奥卡西平片

活性成份：奥卡西平化学名称：10,11-二氢-10-氧代-5 H-二苯[b,f]氮杂䓬-5-羧胺

分子式：C15H12N2O2分子量：252.3

0.15 g；0.3 g

本品适用于治疗原发性全面性强直-阵挛发作和部分性发作，伴有或不伴有继发性全面性发作。本品适用于成年人和 5 岁以及 5 岁以上儿童。

用法本品适合于单独或与其它的抗癫痫药联合使用。在单药治疗和联合用药中，本品可从临床有效剂量开始用药，一天内分为两次给药，根据病人的临床反应增加剂量；使用曲莱®代替其他抗癫痫药治疗时，在曲莱®治疗开始后，应逐渐减少其他抗癫痫药的剂量，如果本品与其它抗癫痫药联合使用，由于病人总体的抗癫痫药物剂量的增加，需要减少其它抗癫痫药的剂量或/和更加缓慢的增加本品的剂量。本品可以空腹或与食物一起服用。药片上有刻痕，每一片可以分成两等份，以利于病人服药。用量对没有肾功能损害的病人，推荐治疗剂量如下所示，奥卡西平药代动力学的特点是不需要监测血药浓度从而使本品治疗更加方便。成人单药治疗用本品治疗，起始剂量可以为一天 600 mg（8-10 mg/kg/天），分两次给药。为了获得理想的效果，可以每隔一个星期增加每天的剂量，每次增加剂量不要超过 600 mg。每日维持剂量范围在 600-2400 mg 之间，绝大多数病人对每日 900 mg 的剂量即有效果。单药治疗的对照研究显示，以前没有用其它抗癫痫药治疗的病人，有效药物剂量为每日 1200 mg。一些用其它的抗癫痫药控制不好，而换用本品单独治疗的难治性癫痫病人，每日 2400 mg 的剂量证明是有效的。联合治疗用本品治疗，起始剂量可以为一天 600 mg（8-10 mg/kg/天）分两次给药。为了获得理想的效果，可以每隔一星期增加每天的剂量，每次增加剂量不要超过 600 mg。每日维持剂量范围在 600-2400 mg 之间。联合用药的对照研究显示，每日有效的治疗剂量为 600-2400 mg。然而，在其它抗癫痫药不减量的情况下，主要因为中枢神经系统的不良反应，大多数病人不能耐受每日 2400 mg 的剂量。对每日服用剂量超过 2400 mg 没有进行过系统研究。对剂量高达 4200 mg/日的应用经验非常有限。5 岁和 5 岁以上的儿童在单药和联合用药过程中，起始的治疗剂量为（8-10 mg/kg/日），分为两次给药。联合治疗中，平均大约 30 mg/kg/日的维持剂量就能获得成功的治疗效果。如果临床提示需要增加剂量，为了获得理想的效果，可以每隔一个星期增加每天的剂量，每次增量不要超过 10 mg/kg/天，最大剂量为 46 mg/kg/日。上面提到的推荐剂量来自于临床试验中所有年龄组的药物用量。然而，在某些情况下，起始时用药可以此推荐剂量小。5 岁以下的儿童目前没有充足的资料支持 5 岁以下的儿童使用本品。老年人建议对有肾功能损害的老年人，调整药物剂量（见肾功能损害的病人）。对易发生低钠血症的病人，参见

肝功能损害的病人。对于有轻到中度肝功能损害的病人，不必进行药物剂量调整。对重度肝功能损害病人未进行过服用本品的临床实验，见

。肾功能损害的病人有肾功能损害的病人（肌酐清除率 ＜ 30 mL/分），本品起始剂量应该是常规剂量的一半（300 mg/日），并且增加剂量时间间隔不得少于一周，直到获得满意的临床疗效。（见

