奥德昔巴特胶囊

奥德昔巴特胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：奥德昔巴特胶囊英文名称：Odevixibat Capsules汉语拼音：Aodexibate Jiaonang

本品活性成份为奥德昔巴特。化学名称： (2S)-2-{[(2R)-2-(2-{[3,3-二丁基-7-(甲硫基)-1,1-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-1λ6,2,5-苯并噻二氮杂-8-基]氧基}乙酰胺基)-2-(4-羟苯基)乙酰基]氨基}丁酸倍半水合物

分子式： C37 H48 N4 O8 S2 • 1.5H2O分子量： 768.0辅料：羟丙甲纤维素、微晶纤维素、羟丙甲纤维素胶囊。

本品内容物为白色至灰白色微丸。200 µg： 白色不透明体， 带有浅黄色不透明胶囊帽，0 号， 胶囊帽上印有黑色“A200”字样。400 µg： 白色不透明体， 带有中橙色不透明胶囊帽，3 号， 胶囊帽上印有黑色“A400”字样。600 µg： 浅黄色不透明体， 带有浅黄色不透明胶囊帽，0 号， 胶囊帽上印有黑色“A600”字样。1200 µg： 中橙色不透明体， 带有中橙色不透明胶囊帽，3 号， 胶囊帽上印有黑色“A1200”字样。

用于治疗≥6 月龄的进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）患者的瘙痒。使用限制：本品可能对携带特定 ABCB11 变体而导致胆盐输出泵蛋白（BSEP-3）无功能或完全缺失的 PFIC 2 型患者亚组无效。

按 C37H48N4O8S2 计，（1）200µ g （2）400µ g （3）600µ g （4）1200µ g

必须在具有 PFIC 管理经验的医生的监督下开始治疗。用量奥德昔巴特的推荐剂量为40 µg/kg，每日一次，早晨口服。奥德昔巴特可与食物同时服用或不与食物同时服用。 表1列出了基于体重每日应给予约40μg/kg/天剂量时所需的药物剂量。表1：治疗6月龄及以上患者PFIC的推荐剂量（40 μg/kg/天）体重（kg） 每日一次剂量（μg）4-7.4 2007.5-12.4 40012.5-17.4 60017.5-25.4 80025.5-35.4 1,20035.5-45.4 1,60045.5-55.4 2,000≥55.5 2,400

剂量递增一些患者在开始 Odevixibat 治疗后，瘙痒可能会逐渐改善，血清胆汁酸水平可能会逐渐降低。 如果连续治疗3 个月后仍未达到充分的临床反应， 则可将剂量增加至120 μg/kg/天 （参见“注意事项”章节） 。表 2 列出了基于体重每日给予约 120 μg/kg/天剂量时所需的药物剂量 （最大日剂量为7200μg/天） 。

表2：治疗6月龄及以上患者PFIC的推荐剂量（40 μg/kg/天）体重（kg） 每日一次剂量（μg）4-7.4 6007.5-12.4 120012.5-17.4 1,80017.5-25.4 2,40025.5-35.4 3,60035.5-45.4 4,80045.5-55.4 6,000≥55.5 7,200

