奥拉帕利片

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核准日期：2018 年 8 月 22 日修改日期：2019 年 11 月 28 日 2021 年 6 月 16 日2020 年 1 月 20 日 2021 年 7 月 2 日2020 年 9 月 11 日

奥拉帕利片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称： 奥拉帕利片商品名称： 利普卓®/LYNPARZA®英文名称： Olaparib Tablets汉语拼音： Aolapali Pian

本品活性成份为奥拉帕利化学名称：4-(3-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基}4-氟苯基)甲基]酞嗪-1(2H)-酮

分子式：C24H23FN4O3分子量： 434.46ONNOFONN H2

本品为薄膜衣片150mg：绿色至绿/灰色、椭圆形、双凸片，一面刻有“OP150”，另一面空白。100mg：黄色至深黄色、椭圆形、双凸片，一面刻有“OP100”，另一面空白。

 携带胚系或体细胞 BRCA 突变的（gBRCAm 或 sBRCAm）晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。 铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。 携带胚系或体细胞 BRCA 突变（gBRCAm 或 sBRCAm）且既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者。该适应症是基于 PROfound 临床研究中 BRCA 突变且既往治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌受试者的分析结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于后续开展临床试验证实本品在中国人群的临床获益（见

）。

（1）150mg；（2）100mg

本品应在有抗肿瘤药物使用经验的医生的指导下使用。BRCA 突变检测在不同研究中已使用当地或中心实验室通过血液和/或肿瘤样本得到的 BRCA1/2 突变检测结果。根据所采用的检测方法以及国际分类共识，已将 BRCA1/2 突变归类为有害/疑似有害或致病/可能致病。奥拉帕利用于上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的一线维持治疗之前，必须采用经国家药监局批准或其他经验证的检测方法，确认患者存在胚系和/或体细胞BRCA1/2 突变。3

奥拉帕利用于对含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者进行维持治疗之前，无需进行 BRCA1/2 突变检测。奥拉帕利用于转移性去势抵抗性前列腺癌之前，必须采用经国家药监局批准或其他经验证的检测方法，确认患者存在胚系和/或体细胞 BRCA1/2 突变。推荐剂量本品有 150mg 和 100mg 规格。推荐剂量为 300mg（2 片 150mg 片剂），每日 2 次，相当于每日总剂量为600mg。100mg 片剂用于剂量减少时使用。患者应在含铂化疗结束后的 8 周内开始本品治疗。疗程

BRCA1/2 突变晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者可持续治疗至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应、或完成 2 年治疗。2 年治疗后，完全缓解（影像学无肿瘤证据）的患者应停止治疗，影像学显示有肿瘤且临床医生认为患者能从持续治疗中进一步获益的情况下可以继续治疗超过 2 年。

对于铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，持续治疗直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应。

对于 BRCA1/2 突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，建议持续治疗直到现有疾病进展或出现不能耐受的毒性。对于未接受手术去势的患者，应在治疗期间继续使用促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物进行药物去势。给药方法口服给药。本品应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。本品在进餐或空腹时均可服用。漏服如果患者漏服一剂药物，应按计划时间正常服用下一剂量。4

剂量调整针对不良事件为处理不良事件，比如恶心、呕吐、腹泻、贫血等，可考虑中断治疗或减量。如果需要减量，推荐剂量减至 250mg（1 片 150mg 片剂，1 片 100mg 片剂），每日服用 2 次（相当于每日总剂量为 500mg）。如果需要进一步减量，则推荐剂量减至 200mg（2 片 100mg 片剂），每日服用 2 次（相当于每日总剂量为 400mg）。合并使用细胞色素 P450（CYP）3A 抑制剂在使用本品时，不推荐合并使用强效或中效 CYP3A 抑制剂，应考虑其他替代药物。如果必须合并使用强效 CYP3A 抑制剂，推荐将本品剂量减至 100mg（1 片 100mg片剂），每日 2 次（相当于每日总剂量为 200mg）。如果必须合并使用中效 CYP3A 抑制剂，推荐将本品剂量减至 150mg（1 片 150mg 片剂），每日 2 次（相当于每日总剂量为 300mg）（见

