮中毒性坏死溶解症的患者应立即永久性停药并进行检查。对伴有全身症状的高敏反应的皮疹患者，包括肝炎、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞缺乏、肾功能障碍或有其他内脏受损迹象患者，必须永久性停药。应告知皮疹是本品的主要毒性作用之一。因导入期可以降低皮疹的发生率，故此阶段是必要的。若患者在导入期十四天内出现皮疹，则患者的用药剂量不再增加，直至皮疹消失。在奈韦拉平治疗的前 14 天内同时服用强的松(40 mg/天)不能降低与奈韦拉平相关的皮疹，并可增高在服用奈韦拉平最初 6 周内皮疹的发生率。妇女服用奈韦拉平不能再采用口服避孕药及其他激素法进行避孕。患者应知本品治疗未显示可减少 HIV-1 传染给他人的危险性。本品不能治愈 HIV-1 感染；患者可能继续出现艾滋病并发症包括机会性感染，因此，患者仍需在医生监护下治疗。患者一定要按处方每天服药，未经医生允许不能擅自调整剂量。若漏服药物，应尽快服用下一次药物，无须加倍服用。奈韦拉平主要由肝脏代谢，由肾进行代谢物的消除。因此肝、肾功能衰竭患者用药时要特别注意。当奈韦拉平作为抗逆转录酶体系的一部分时，在开始用药前应对每一成分了解。

奈韦拉平是人体免疫缺陷病毒（HIV-1）的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）。奈韦拉平与 HIV-1 的逆转录酶直接结合，并通过破坏该酶的催化位点来阻断 RNA 依赖和 DNA 依赖的 DNA 聚核酶的活性。奈韦拉平不与底物或三磷酸核苷产生竞争。奈韦拉平对 HIV-2 病毒的逆转录酶及真核细胞 DNA 聚核酶(如人类 DNA 聚核酶α、β、γ或δ)无抑制作用。

体外 HIV-1 病毒对奈韦拉平的敏感性与人体内奈韦拉平抑制 HIV-1 病毒复制能力的相关性尚未确立。奈韦拉平的体外抗病毒活性是通过外周血单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞来测定的，其对实验室及临床分离的 HIV-1 的 IC50（半数抑制浓度）范围为 10-100nM。细胞培养试验提示，奈韦拉平与齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、沙奎那韦和茚地那韦联合治疗对 HIV-1 具有协同作用。

在体外试验中分离出了对奈韦拉平敏感性降低 100-250 倍的 HIV-1 株。基因分析显示，基因突变出现在 HIV-1 逆转录酶基因上的第 181 和/或 106 位氨基酸位点上。

体外已发现对非核苷类逆转录酶抑制剂交叉耐药快速出现的 HIV 菌株。关于非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平与核苷类逆转录酶抑制剂的交叉耐药性数据还有限。在 4 个患者体外测得齐多夫定耐药分离株对奈韦拉平有敏感性；在 6 个患者体外测得奈韦拉平耐药分离株对齐多夫定和去羟肌苷具有敏感性。由于作用酶的不同，奈韦拉平与 HIV 蛋白酶抑制剂出现交叉耐药性的可能性不大。

健康的志愿者及成年的 HIV-1 感染者口服奈韦拉平后快速吸收（＞90%）。12 例健康志愿者单剂口服 50 mg 奈韦拉平片剂后绝对生物利用度为 93±9%(mean±SD)。单剂给药 200 mg，4 小时后达到血浆峰值为 2±0.4µg/mL（7.5µM）。多次给药后，奈韦拉平峰浓度在 200-400 mg/日的范围内呈线性上升。在给予 400 mg/日剂量后，奈韦拉平的稳态药物谷浓度是 4.5±1.9µg/mL(17±7µg/mL)(n = 242)。给 24 名健康志愿者(12 名男性 12 名女性)服用本品(200 mg)，和高脂早餐（857 千卡，50 g 脂肪，53% 的卡路里由脂肪供给）或抗酸剂(氢氧化镁、氢氧化铝的混合物 30m1)，结果表明奈韦拉平的吸收程度(AUC)与禁食情况下相似。奈韦拉平的吸收不受饮食、抗酸药或其它碱性药物的影响（如去羟肌苷）。

奈韦拉平具高亲脂性，在生理 pH 下有足够非离子化形式。健康成人进行静脉给药后，奈韦拉平表观分布容积（Vdss）为 1.21±0.09L/kg，提示奈韦拉平在人体内分布广泛。奈韦拉平易通过胎盘且可进入乳汁。在血浆浓度为 1-10µg/mL 时，奈韦拉平约 60% 与血浆蛋白结合。奈韦拉平在人体脑脊液（n = 6）浓度为其血浆浓度的 45%（±5%），这个比例与奈韦拉平中未与血浆蛋白结合的游离奈韦拉平比例基本相同。