对于连续每日接受奥德昔巴特治疗 6 个月后无法确定治疗获益的患者，应考虑换药。药物漏用如果漏服了一剂奥德昔巴特，患者应尽快补服遗漏剂量，每日服用剂量不得超过一剂。特殊人群肾功能损害对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整剂量。目前尚无关于中度或重度肾功能损害或需要进行血液透析的终末期肾病 （ESRD） 患者使用奥德昔巴特的临床数据（参见“临床药理-药代动力学”章节） 。肝功能损害对于轻度或中度肝功能损害患者， 无需调整剂量 （参见“药理毒理”和“临床药理-药代动力学”章节）。目前尚无重度肝功能损害（Child Pugh C 级）PFIC 患者的数据。服用奥德昔巴特时，可能需要对这些患者的不良反应进行额外监测（参见“注意事项”章节） 。儿科人群尚未确定奥德昔巴特在 6 个月以下儿童中的安全性和疗效。目前暂无可用数据。用法本品为口服给药。 早晨与食物同时服用或不与食物同时服用 （参见“临床药理-药代动力学”章节） 。将较大的 200 μg (尺寸：21.7 mm × 7.64 mm)和 600 μg(尺寸：21.7 mm × 7.64 mm)胶囊设计为打开撒在食物上服用，也可整粒吞服。较小的 400 μg（尺寸：15.9 mm × 5.82 mm ）和 1200 μg（尺寸：15.9 mm × 5.82 mm ）胶囊设计为整粒吞服，也可打开撒在食物上服用。如果整粒吞服胶囊，应指导患者在早晨用一杯水送服。

如将胶囊打开服用，请遵循以下指导：• 将少量（30 mL/2 餐匙）的软食（酸奶、苹果酱、燕麦粥、香蕉泥、胡萝卜泥、巧克力味布丁或米布丁）放入碗中。食物温度应当与室温相同或低于室温。• 水平握住胶囊两端， 反方向扭转并拉开， 将微丸倒入盛有软食的碗内。 应轻拍胶囊， 确保倒出所有微丸。• 如果所需剂量为一粒以上胶囊，请重复上一步。• 用勺子轻轻将微丸混合到软食中。• 混合好后立即食用全部混合物。勿将混合物储存供下次食用• 食用全部混合物后，喝一杯水。• 请丢弃所有空胶囊壳。

如将胶囊打开并撒在液体中（需要使用注射器喂药）服用，请遵循以下指导：• 水平握住胶囊两端， 反方向转动并拉开， 将微丸倒入一个小号混合杯中。 应轻拍胶囊， 确保倒出所有微丸。• 如果所需剂量为一粒以上胶囊，请重复步骤 1。• 加入 1 茶匙（5 mL）适宜患者年龄的液体（如母乳、婴儿配方奶或水） 。• 将液体静置约 5 分钟，以使微丸完全浸润。注意：口服微丸不溶于液体。• 5 分钟后，将喂药的注射器的头部完全没入混合杯中。• 慢慢上拉注射器活塞，将液体/微丸混合物抽到注射器中。再次轻轻下推活塞，将液体/微丸混合物排回混合杯。重复该步骤 2 到 3 次，以确保微丸与液体完全混合。拉动注射器末端的活塞，将所有内容物抽到喂药的注射器中。• 将注射器头部置于患者口腔前部舌头和口腔一侧之间，然后轻轻下推活塞，将液体/微丸混合物送到孩子的舌头和口腔一侧之间。请勿将液体/微丸混合物送到孩子的喉咙后部，因为这可能会导致干呕或呛噎。• 如果混合杯中残留有微丸/液体混合物，请重复步骤 6 和步骤 7，直至喂完全部药物。勿将混合物储存供下次使用。• 用母乳、婴儿配方奶或其他适宜患者年龄的液体服用。请丢弃所有空胶囊壳。