）。有肾功能损害的病人在增加剂量时，必须进行仔细的监测。具体用法用量请遵医嘱。

参见

，或遵医嘱。

安全性特点概要最常报道的不良反应包括：嗜睡、头痛、头晕、复视、恶心和呕吐和疲劳，超过 10% 的患者发生了上述反应。在临床研究中，不良反应（AE）的程度一般为轻度到中度，且为一过性，主要发生在治疗初期。按照身体系统进行的不良反应特点分析，是基于临床研究中被评定与曲莱相关的 AE 得出的。此外，已知患者姓名项目和上市后用药经验中有临床意义的 AE 报道，也被纳入考虑。临床试验药品不良反应汇总表我们根据 MedDRA 的系统器官分类对来自临床试验的药品不良反应进行了汇总（表 1）。每个系统器官分类内，不良药物反应通过频率分级，最常见的反应排在首位。在同一发生率组段内，按严重性的降序对不良药物反应进行排列。此外，还按照下列惯例（CIOMS III）显示了各类药物不良反应所对应的发生率：很常见 ≥ 1/10；常见 ≥ 1/100-＜1/10；不常见 ≥ 1/1000-＜1/100；罕见 ≥ 1/10000-＜1/1000；非常罕见 ＜ 1/10000。表 1.在曲莱使用中，临床显著性低血钠症（钠 ＜ 125 mmol/L）非常罕见。该不良反应一般发生在采用曲莱治疗的头三个月内，然而有患者在开始治疗 1 年后发生血清钠含量 ＜ 125 mmol/L。在对 1 个月至 4 岁以下儿童进行的临床研究中，最常报告的不良反应为嗜唾，大约在 11% 的患者中发生。发生率在 ≥ 1%-＜10%（常见）之间的不良反应是：共济失调、易怒、呕吐、嗜睡、疲劳、眼球震颤、震颤、食欲下降、血液尿酸增高。自发报告和文献病例中的不良反应（频率未知）下列药品不良反应来源于通过自发报告病例和文献病例得到的曲莱上市后经验。因为这些不良反应是从不确定样本大小的人群中自发报告的，不可能可靠地估计出不良反应的频率，因此分类为未知。药品不良反应按照 MedDRA 中系统器官分类列出。在每个系统器官分类中，不良反应依据严重性降序排列。代谢疾病和营养疾病ADH 分泌异常综合征的症状和体征包括昏睡、恶心、头晕、血清（血）渗透压下降、呕吐、头痛、意识模糊或其他神经病学症状和体征皮肤及皮下组织疾病伴有嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物疹（DRESS），急性泛发性发疹性脓包病（AGEP）。外伤、中毒和医疗操作并发症跌倒神经系统疾病语言障碍（包括构音障碍）；曲莱剂量增加时更常见肌肉骨骼及结缔组织疾病长期曲莱治疗患者已经有报告骨密度降低、骨质减少和骨折。尚未确定奥卡西平影响骨代谢的机制。

已知对本品任何成份或艾司利卡西平过敏的病人。房室传导阻滞者。

超敏反应该产品上市后收到的 I 型超敏反应包括皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿和过敏反应报告。在使用过曲莱®的患者中有过敏反应和包括咽喉、舌唇和眼睑在内的血管性水肿的病例报道。使用曲莱®的患者若有上述反应发生，应停药并换用其他药物治疗。对卡马西平过敏的病人，在使用本品治疗过程中，也可能发生过敏反应（如严重的皮肤反应）。卡马西平和奥卡西平的交叉过敏反应率为25-30%，参见

。过敏反应也可以发生在对卡马西平没有过敏史的病人（包括多器官过敏反应）。该过敏反应可影响到皮肤、肝脏、血液和淋巴系统或其他器官，可以是单独反应，也可能是一系列全身反应（参见

