奥利司他胶囊

本品主要成份为奥利司他，其化学名称为：(S)-2-甲酰氨-4-甲基-戊酸-(S)-1-{[(2 S,3 S)-3-己基-4-氧代-氧杂环丁基]甲基}-十二烷基酯。

分子式：C29H53NO5分子量：495.73

0.12g

本品适用于肥胖症患者和伴发危险因素（高血压、糖尿病和高脂血症）的超重患者。本品通过减轻体重和维持体重，井结合低热量饮食控制肥胖：还可用于减少在体重减低后的反弹。中国成人超重和肥胖症的体重指数（BMI）的界定需参考现行相关预防控制指南。在美国，本品适用于 BMl ≥ 30 kg/m2的肥胖症患者和 BMl ≥ 27 kg/m2伴发危险因素（高血压、糖尿病和高脂血症）的超重患者。

本品推荐剂量为餐时或餐后一小时内服 0.12 g（1 粒），每日 3 次。如果有一餐未进或食物中不含脂肪，则可省略一次服药。尚无证据表明奥利司他超过每日 3 次、每次 0.12 g 的剂量能增强疗效。患者应保持摄入热能的 30% 来自脂肪，以保证营养均衡、低热量的常饮食。脂肪、碳水化合物和蛋白质的摄入应均衡包含在每日三餐中。由于本品会减少一些脂溶性维生素与β胡罗卜素的摄入，因此患者在服药期间应补充包括脂溶性维生素在内的复合维生素，建议每天服用一次，应在服用奥利司他胶囊之前或之后至少 2 小时，也可在临睡前服用。如果同时接受本品和环孢素治疗，应在服用本品后 3 小时再给予环孢素。需同时使用奥利司他和左旋甲状腺素的患者，建议至少间隔 4 小时服用。测定粪便中脂肪含量提示奥利司他的药效在给药后 24-48 小时即可体现。停止用药后 48-72 小时粪便中脂肪含量便恢复到治疗前水平。目前超过 4 年使用奥利司他的安全性和有效性尚未确定。

奥利司他的安全性和有效性已在 12-16 岁的肥胖青少年患者中得到评估，此年龄段患者服用奥利司他无需调整剂量。尚未进行奥利司他用于 12 岁以下儿童的安全性和有效性研究。

本品主要引起胃肠道不良反应，其与药物阻止摄入脂肪吸收的药理作用机理有关。常见不良反应为油性斑点（便）、带便性胃肠排气、大便紧急感、脂（油）性便、脂肪泻、大便次数增多和大便失禁。

奥利司他胶囊在国外进行了 7 项随机双盲、安慰剂对照临床试验，服用第一年和第二年的数据显示，最常见的不良反应主要是胃肠道症状（在此定义常见不良反应发生率 ≥ 5%，奥利司他胶囊 0.12 g 组至少是安慰剂组的两倍）。奥利司他胶囊常见的不良反应这些胃肠道不良反应通常是轻度和一过性的，常在治疗早期（前 3 个月）出现，大部分病人在治疗第二年即显著降低。约 50% 的胃肠不良反应持续 1 周，多数不会超过 4 周。但个别病例也会超过 6 个月或更长。随膳食中脂肪成份增加，上述不良反应发生率也相应增高。患者应被告知发生胃肠道反应的可能性，以及应如何妥善处理，诸如改善膳食结构，尤其是脂肪含量的控制。低脂膳食可减少发生胃肠道不良反应的可能性，这有助于患者自行检测和调整脂肪摄入量。在以上试验中还观察到其它 ≥ 2% 的不良事件（奥利司他胶囊 0.12 g 高于安慰剂组）：腹痛/腹部不适、腹胀、恶心、呕吐、水样便、软便、直肠痛/不适、牙齿/牙龈不适、上/下呼吸道感染、流行性感冒、耳鼻及咽喉症状、背痛、肌痛、关节炎及功能紊乱、头晕、头痛、使劳、焦虑、睡眠障碍、皮疹、皮肤干燥、月经失调、阴道炎、泌尿道感染等。

使用奥利司他已有罕见的转氨酶升高、碱性磷酸酶升高和重度肝炎的报告，并出现肝功能衰竭病例，其中部分患者需要进行肝移植或可直接导致死亡。奥利司他还有发生罕见的过敏反应的报道，主萎临床表现为瘙痒、皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、支气管痉挛和过敏性反应，出现大疱疹十分罕见。上市后监测还发现有胰腺炎的报道。患者联合服用奥利司他和抗凝血剂时，会发生凝血酶减少、国际通用出凝血时间正常值比值（INR，International Normalized Ratio）增加及抗凝血剂治疗失衡而导致血凝参数的改变。曾有报道在奥利司他与左旋甲状腺素合并使用时发生甲状腺功能低下（甲状腺功能减退症） 。4 年的临床研究结果显示，一般不良事件发病率和胃肠相关不良反应的发生率逐年有所减少。在 12-16 岁青少年患者服用奥利司他的临床试验中，不良反应特征与成人相似。

1. 妊娠患者禁用。2. 患慢性吸收不良综合征或胆汁郁积症的患者禁用。3. 器质性肥胖患者（如甲状腺机能减退）禁用。4. 对奥利司他或制剂中任何一种成份过敏的患者禁用。