肝功能检查异常入组 PFIC 试验的患者在基线时存在肝脏功能检查结果异常。 试验1 中， 在临床试验期间观察到治疗引起的肝脏功能检查值升高或相对于基线值出现恶化。大多数异常包括谷草转氨酶、谷丙转氨酶或总胆红素和直接胆红素升高（参见表 3） 。治疗中断天数为3 天至 124 天；试验 1 中没有患者因肝功能检查异常而永久终止治疗。表3. 试验1（PFIC）中治疗中出现的肝功能检查值升高患者人数安慰剂(N=20)n (%)奥德昔巴特40 μg/kg(N=23)n (%)奥德昔巴特120 μg/kg(N=19)n (%)ALT相对于基线升高≥150U/L0 2 (9%) 2 (11%)AST相对于基线升高≥150U/L0 1 (4%) 3 (16%)TB相对于基线升高≥2mg/dL1 (5%) 4 (17%) 1 (5%)DB相对于基线升高≥1mg/dL2 (10%) 5 (22%) 2 (11%)ALT=丙氨酸氨基转移酶；AST=天门冬氨酸氨基转移酶；DB=直接胆红素；TB=总胆红素；ULN=正常值上限本品未在患有肝硬化的 PFIC 患者中进行评价。 密切监测肝脏功能检查异常情况； 如果患者进展为门静脉高压症或发生肝失代偿事件，则永久停用本品治疗。腹泻在试验 1 中，据报告安慰剂治疗组 2 名（10%）PFIC 患者、奥德昔巴特 40 μg/kg/天治疗组 9 名（39%）PFIC 患者和奥德昔巴特 120 μg/kg/天治疗组 4 名（21%）PFIC 患者出现腹泻。在接受奥德昔巴特 120 μg/kg/天治疗期间，2 名患者因腹泻而中断治疗， 发生3 例事件。 因腹泻而中断治疗的时间为 3-7 天。一名接受奥德昔巴特 120 μ g/kg/天治疗的患者因持续性腹泻退出试验 1。脂溶性维生素（FSV）缺乏脂溶性维生素（FSV）包括维生素 A、D、E 和 K（使用 INR 水平测量） 。PFIC 患者在基线时可能存在 FSV 缺乏， 这是其疾病的一部分。奥德昔巴特可能会影响脂溶性维生素的吸收。在试验 1 中， 据报告有1 名（5%） 接受安慰剂治疗的患者和3 名（16%） 接受奥德昔巴特 120μg/kg/天治疗的患者出现新发 FSV 缺乏或现有 FSV 缺乏加重事件。在接受 奥德昔巴特 40μg/kg/天治疗的患者中，没有出现一例新发 FSV 缺乏或现有 FSV 缺乏加重事件。在基线时获取血清 FSV 水平，并在治疗期间进行监测，并注意任何临床表现。如果确诊FSV 缺乏，则需补充 FSV。如果补充了足够的 FSV，但 FSV 仍缺乏持续存在或加重，则终止奥德昔巴特治疗。PFIC临床研究试验 1 是一项随机、双盲、安慰剂对照、为期24 周的研究，研究了两种剂量水平的奥德昔巴特每日给药一次的情况（40 μ g/kg 和 120 μg/kg）。62 名患者被随机分配（1:1:1）接受以

● 奥德昔巴特 40 μg/kg/天（n=23），● 奥德昔巴特 120 μg/kg/天（n=19），或● 安慰剂（N=20）表 4 总结了试验 1 中奥德昔巴特治疗组患者中不良反应发生率≥2%且高于安慰剂组的不良反应事件。试验 1 中观察到的最常见不良反应包括腹泻、肝功能检查异常、呕吐、腹痛和脂溶性维生素缺乏。表4. 奥德昔巴特治疗进行性家族性肝内胆汁淤积患者的临床研究中的常见不良反应（试验1）不良反应安慰剂N=20n (%)奥德昔巴特40 μg/kg/天N=23n (%)奥德昔巴特120 μg/kg/天N=19n (%)腹泻 2 (10%) 9 (39%) 4 (21%)转氨酶升高（ALT、AST） 1 (5%) 3 (13%) 4 (21%)呕吐 0 4 (17%) 3 (16%)腹痛 0 3 (13%) 3 (16%)血胆红素升高 2 (10%) 3 (13%) 2 (11%)脂溶性维生素缺乏（A、D、E） 1 (5%) 0 3 (16%)脾肿大 0 0 2 (11%)胆石症 0 0 1 (5%)脱水 0 0 1 (5%)骨折 0 1 (4%) 0