）。作为一条原则，在首次出现过敏反应征象的时候，应该立即停用本品，参见

。皮肤影响极个别案例中报道了与曲莱®使用相关的严重皮肤反应，包括：Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症（Lyell's 综合征）和多形性红斑。发生严重皮肤反应的患者可能需要住院治疗，因为可能危及生命并且有极罕见的致命情况。在儿童和成人患者中都发生了相关案例。发作的中位时间为 19 天。个别重新使用曲莱®的患者，报道了严重皮肤反应的复发。如果患者在使用曲莱®时出现皮肤反应，应当考虑停用曲莱®，而采用其它抗癫痫药治疗。药物基因组学越来越多的证据表明，不同的人白细胞抗原（HLA）等位基因在易感人群出现皮肤不良反应中发挥着重要作用。与 HLA-B*1502 的相关性对中国和泰国汉族人的回顾性研究发现，卡马西平与 SJS/TEN 皮肤反应有强烈相关性，这些患者均携带人白细胞抗原（HLA）-B*1502 等位基因。由于奥卡西平的化学结构与卡马西平相似，携带 HLA-B*1502 等位基因患者使用奥卡西平后，出现 SJS/TEN 皮肤反应风险的可能性增加。中国汉族人群 HLA-B*1502 等位基因发生频率的范围是 2-12%，泰国人约为 8%，菲律宾和某些马来西亚人群为 15% 以上，韩国和印度报道的等位基因发生频率分别约为 2% 和 6%。欧洲血统人群中 HLA-B*1502 等位基因的发生频率可忽略不计，几种非洲人群、美洲土著人群、西班牙样本人群和日本人群的发生频率均 ＜ 1%。本文所列等位基因的发生频率是用携带所关注等位基因的特定人群的染色体百分比表示，意思是患者两条染色体至少有一条携带一份等位基因拷贝的患者百分比（即“携带者发生频率”）差不多是等位基因发生频率的两倍。因此，可能存在危险因素的患者百分比差不多是等位基因发生频率的两倍。使用曲莱开始治疗前，应考虑对存在遗传风险家系的患者进行 HLA-B*1502 等位基因检查（参见下文医疗保健专业人士信息）。对于发现已检查患者 HLA-B*1502 呈阳性，应避免使用曲莱治疗，除非获益显著高于风险。HLA-B*1502 可能是同时服用与 SJS/TEN 相关的其他抗癫痫药物（AED）的中国患者出现 SJS/TEN 的一种风险因素，因此，认为 HLA-B*1502 阳性患者应避免使用与 SJS/TEN 相关的其他药物，可以使用其他等效的替代疗法。一般不建议对 HLA-B*1502 患病率低的人群或目前曲莱使用者进行筛查，因为 SJS/TEN 的风险大多局限于治疗的前几个月出现，不论是否携带 HLA-B*1502 等位基因。与 HLA-A*3101 的相关性人白细胞抗原（HLA）-A*3101 可能是出现皮肤药物不良反应（SJS、TEN、DRESS、AGEP 和斑丘疹）的一种风险因素。不同种族人群之间 HLA-A*3101 等位基因的发生频率差别很大，欧洲人群的发生频率约 2-5%，日本人群约为 10%。大多数澳大利亚、亚洲、非洲和北美洲人群中该等位基因的发生频率预估值小于 5%，某些例外人群在 5-12% 之间。在南美州（阿根廷和巴西）、北美州（美国 Navajo 和 Sioux、和墨西哥 Sonora Seri）以及南印度（Tamil Nadu）某些种族人群中发生频率的预估值在 15% 以上，在以上地区其他原住种族人群为 10%-15%。本文所列等位基因的发生频率是用携带所关注等位基因的特定患者的染色体百分比表示，意思是患者两条染色体至少有一条携带一份等位基因拷贝的患者百分比（即“携带者发生频率”）差不多是等位基因发生频率的两倍。因此，可能存在危险因素的患者百分比差不多是等位基因发生频率的两倍。