和

）。特殊人群用药

轻度肾功能损害（肌酐清除率 51-80 mL/min）的患者可使用本品，且无需调整剂量；对于中度肾功能损害（肌酐清除率 31-50 mL/min）的患者，本品的推荐剂量为200mg（2 片 100mg 片剂），每日 2 次（相当于每日总剂量为 400mg）；尚无本品用于重度肾功能损害或终末期肾病患者（肌酐清除率 ≤ 30 mL/min）安全性和药代动力学数据，不推荐使用本品（见

）。

轻度或中度肝功能损害（Child-Pugh 分级 A 或 B）患者可使用本品，无需调整剂量（见

）。尚无本品用于重度肝功能损害（Child-Pugh 分级 C）患者的安全性和药代动力学数据，不推荐使用本品（见

）。

尚未确立本品在儿童和青少年中的安全性和疗效，不推荐儿科患者用药。

老年患者无需调整起始剂量。针对 75 岁及以上患者的临床数据有限。5

安全性特征总结奥拉帕利治疗引起的不良反应通常为轻度或中度（CTCAE 1 级或 2 级），且通常无需中止治疗。各临床试验中，接受奥拉帕利单药治疗的患者中最常见的不良反应（≥10%）为恶心、疲乏、贫血、呕吐、腹泻、食欲下降、头痛、味觉障碍、咳嗽、中性粒细胞减少症、呼吸困难、头晕、消化不良、白细胞减少症和血小板减少症。>2%患者发生的≥3 级不良反应为贫血（16%）、中性粒细胞减少症（5%）、疲乏/乏力（5%）、白细胞减少症（3%）和血小板减少症（3%）。导致单药治疗中断和/或剂量减少的最常见不良反应为贫血（16.7%）、呕吐（6.3%）、恶心（6.2%）、疲乏/乏力（6.1%）和中性粒细胞减少症（6.0%）。导致永久中止治疗的最常见不良反应为贫血（1.7%）、血小板减少症（0.8%）、疲乏/乏力（0.7%）和恶心（0.7%）。不良事件列表安全性特征基于临床试验中接受推荐剂量的奥拉帕利单药治疗的 2901 例实体瘤患者的汇总数据。在患者接受奥拉帕利单药治疗的临床试验中，在暴露情况已知的患者中，发现以下不良反应。药物不良反应按 MedDRA 系统器官分类（SOC）的字母顺序排列，并参照首选语（PT）分级，请见表 1。在各 SOC 中，先按发生频率降序排列，然后按严重性降序排列。不良反应发生频率的定义为，十分常见（≥ 1/10）；常见（≥ 1/100～<1/10）；偶见（≥ 1/1,000～< 1/100）；罕见（≥ 1/10,000～< 1/1000）/极罕见（<1/10,000）；不详（根据目前可用的数据无法对事件的发生频率进行评估）。表 1 不良反应列表不良反应MedDRA 系统器官分类所有 CTCAE 级别的发生频率 CTCAE3 级及 3 级以上的发生频率良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）偶见骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病偶见骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病6

不良反应MedDRA 系统器官分类所有 CTCAE 级别的发生频率 CTCAE3 级及 3 级以上的发生频率血液与淋巴系统疾病十分常见贫血 a、中性粒细胞减少症 a、血小板减少症 a、白细胞减少症 a常见淋巴细胞减少症 a十分常见贫血 a常见中性粒细胞减少症 a、血小板减少症 a、白细胞减少症 a偶见淋巴细胞减少症 a免疫系统疾病 偶见超敏反应 a、皮炎 a血管性水肿*罕见超敏反应 a代谢及营养类疾病十分常见食欲下降偶见食欲下降各类神经系统疾病十分常见头晕、头痛、味觉障碍偶见头晕、头痛呼吸系统、胸及纵隔疾病十分常见咳嗽 a、呼吸困难 a常见呼吸困难 a偶见咳嗽 a胃肠系统疾病 十分常见呕吐、腹泻、恶心、消化不良常见口腔黏膜炎 a、上腹痛常见呕吐、腹泻、恶心偶见口腔黏膜炎 a、上腹痛罕见消化不良皮肤及皮下组织类疾病常见皮疹 a偶见皮炎 a罕见结节性红斑偶见皮疹 a全身性疾病及给药部位各种反应十分常见疲乏（包括乏力）常见疲乏（包括乏力）7