试验 2 是一项在 PFIC 1 型、2 型和 3 型患者中进行的为期 72 周的开放标签单组试验。 入组患者年龄范围为 4 月龄至 25 岁。奥德昔巴特 120 μ g/kg 每天给药一次。总共招募了 79 名PFIC 患者，其中 56 名患者从试验 1 转入。除了从试验 1 转入的患者外，另有 23 名患者被纳入试验 2。治疗中出现的不良反应与试验 1 中观察到的相似。奥德昔巴特治疗中断的最常见原因是肝功能检查异常（ALT、AST、直接胆红素和总胆红素升高） 。在试验2 中终止奥德昔巴特治疗的 12 名患者中，有 1 名患者接受了胆道分流术，另 1 名患者接受了肝脏移植；两人均因不可耐受的瘙痒接受了手术干预，对奥德昔巴特治疗无反应。上市后经验上市后，最常报告的不良反应是胃肠系统疾病和检查异常。由于数据不足，无法估计在PFIC 人群中的发生率。

对活性成份或本品所含的任何辅料有过敏反应。

奥德昔巴特需要胆汁酸肠肝循环和胆盐转运到胆管情况下才能发挥作用。损害胃肠动力或胆汁酸肠肝循环（包括胆盐向胆管的转运）的疾病、药物或外科手术可能会降低 奥德昔巴特的疗效。因此，如完全缺乏或缺乏胆盐输出泵（BSEP）蛋白功能的 PFIC2 患者（即 PFIC2的 BSEP3 亚型患者）将对奥德昔巴特无反应。尚未对重度肝功能损害（Child-Pugh C 级）患者进行研究（参见“临床药理-药代动力学”章节） 。对于重度肝功能损害患者，应考虑定期进行肝功能检查。据报告，腹泻是服用奥德昔巴特时的常见不良反应。腹泻可能导致脱水。腹泻发生期间应定期监测患者，以确保充分补水（参见“不良反应”章节） 。持续腹泻可能需要中断给药或停药。临床试验中，在一些接受奥德昔巴特治疗的患者中观察到肝功能检测结果升高。在开始给予本品之前，建议评估所有患者的肝功能检测结果（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶和总胆红素） ，并根据标准临床实践进行监测。对于肝功能检测结果升高的患者，应考虑进行更频繁的监测。如果出现异常，可能需要降低剂量或中断治疗。对于持续性或复发性肝功能检查异常，应考虑停止治疗。奥德昔巴特治疗可能会影响脂溶性药品的吸收（参见 “药物相互作用”章节） 。建议在开始给予本品前评估所有患者的脂溶性维生素水平 （维生素A、D、E） 和国际标准化比率 （INR），并根据标准临床实践进行监测。如果发现缺乏，请及时补充。如果补充FSV 后，FSV 缺乏仍然存在或加重，则停止治疗。对驾驶和操作机器能力的影响 :本品对驾驶和操作机器的能力没有影响或影响可忽略不计。

育龄女性育龄女性接受本品治疗时应采用有效的避孕措施。妊娠尚无妊娠女性使用奥德昔巴特的数据或相关数据有限。动物研究已表明其具有生殖毒性（参见“药理毒理学”章节） 。不建议妊娠期女性和未采取避孕措施的育龄期女性使用本品。哺乳尚不清楚奥德昔巴特或其代谢产物是否经母乳排泄。关于 奥德昔巴特经动物乳汁排泄的信息不足（参见“药理毒理学”章节） 。无法排除对新生儿/婴儿构成的风险。必须考虑母乳喂养对婴儿的益处和治疗对母亲的益处，决定是否停止母乳喂养或停止/中止本品治疗。生育力未获得人类生育力数据。动物研究未显示对生育力或生殖有任何直接或间接影响（参见“药理毒理”）。