一些数据表明 HLA-A*3101 与卡马西平诱导的皮肤药物不良反应相关，包括 SJS、TEN、伴有嗜酸性细胞增多的药疹（DRESS）、或较不严重的急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）和斑丘疹。使用奥卡西平开始治疗前，缺乏足够的数据支持对患者进行 HLA-A*3101 等位基因检查的建议。一般不建议对任一目前曲莱使用者进行筛查，因为 SJS/TEN、AGEP、DRESS 和斑丘疹的风险大多局限于治疗的前几个月出现，不论是否携带 HLA-A*3101 等位基因。基因筛查的局限性基因筛查结果绝不能代替适当的临床警戒和患者管理。大多数 HLA-B*1502 阳性亚洲患者用曲莱治疗并未出现 SJS/TEN，任何种族 HLA-B*1502 阴性患者仍会出现 SJS/TEN。与之相似的，大多数 HLA-A*3101 阳性患者用曲莱治疗并未出现 SJS、TEN、DRESS、AGEP 或斑丘疹，任何种族 HLA-A*3101 阴性患者仍会出现重度皮肤不良反应。对其他可能因素（如 AED 剂量、依从性、合并用药、共患病、以及皮肤监测水平）在上述重度皮肤不良反应出现和发病率中的作用均未进行研究。医疗专业人员的信息如果进行 HLA-B*1502 等位基因的检查，建议采用高分辨率“HLA-B*1502 基因分型”，如果检出一个或两个 HLA-B*1502 等位基因，则该检查结果呈阳性；如果未检出 HLA-B*1502 等位基因，则该检查结果呈阴性。与之相似的，如果进行 HLA-A*3101 等位基因的检查，建议采用高分辨率“HLA-A*3101 基因分型”，如果检出一个或两个 HLA-A*3101 等位基因，则该检查结果呈阳性；如果未检出 HLA-A*3101 等位基因，则该检查结果呈阴性。加重癫痫发作的风险据报道曲莱有加重癫痫发作的风险。癫痫发作加重的风险常见于儿童，但成人也可能发生。若出现癫痫发作加重，应停用曲莱。低钠血症在高达 2.7% 的病人使用本品治疗时，血钠浓度会下降到 125 mmol/L 以下，但通常没有临床症状，并不需要调整治疗。如果考虑临床干预，来自临床试验的经验显示，减少或者停用本品，或者对病人采取保守治疗（例如，减少液体的摄入），血钠水平都会回到正常基线以上。以下情况需注意：有肾脏疾病并且有低钠血症的病人；同时使用能降低血钠水平的药物（例如，利尿剂，和 ADH 不适当分泌相关的药物）治疗的病人，在开始用本品前应该测定血钠水平，开始治疗以后大约两周测定血钠水平。然后，在治疗的前三个月中，每隔一个月，或者根据临床需要测定血钠水平。对于上述提到的危险因素在老龄病人中应更加注意。在用降低血钠水平的药物治疗的同时又使用本品治疗的病人，也应进行血钠的监测。作为一条原则，在用本品治疗时，如果出现低钠血症的临床表现，就应该考虑测定血钠水平。另外，测定血钠水平可以作为某些患者常规实验室监测的一部分。如果观察到低钠血症，限制水摄入是一种重要的纠正方法。所有心功能不全患者以及继发性心脏衰竭患者应定期进行体重监测，以确定是否有液体潴留。如果有液体潴留或者心功能的恶化，应测定血清钠水平。如果明确有低钠血症，限制液体的摄入是一条重要的治疗办法。尽管奥卡西平极少导致心脏传导功能障碍，但是对既往有过传导障碍（如 AV 阻滞、心律不齐）的患者应慎用此药。甲状腺功能减退甲状腺功能减退是非常罕见的奥卡西平药物不良反应。考虑到甲状腺激素对儿童出生后生长发育的重要性，建议在儿童人群，特别是 2 岁以下的儿童开始曲莱治疗前应进行甲状腺功能检测。同时建议在曲莱治疗的同时也应监测甲状腺功能。肝脏功能有关肝炎的病例报道非常罕见，且在大多数病例中，疾病的预后良好。一旦怀疑有肝炎，应进行检查，考虑终止本品的治疗。治疗重度肝功能损害患者应当特别慎重（参见