人体内试验和利用人肝微粒体的体外试验显示奈韦拉平主要是通过细胞色素 P450（氧化作用）代谢成几个羟化代谢产物。利用人肝微粒体的体外试验提示奈韦拉平的氧化代谢主要为 CYP3A 家族中的细胞色素 P450 同功酶介导的，其它一些同功酶可能起辅助作用。在对 8 例健康男性志愿者进行的按体重均衡的排泄研究中，奈韦拉平剂量为 200 mg，每日两次，至稳态浓度后单次给予剂量 50 mg14C-奈韦拉平，可检测到大约 91.4±10.5% 的放射性标记剂量，其中尿中占 81.3±11.1%，为首要排泄途径，粪便中占 10.1±1.5%。尿中放射性物质 80% 以上由奈韦拉平羟化代谢产物葡糖苷酸结合物组成。这样通过细胞色素 P450 代谢、葡糖醛酸结合，之后葡萄糖醛酸化的代谢物由尿中排出，代表了奈韦拉平在人体内主要生物转化和消除途径。尿中仅有少量比例(＜5%)的放射物(<总量的 3%)是奈韦拉平原形产物， 因此肾排泄对奈韦拉平原形产物的消除所起作用很小。奈韦拉平是肝脏细胞色素 P450 代谢酶的诱导剂。奈韦拉平自体诱导药代动力学特点为： 当奈韦拉平从每日一次单次给药至 2～4 周后剂量增至 200～400 mg/日，其表观口服清除率增加约 1.5～2 倍。自体诱导同样使奈韦拉平的血浆药物浓度终末段半衰期由单一剂量时的约 45 小时降至每日 200～400 mg 多次给药的约 25～30 小时。

在 23 个轻度(50 ≤ CLcr＜80 ml/min)、中度(30 ≤ CLcr＜50 ml/min)和重度(CLcr＜30 ml/min)肾功能障碍，以及肾损害和需要透析的肾衰竭受试者，和 8 个正常肾功能的受试者(CLcr＞80 ml/min)中比较了单剂量本品的药代动力学。肾损害(轻、中和重度)对本品的药代动力学没有显著改变。但需要透析的肾衰病人服用一周后，本品的 AUC 下降了 43.5%。血浆中奈韦拉平的羟基代谢物也有累积。结果显示在每次透析后增加 200 mg 本品治疗有助于抵消透析对本品的清除。CLcr ≥ 20 ml/min 的病人不需要调整本品的剂量。（CLcr 肌酐清除率）。

在 10 个肝功能不全的受试者和 8 个正常肝功能受试者中比较了本品单剂量的药代动力学。总的结果表明轻度到中度的肝功能障碍病人，定义为 Child-Pugh 评分 ≤ 7，不需要调整本品的剂量。但是 Child-Pugh 评分为 8 且有中度到重度腹水的患者可能存在循环系统中奈韦拉平累积的危险。因此，当中度到重度肝功能不全的病人服用本品时，应该谨慎。

在对健康志愿者(15 名男性 15 名女性)进行的一期临床研究中发现，女性(1.54L/kg)较男性(1.38L/kg)奈韦拉平的体重校正的分布容积稍高。但单次给药或多次给药后不同性别的用药者奈韦拉平血浆浓度无明显差别。

通过对 HIV-1 感染患者(27 名黑人，24 名西班牙人，189 名高加索人)血浆浓度(这些资料是对几组临床试验所获得的综合数据进行评估后得出)的研究，发现稳态峰谷浓度(平均 Cminss = 4.7µg/mL 黑人，3.8µg/mL 西班牙人，4.3µg/mL 白种人)与 400 mg/日下的长期试验没有明显的差别。

奈韦拉平 Ames 试验、哺乳动物染色体畸变试验（CHO/HGPRT）和小鼠微核试验结果均为阴性。

雌性大鼠在全身暴露量（以 AUC 计）与临床推荐剂量下的人体暴露量相当时，可见生育力损害。在受孕大鼠和兔的生殖毒性研究中未见明显致畸作用。当大鼠的全身暴露量（以 AUC 计）高出临床推荐剂量下人体暴露量的 50％时，可见胎仔体重明显下降。

奈韦拉平的长期致癌性研究尚在进行中。在致癌性研究中，奈韦拉平可增加小鼠（剂量达 750 mg/kg/日）和大鼠（剂量达 35 mg/kg/日）肝肿瘤的发生率。但这些发现可能与奈韦拉平是一个较强的肝酶诱导剂有关，不会产生基因毒性。

北京星昊医药股份有限公司

北京星昊医药股份有限公司