尚未确定奥德昔巴特在 6 月龄以下儿童中的安全性和疗效。目前暂无可用数据。

PFIC 是一种影响儿童和年轻成人患者的疾病。本品在老年患者（包括 65 岁及以上的患者）中的安全性尚未确定。

转运蛋白介导的相互作用奥德昔巴特是外排转运蛋白 P-糖蛋白（P-gp）的底物。在健康成人受试者中，与强效 P-gp 抑制剂伊曲康唑联合给药可使单剂量奥德昔巴特 7200 μg 的血浆暴露量约增加 50%至 60%。认为这种增加无临床相关性。在体外未发现其他潜在相关的转运蛋白介导的相互作用（参见“临床药理-药代动力学”章节） 。细胞色素 P450 介导的相互作用在体外，奥德昔巴特未诱导 CYP 酶（参见“临床药理-药代动力学”章节） 。在体外研究中，已证明奥德昔巴特是 CYP3A4/5 的抑制剂（参见“临床药理-药代动力学”章节） 。在健康成人受试者中，联合使用奥德昔巴特可使口服咪达唑仑（CYP3A4 底物）的曲线下面积（AUC）降低 30%，1-OH-咪达唑仑暴露量降低不到 20%，认为不具有临床相关性。尚未开展与 UDCA 和利福平的相互作用研究。一项在健康女性受试者中进行的含炔雌醇（EE）（0.03 mg）和左炔诺孕酮（LVN）（0.15mg） 的亲脂性复方口服避孕药相互作用研究中， 联合使用奥德昔巴特对 LVN 的 AUC 无影响，且 EE 的 AUC 降低了 17%， 认为不具有临床相关性。 尚未进行与其他亲脂性药品的相互作用研究，因此，不能排除对其他脂溶性药品吸收的影响。临床试验中，在一些接受奥德昔巴特治疗的患者中观察到脂溶性维生素水平降低。应监测脂溶性维生素的水平（参见“注意事项”章节） 。胆汁酸结合树脂 （例如考来烯胺、 考来维仑或考来替泊） 应在奥德昔巴特给药前至少 4 小时或给药后 4 小时使用。胆汁酸结合树脂在肠道中可能会与奥德昔巴特结合，这可能会降低奥德昔巴特的疗效。儿科人群尚未在儿科人群中开展相互作用研究。预计成人和儿科人群之间无差异。

用药过量可能会增强药品的已知药效学作用，进而出现症状，主要包括腹泻和胃肠道反应。临床试验中健康受试者的最大给药剂量为奥德昔巴特 10000 μg 单次给药，无任何不良后果。如果发生用药过量，应对患者进行对症治疗，并根据需要采取支持性措施。

作用机制奥德昔巴特是回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）的可逆、强效、选择性抑制剂。药效学奥德昔巴特在回肠远端局部发挥作用，减少胆汁酸的再摄取，增加胆汁酸通过结肠的清除，降低血清中胆汁酸的浓度。血清胆汁酸的降低程度与全身 PK 无关。药代动力学吸收奥德昔巴特口服给药后的吸收率极低；尚无人体绝对生物利用度数据，估计的相对生物利用度<1%。在1至5小时内达到奥德昔巴特血浆峰浓度（Cmax） 。在儿科患者（年龄在0.756至17.1岁之间；体重5.6至58 kg）中观察到的暴露量仅限于谷值；对于40和120 μg/kg/天剂量，PFIC患者中分别有83%和80%的样本的谷值低于检测限。 在40和120 μg/kg/天剂量下， 观察到的最大谷浓度分别为0.211和0.623 ng/mL。 每日一次给药后，奥德昔巴特的蓄积量极低。