和

）肾功能对于肾功能不全（肌酐清除率小于 30 mL/分）的患者，在曲莱治疗过程特别是首剂量和增加剂量时应特别慎重（参见

和

）。自杀倾向和行为已经有报告抗癫痫药对数个适应症治疗的患者出现自杀倾向和行为。对使用抗癫痫药物进行随机、安慰剂对照研究的 meta-分析显示，患者出现自杀倾向及行为的风险略有增加。这种风险的机制尚不清楚。因此，应该对患者的自杀倾向和行为信号进行监测，考虑进行适当的治疗。在出现自杀倾向和行为信号时，应该建议患者（及其监护人）寻求医学帮助。血液学影响在曲莱®上市后的临床使用中罕有粒细胞减少、再生障碍性贫血和全血细胞减少的报告（参见

）。但是，由于此类疾病发生率极低且易受其他因素混淆（如潜在的疾病、合并用药），其病因较难确定，因此，如果出现任何明显的骨髓抑制反应，应考虑停止用药。撤药反应和其它抗癫痫药一样，本品应避免突然停药。应该逐渐地减少剂量，以避免诱发痫性发作（发作加重或癫痫持续状态）的频率。如果不得不突然停药，例如，由于严重的不良反应，应该在合适的抗癫痫药（如安定静脉或直肠给药，苯妥英静脉给药）发挥作用的情况下换用另外一种抗癫痫药，并在严格的观察下进行。奥卡西平的酶诱导能力低于卡马西平。在某些情况下，同时使用的其它抗癫痫药的剂量应该降低，参见

。药物相互作用激素类避孕药：应告知育龄期的女性，本品和激素类避孕药同时使用能够导致避孕效果的丧失（见

和

）。对于使用本品的育龄女性，建议使用其它非激素类避孕药。酒精接受本品治疗的病人，应避免饮酒以免发生累加的镇静作用。对驾驶和操纵机器能力的影响报道的不良反应，例如头晕、嗜睡、共济失调、复试、视物模糊、视觉障碍、低钠血症和意识水平下降（全部 ADR 列表参见

），特别是在起始治疗或剂量调整时（更常见于剂量增加的过程中）。因此，患者在操作机械和驾驶时应特别慎重。

奥卡西平主要由其 10-单羟基代谢物（MHD）发挥作用。奥卡西平及 MHD 的作用机制尚不明确，体外电生理研究提示，奥卡西平及 MHD 可阻断电压敏感性钠离子通道，稳定处于过度兴奋状态的神经细胞膜，抑制神经元反复放电，减少神经冲动的突触传递。此外，奥卡西平的抗惊厥作用还与增加钾离子电导和调节高电压激活的钙离子通道有关。奥卡西平及 MHD 与脑内神经递质或调节受体位点无明显作用。奥卡西平及 MHD 在动物中具有抗惊厥作用，能防止啮齿类动物电刺激诱导的强直性发作和降低药物诱导的阵挛性发作，并能消除或减少恒河猴铝质植入诱导的慢性复发性局灶性发作的频率。在最大电休克试验中，小鼠和大鼠每日一次给予奥卡西平或 MHD，分别给予 5 天和 4 周，未见产生耐受（即抗惊厥活性减弱）。