1. 为保证足够的营养物质摄入，患者服用本品需考虑补充包含脂溶性维生素在内的复合维生素，并遵从膳食指导。当奥利司他与高脂成份饮食（超过 30% 的热能来源于脂肪）合用时，发生胃肠道不良反应的可能性会增加。2. 由于奥利司他上市后发生了罕见的急性肝细胞坏死或急性肝功能衰竭的严重肝损伤报道，其中部分病例需要进行肝移植或可直接导致死亡，故处方医生应指导患者主动报告服用奥利司他后出现任何肝功能障碍的症状和体征（如食欲减退、瘙痒、黄疸、尿色深、粪便色浅、右上象限疼痛）。当出现前述任何症状时，应立即停用奥利司他和其他可疑药品，并检测肝功能。3. 尿草酸盐增加：一些患者使用奥利司他会出现尿草酸盐水平升高。已经有草酸盐肾结石和草酸盐肾病伴肾功能不全病例报告。鉴于使用奥利司他会有肾脏损伤的危险，在使用本品和有高尿酸或者草酸钙肾结石病史的患者中，应监测肾功能。4. 胆石症，有价值的体重减低会增加胆石症的风险。5. 在 2 型糖尿病患者中，奥利司他在导致体重减轻的同时常常伴随着血糖控制的改善，从而可能需要减少口服降糖药（如磺酰脲类、二用双胍药物）及胰岛素的剂量。6. 奥利司他与环孢霉素联用时可造成后者血浆浓度的降低。因此建议联用时应加强对环孢霉素血浆浓度的监测。7. 与抗凝血剂联合口服用药时应对患者进行血凝参数的监测。8. 曾报道在奥利司他与左旋甲状腺素合并使用时发生甲状腺功能低下，需同时使用的患者需监测甲状腺功能变化。9. 其他，应该建议患者遵循饮食指南。当进食高脂饮食服用本品时，胃肠道不良反应可能会增加。

奥利司他胶囊是可逆的胃肠道脂肪酶抑制剂，通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活，失活的酶不能将食物中的脂肪（主要是甘油三酯）水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。该药无需通过全身吸收发挥药效。在每次 0.12 g、每日三次的推荐治疗剂量下，奥利司他可以抑制食物中 30% 脂防的吸收。

吸收在体重正常和肥胖志愿者中的研究表明，机体对奥利司他的吸收量极微，口服 360 mg 带放射性标记的奥利司他后 8 小时血浆浓度达峰值，奥利司他血浆浓度接近检测限（<5 ng/mL）。通常治疗剂量下机体对奥利司他的全身吸收极有限，无蓄积，血浆中仅偶尔测出浓度很低的奥利司他（<10 ng/mL 或 0.02μM）。雄性大鼠按 150 mg/kg/天与 1000 mg/kg/天剂量口服，平均绝对生物利用度分别为 0.12% 与 0.59%；雄性狗按 100 mg/kg/天与 1000 mg/kg/天剂量口服，平均绝对生物利用度分别为 0.7% 与 1.9%。分布由于奥利司他几乎不被吸收，所以难以测定其分布容积，无法进行药代动力学检测。在体外 99% 以上的奥利司他与血浆蛋白结合（脂蛋白、白蛋白是主要的结合蛋白）。奥利司他很少与红细胞结合。代谢动物试验提示，奥利司他的代谢主要集中在胃肠道壁。在肥胖患者中进行的研究显示，在极少部分被全身吸收的药物成份中有两种主要的代谢产物，M1（4-环内酯环水解产物）和 M3（M1 附着一个 N-甲酰基亮氨酸裂解产物）占全部血浆浓度的 42%。M1 和 M3 具有一个开放的β-内酯环，对脂肪酶的抑制活性极弱（与奥利司他相比，分别低 1000 倍和 2500 倍）。在治疗剂量下，M1、M3 的抑酶活性及血浆浓度很低（服药 2-4 小时后平均为 M1，26 ng/mL 和 M3， 108 ng/mL），因此这两种代谢产物不具有药理意义。排泄对正常体重和肥胖者的研究表明，未吸收的药物主要通过粪便排出体外。所服用剂量的大约 97% 从粪便排泄，其中 83% 是原形奥利司他，奥利司他所有相关物的累计肾排泄量低于 2%。药物彻底排出（粪便和尿液）需要 3-5 天。对于正常体重者和肥胖受试者，奥利司他的代谢是很相似的。奥利司他、M1 和 M3 均可以经胆汁排泄。基于有限的数据，体内吸收的奥利司他的半衰期约为 1-2 小时。

遗传毒性：Ames 试验、哺乳动物细胞突变试验（V79/HPRT）、人外周淋巴细胞诱裂试验、大鼠肝细胞非程序性 DNA 合成（UDS）试验和小鼠体内微核试验没有发现奥利司他具有致突变或遗传毒性。生殖毒性：在大鼠给药剂量为 400 mg/kg/天（按体表面积计算，为人日常剂量的 12 倍）的生育力和生殖研究中没有发现奥利司他引起不良影响。大鼠和家兔给药剂量达到 800 mg/kg/天（按体表面积计算，分别为人日常剂量的 23 和 47 倍）时，没有发现奥利司他具有胚胎毒性或致畸作用。在一项致畸试验中曾发现当奥利司他剂量达到人日常剂量的 6 和 23 倍（按体表面积计算）时，大鼠脑室扩张的发生率升高。但在其他两项等剂量的大鼠试验中没有类似的发现。致癌性：在大鼠和小鼠的致癌性研究中，当奥利司他的剂量分别达到 1000 mg/kg/天和 1500 mg/kg/天时，没有发现致癌性。以上剂量分别是人日常剂量的 38 倍和 46 倍（按照总的药物相关物浓度-时间曲线下面积计算）。

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