食物效应奥德昔巴特的全身暴露量不能预测疗效。因此，认为无需根据食物效应调整剂量。与空腹给药相比，同时服用高脂餐（ 800至1000卡路里，膳食总热量的约 50%来自脂肪）后Cmax和AUC0-24分别约降低72%和62%。 与空腹给药相比， 将奥德昔巴特撒拌在苹果酱上服用时， 观察到Cmax和AUC0-24分别约降低39%和36%。 考虑到缺乏PK/PD关系， 且年幼儿童需要将奥德昔巴特胶囊内容物撒在食物上服用，因此奥德昔巴特可伴食物服用。分布奥德昔巴特与人血浆蛋白的结合率超过99%。 在接受40和120 μg/kg/天剂量方案的儿科患者中， 经体重校正的平均表观分布容积 （V/F） 分别为40.3和43.7 L/kg。 预计体重70 kg的典型受试者的V/F为2510 L。生物转化奥德昔巴特在人体内的代谢极少。消除健康成人接受3000 μg放射性标记的奥德昔巴特单次口服给药后， 粪便中给药剂量的平均回收率为82.9%； 尿液中的回收率低于0.002%。>97%的粪便放射物被确定为原形奥德昔巴特。接受40和120 μg/kg/天剂量方案的儿科患者的平均体重标准化表观总清除率 CL/F分别为26.4和23.0 L/kg/h，预计体重70 kg的典型受试者的CL/F为2180 L/h，平均半衰期约为2.5小时。线性/非线性Cmax和AUC0-t随剂量增加而增加， 呈剂量比例关系； 然而， 由于个体间变异性较高 （约40%） ，因此无法准确估计剂量比例关系。药代动力学/药效学关系与奥德昔巴特在胃肠道中的作用机制和部位一致， 未观察到全身暴露量与临床效应之间的关系。此外，对于研究的剂量范围10-200 μg/kg/天以及PD参数C4和FGF19，无法确定剂量-反应关系。特殊人群基于年龄、性别或人种，未观察到奥德昔巴特药代动力学存在具有临床意义的差异。肝功能损害大多数PFIC患者因该疾病而出现一定程度的肝功能损害。奥德昔巴特的肝脏代谢不是奥德昔巴特消除的主要部分。 对PFIC 1型和2型患者的安慰剂对照研究数据进行分析， 未显示轻度肝功能损害（Child Pugh A 级）对奥德昔巴特的药代动力学存在具有临床意义的影响。尽管与健康受试者相比，Child Pugh B 级PFIC儿科患者的经体重校正的CL/F值较低，经体重校正的V/F值较大， 但患者组之间的安全性特征相当。 尚未对重度肝功能损害 （Child-Pugh C级）患者进行研究。肾功能损害尚未获得中重度肾功能损害或需要进行血液透析的晚期肾脏疾病患者的临床数据。 由于全身暴露量低且奥德昔巴特不经尿液排泄，肾功能受损的影响预计较小。体外研究在体外研究中，在临床相关浓度下，奥德昔巴特未抑制CYP 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19或2D6，但证明其为CYP3A4/5的抑制剂。奥德昔巴特不抑制转运蛋白P-gp、 乳腺癌耐药蛋白 （BCRP） 、 有机阴离子转运蛋白 （OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3）、有机阳离子转运蛋白（OCT2）、多药和毒素外排转运蛋白（MATE1或MATE2-K）。奥德昔巴特不是BCRP底物。