吸收奥卡西平在服用后，迅速且几乎完全地降解为药理活性代谢物（10-单羟基衍生物，MHD）。健康男性志愿者空腹一次服用奥卡西平膜衣片 600 mg 后，MHD 平均血浆峰值浓度 Cmax为 34 μmol/L，相应的达峰时间为 4.5 小时。健康男性志愿者空腹服用单剂量奥卡西平片剂 600 mg 后，MHD 平均血浆峰值浓度 Cmax为 24.9 μmol/L，达到峰值的相应平均 tmax为 6 小时。因为 MHD 单次给药和稳态 Cmax和 AUC 的几何均数比值（90% 置信区间）范围在 0.85 至 1.06，所以奥卡西平片剂和混悬液剂型具有生物等效性。在人体进行的一项质量平衡研究中，奥卡西平原型仅占血清中总放射活性的 2%，MHD 占 70%，其它次要的代谢产物也很快地被消除。食物不会影响奥卡西平的吸收度和吸收率，因此，奥卡西平可以空腹或与食物一同服用。分布MHD 表现分布容积为 49L，大约 40% 的 MHD 与血清蛋白结合，特别是白蛋白。在有效的治疗范围内，这种结合不依赖于血浆药物浓度。奥卡西平和 MHD 不与α-1 酸糖蛋白结合。在人体进行的一项物质平衡研究中，奥卡西平原形仅占血清中总放射活性的 2%，MHD 占 70%，其它次要的代谢产物也很快地被清除。一天两次服用奥卡西平，MHD 能够在 2-3 天内达到稳态血药浓度。此时，MHD 的药代动力学是线性的。在每天服用奥卡西平 300-2400 mg 之间时，其 MHD 血浆浓度和剂量之间呈线性关系。代谢肝脏中细胞酶能够迅速地将奥卡西平转化为 MHD，该物质是本品发挥主要药理作用的活性物质，MHD 进一步通过与葡萄糖醛酸结合而代谢。另外小部分（约占剂量的 4%）被氧化成无药理活性的 10，11-二羟基衍生物（DHD）。消除奥卡西平主要以代谢物的形式通过肾脏排出。95% 以上的药物通过代谢产物从尿液中排出。其中原形奥卡西平小于 1%。不到 4% 的药物通过粪便排出。大约 80% 的药物以 MHD 的葡萄糖醛酸结合形式或以 MHD 原型通过尿液排出，其中 MHD 的葡萄糖醛酸结台形式为 49%，MHD 原形为 27%；无活性的 DHD 约占 3%，奥卡西平的其它结合物约占 13%。奥卡西平迅速地从血清中消除，半衰期为 1.3-2.3 个小时。但是，MHD 的平均血清半衰期为 9.3±1.8 个小时。剂量效应关系1 天 2 次服用奥卡西平，MHD 能够在 2-3 天内达到稳态血药浓度。每天服用奥卡西平 300-2400 mg，在稳态条件下，MHD 的药代动力学呈线性关系。特殊情况下的药代动力学老年人每日给予奥卡西平单剂量（300 mg）和多剂量（600 mg/日），MHD 在老年志愿者（60-82 岁）中的达峰浓度和 AUC 值较年轻志愿者（18-32 岁）高 30-60%。通过比较年轻和老年志愿者肌酐清除率表明，这种药代动力学的差异是由于与年龄相关的肌酐清除率下降造成的。不需要进行特殊的剂量调整，因为奥卡西平的治疗剂量是个体化的。（参见

）儿童给予单剂量 5 mg/kg 或 15 mg/kg 的奥卡西平，MHD 的 AUC 值（已根据剂量进行校正）在 2-5 岁的儿童中比在 6-12 岁的儿童中约低 30%。一般而言，对肾功能正常的儿童，其 MHD 的肾脏清除率（根据体重）比成年人高。这与 MHD 消除半衰期的缩短有关。（儿童 5-9 小时，成人 10 小时）。妊娠由于妊娠期间的生理变化，MHD 血浆浓度可能逐渐下降（见

）。性别在儿童、成年人或老年人中，均没有观察到有性别差异。肝功能损害的病人在健康志愿者和有肝功能损害的病人中进行了单次口服 900 mg 奥卡西平的药代动力学研究。轻到中度的肝功能损害对奥卡西平或 MHD 的药代动力学没有影响。对有严重肝衰竭的病人，没有进行使用有关本品的研究。有肾损害的病人肌酐清除率和 MHD 的肾脏清除率之间存在线性关系，肾脏受损的病人（肌酐清除率 ＜ 30 mL/分），口服单剂量 300 mg 的奥卡西平，MHD 清除半衰期最大延长至 19 小时，相应的 AUC 值增加了一倍。