两项Ⅲ期试验评价了奥德昔巴特在 PFIC 患者中的疗效。试验 1 是一项在 62 名确诊为PFIC 1 型或 2 型的患者中进行的为期 24 周的随机、双盲、安慰剂对照试验。将患者按 1∶1∶1 的比例随机分配到安慰剂组、或 40 μg/kg/天奥德昔巴特组、或 120 μg/kg/天奥德昔巴特组，并按 PFIC 类型（1 型或 2 型）和年龄（6 月龄至 5 岁、6 至 12 岁和 13 至≤18 岁）分层。将预示 BSEP 蛋白完全缺失的 ABCB11 基因病理性突变患者以及 ALT>10× ULN或胆红素>10× ULN的患者排除在外。13%的患者既往接受过胆道分流手术。完成试验 1 的患者有资格入组试验 2，试验 2 是一项为期 72 周的开放标签扩展试验。试验 1 的主要终点是第 24 周时空腹血清胆汁酸水平至少降低 70%或达到≤70 μmol/L 水平的患者比例。次要终点为基于观察者报告结局（ObsRO）工具，24 周治疗期间患者水平瘙痒评估为阳性的患者比例。 阳性瘙痒评估为评分≤1 或较基线至少改善 1 分。 使用5 分量表 （0-4） 在早晨和晚上进行瘙痒评估。 其他次要终点包括生长、 睡眠参数 （根据ObsRO）和 ALT 从基线至治疗结束的变化。试验 1 中患者的中位（范围）年龄为 3.2（0.5-15.9）岁；50%为男性，84%为白人。27%的患者为 PFIC 1 型，73%为 PFIC 2 型。基线时，81%的患者接受 UDCA 治疗，66%接受利福平治疗，89%接受 UDCA 和/或利福平治疗。根据 Child-Pugh 分级，66%的患者基线肝功能损害为轻度，34%的患者为中度。基线平均（SD）eGFR 为 164（30.6）mL/min/1.73 m²。基线平均（SD）ALT、AST 和胆红素水平分别为 99（116.8）U/L、101（69.8）U/L 和 3.2（3.57）mg/dL。奥德昔巴特治疗患者（分别为 2.9 [0.089]和 252.1 [103.0] μmol/L）和安慰剂治疗患者（分别为 3.0 [0.143]和 247.5 [101.1] μmol/L）的基线平均（SD）瘙痒评分（范围：0-4）和血清胆汁酸水平相似。表 5 列出了试验 1 中奥德昔巴特与安慰剂之间关键疗效结果的比较。图 1（血清胆汁酸）和图 2（瘙痒评分）以图形方式显示了 24 周治疗期内的数据。

表 5：试验 1 中奥德昔巴特与安慰剂治疗 PFIC 患者 24 周的关键疗效结果比较

疗效终点

安慰剂（N=20）奥德昔巴特40 μg/kg/天（N=23）120 μg/kg/天（N=19） 总计（N=42）治疗结束时血清胆汁酸降低的患者比例n (%) 0 10 (43.5) 4 (21.1) 14 (33.3)(95% CI) (0.00, 16.84) (23.19, 65.51) (6.05, 45.57) (19.57, 49.55)与安慰剂相比的比例差异（95% CI）0.44(0.22, 0.66)0.21(0.02, 0.46)0.33(0.09, 0.50)单侧p值a 0.0015 0.0174 0.0015治疗期内瘙痒评估为阳性的比例比例 28.74 58.31 47.69 53.51与安慰剂相比的比例差异（SE）（95% CI）b28.23 (9.18) 21.71 (9.89) 24.97 (8.24)(9.83, 46.64) (1.87, 41.54) (8.45, 41.49)

a 基于按 PFIC 类型分层的 Cochran Mantel Haenszel 检验。根据多重性调整剂量组的 p 值。b 基于协方差分析模型的最小二乘均值， 其中日间和夜间基线瘙痒评分作为协变量， 治疗组和分层因素（PFIC 类型和年龄类别）作为固定效应。1620图 1：血清胆汁酸浓度（μmol/L）随时间较基线的平均（± SE）变化

患者人数安慰剂 20 20 18 17 16 12 1140 μg/kg/天 23 21 21 20 15 14 17120 μg/kg/天 19 19 16 16 11 11 15所有剂量 42 40 37 36 26 25 32

图 2：瘙痒（抓挠）严重程度评分随时间较基线的平均（± SE）变化

患者人数安慰剂 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 18 18 17 17 17 16 15 15 15 15 13 1240 μg/kg/天 23 23 23 23 23 23 23 22 22 23 23 23 23 19 19 19 19 20 19 18 19 19 19 19 17120 μg/kg/天 19 19 19 19 19 19 19 19 19 18 18 18 18 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 15 14所有剂量 42 42 42 42 42 42 42 41 41 41 41 41 41 35 35 35 35 36 35 34 35 35 35 34 31