部分性癫病发作的患者，包括单纯、复杂和继发全面性发作的患者共进行了 10 项双盲对照研究。包括 2 项联合治疗和 8 项单药治疗。所有的对照研究都入选了原发性全面强直阵挛发作的患者。两个剂量对照的单药替代治疗研究中，患者接受了各种抗癫痫药，包括：卡马西平、加巴喷子、拉莫三嗪、苯妥英和丙戊酸盐，研究结果证实了曲莱®在替代这些抗癫痫药时的有效性。对儿童患者进行了两项研究，其中一项为联合治疗，以安慰剂为对照，另一项为单药治疗，以苯妥英为对照，有效剂量在 600 mg/day 到 2400 mg/day 之间，所有的主要有效性参数均证明了曲莱®的疗效，包括联合治疗研究中与基线相比发作的频率的平均值和变化的百分比，以及单药治疗研究中达到预先规定的排除标准的时间或符合排除标准的患者人数。研究显示，曲莱®具有与其他常用抗癫痫药（如：丙戊酸、苯妥英和卡马西平）相似的疗效，但通过比较因不良事件造成的停药，曲莱®显示出比苯妥英更好的耐受性，以及显著长的保留率（即： 坚持治疗的患者比例）。在上述这些试验中，曲莱®治疗的部分性和原发全面强直阵挛发作患者的 12 个月无癫痫发作的比例与对照药相似。

遗传毒性：奥卡西平在 Ames 试验中，无代谢活化剂存在时，5 个菌株中有一株突变率增加，MHD Ames 试验结果为阴性。无代谢活化剂时，奥卡西平和 MHD CHO 染色体畸变试验结果阳性。奥卡西平和 MHD 中国仓鼠 V79 细胞试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠在交配前、交配期间及妊娠早期经口给予 MHD（50，150，450 mg/kg），在最高剂量时（按 mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的 2 倍）雌性大鼠出现动情期紊乱，黄体数、着床数、活胎数降低。妊娠大鼠给予相当于最大推荐人用剂量的奥卡西平或 MHD 时，出现胎仔结构畸形以及其他发育毒性（胚胎死亡和生长迟缓）。妊娠大鼠于器官形成期经口给予奥卡西平（30，300，1000 mg/kg），中、高剂量组（按 mg/m2计算，分别相当于最大推荐人用剂量的 1.2 倍、4 倍）胎仔畸形（面部、心血管、骨骼畸形）和变异的发生率增加；高剂量组胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔体重降低；中、高剂量组也出现了母体毒性（体重增加减少以及临床体征改变），但没有证据提示其致畸作用是由母体毒性所继发。妊娠家兔于器官形成期经口给予 MHD（20，100，200 mg/kg），高剂量组（按 mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的 1.5 倍）胚胎-胎仔死亡率增加，但该剂量对母体的毒性很小。大鼠于围产期经口给予奥卡西平（25，50，150 mg/kg），高剂量组（按 mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的 0.6 倍）子代出现持续性体重降低和行为改变（活动减少）。大鼠于围产期经口给予 MHD（25，75，250 mg/kg），高剂量组（按 mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量）子代出现持续性体重降低。致癌性：在 2 年的致癌性试验中，小鼠掺食法给予奥卡西平剂量高达 100 mg/kg/天，大鼠灌胃给予奥卡西平和 MHD 剂量分别高达 250 和 600 mg/kg/天。在小鼠试验中，当剂量 ≥ 70 mg/kg/天（按 mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的 0.1 倍）时肝细胞腺瘤的发生率呈剂量依赖性增加。大鼠试验中，雌性大鼠在剂量 ≥ 25 mg/kg/天（按 mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量的 0.1 倍）时肝细胞癌发生率增加，雄性大鼠和雌性大鼠在 MHD 剂量分别为 600 mg/kg/天和 ≥ 250 mg/kg/天时，肝细胞腺瘤和/或肝细胞癌发生率增加。大鼠在奥卡西平剂量为 250 mg/kg/天或 MHD 剂量 ≥ 250 mg/kg/时，良性睾丸间隙细胞瘤发生率增加，在 MHD 剂量为 600 mg/kg/天时宫颈和阴道颗粒细胞瘤发生率增加。

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