与瘙痒 （抓挠） 程度减轻的结果一致，奥德昔巴特减少了患者需要安抚的天数百分比， 患者需要助眠的频率减少， 需要看护者陪同入睡的天数同样减少。奥德昔巴特治疗也使肝功能检查结果较基线有所改善（表 6） 。还列示了奥德昔巴特在 24 周治疗期内对生长参数的影响。

表 6：试验 1 中奥德昔巴特与安慰剂治疗 PFIC 患者 24 周后生长和肝生化参数方面的疗效结果比较

疗效终点安慰剂（N=20）奥德昔巴特40 μg/kg/天（N=23）120 μg/kg/天（N=19）总计（N=42）丙氨酸氨基转移酶（U/L）（平均值[SE]）基线 76.9 (12.57) 127.7 (34.57) 89.1 (19.95) 110.2 (20.96)第24周时的变化 3.7 (4.95) -27.9 (17.97) -25.3 (22.47) -26.7 (13.98)与安慰剂相比的平均差异（95% CI）a-14.8 (16.63)(-48.3, 18.7)-14.9 (17.25)(-49.6, 19.9)-14.8 (15.05)(-45.1, 15.4)天门冬氨酸氨基转移酶（U/L）（平均值[SE]）基线 90.2 (11.59) 114.2 (17.24) 96.0 (16.13) 106.0 (11.87)第24周时的变化 4.7 (5.84) -36.7 (12.21) -27.0 (19.42) -32.1 (11.02)总胆红素（µ mol/L）（平均值[SE]）基线 53.3 (12.97) 52.2 (10.13) 57.0 (18.05) 54.4 (9.75)第24周时的变化 -9.6 (15.16) -23.7 (9.23) -19.3 (13.62) -21.7 (7.92)身高z评分（平均值[SE]）基线 -2.26 (0.34) -1.45 (0.27) -2.09 (0.37) -1.74 (0.23)

药理作用奥德昔巴特是一种回肠胆汁酸转运蛋白 （IBAT） 的可逆抑制剂， 可减少末端回肠对胆汁酸（主要为盐形式）的重吸收。毒理研究遗传毒性奥德昔巴特 Ames 试验、 体外小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验及大鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性雄性和雌性大鼠经口给予奥德昔巴特剂量达 1000mg/kg/天， 生育力或生殖功能未见影响。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期经口给予 奥德昔巴特 10、30 或 100mg/kg/天， 各剂量组胎仔可见心血管畸形增加， 包括5 室心脏、 小心室、大心房、 室间隔缺损、 主动脉瓣畸形、 主动脉弓扩张、 右位和绕食管后主动脉弓、主动脉弓与肺动脉干融合、动脉导管闭锁、锁骨下动脉缺失。以 AUC（血浆浓度-时间曲线下面积） 计， 以上畸形发生于人最大推荐剂量的2.1 倍或更高时。 妊娠大鼠中奥德昔巴特可通过胎盘。妊娠大鼠于器官发生期经口给予奥德昔巴特 100、300 或 1000mg/kg/天， 未见对胚胎-胎仔发育的不良影响。1000mg/kg/天剂量下，可见骨骼变异（延迟/不完全骨化和粗肋骨）增加。以 AUC 计，高剂量组奥德昔巴特母体系统暴露量约为人最大推荐剂量的 272 倍。大鼠围产期毒性试验中， 雌性大鼠于器官发生期至哺乳期经口给予奥德昔巴特达 1000mg/kg/天，未见对产后发育的不良影响。以 AUC 计，1000mg/kg/天剂量下奥德昔巴特母体系统暴露量为人最大推荐剂量的 434 倍。致癌性2 年致癌性研究中， 小鼠、 大鼠经口给予奥德昔巴特剂量达 100mg/kg/天 （以AUC 计，分别约为人最大推荐剂量的 459、231 倍） ，均未见致癌作用。

避光，密封，不超过 25℃保存。

高密度聚乙烯（HDPE）瓶，带有防篡改、防儿童开启的聚丙烯瓶盖，30 粒/瓶。

36 个月

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