不良反应MedDRA 系统器官分类所有 CTCAE 级别的发生频率 CTCAE3 级及 3 级以上的发生频率各类检查 常见血肌酐升高偶见平均细胞体积增大偶见血肌酐升高a 贫血包括首选语（PT）：贫血、巨红细胞性贫血、红细胞减少症、红细胞压积降低、血红蛋白降低、正常色素性贫血、正常色素正常红细胞性贫血、正常细胞性贫血和红细胞计数降低；中性粒细胞减少症包括 PT：粒细胞缺乏症、发热性中性粒细胞减少症、粒细胞计数降低、粒细胞减少症、特发型粒细胞减少症、中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少性感染、中性粒细胞减少性脓毒症和中性粒细胞计数降低；血小板减少症包括PT：血小板计数降低、血小板生成减少、血小板压积减少和血小板减少症；白细胞减少症包括PT：白细胞减少症和白细胞计数降低；淋巴细胞减少症包括 PT：B-淋巴细胞计数降低、淋巴细胞计数降低、淋巴细胞减少症和T-淋巴细胞计数降低；咳嗽包括 PT：咳嗽和咳痰；超敏反应包括 PT：药物过敏和超敏反应；呼吸困难包括 PT：呼吸困难和劳力性呼吸困难；口腔黏膜炎包括 PT：阿弗他溃疡、口腔溃疡和口腔黏膜炎。皮疹包括 PT：剥脱性皮疹、全身性红斑、皮疹、红斑性发疹、全身皮疹、斑状皮疹、斑丘疹、丘疹样皮疹、皮疹瘙痒；皮炎包括PT：皮炎、过敏性皮炎和剥脱性皮炎。* 上市后条件下的观察结果

特定不良反应描述血液学毒性贫血和其他血液学毒性的级别一般较低（CTCAE 1 级或 2 级），然而，仍有CTCAE 3 级及 3 级以上事件的报告。贫血是临床研究中最常见的 CTCAE ≥3 级不良反应。贫血首次发生中位时间约为 4 周（CTCAE ≥3 级事件约为 7 周）。通过中断剂量和减量控制贫血（见

），并在适当时，可进行输血。在片剂的临床研究中，贫血不良反应的发生率为 39.2%（CTCAE≥ 3 级为 17.2%），因贫血导致的剂量中断、减量和中止的发生率分别为 17.8%、11.1%和 2.2%；在接受奥拉帕利治疗时 21.5%的患者需要接受一次或多次输血。已有研究证明奥拉帕利与血红蛋白降低之间存在量效关系。奥拉帕利临床研究中，血红蛋白相对基线 CTCAE 级别≥ 2 级变化（下降）的发生率为 20%，中性粒细胞绝对值为 20%、血小板为 5%、淋巴细胞为 30%、白细胞为20%（所有百分比均为近似%）。平均红细胞体积从基线时的低值或正常值升高至超过正常值上限的发生率约68%，在停止治疗后恢复正常，且未出现任何具有临床意义的影响。在治疗的最初 12 个月内，推荐在基线以及随后的每月进行一次全血细胞计数检测，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化，根据这些变化可能需要给药中断或减量和/或进一步治疗（见

和

）。8

骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病在针对所有适应症的单药治疗临床研究中，在治疗剂量下，MDS/AML 为偶见的严重不良反应（0.4%）。在包括长期安全性随访期间报告的事件发生率为 0.5%（基于总体安全性人群（即临床研究中暴露于至少一剂口服奥拉帕利的 16108 例患者）计算的发生率）。所有患者均存在发生 MDS/AML 的潜在因素，且既往均接受过铂类化疗。很多患者还接受过其它 DNA 损伤药物的治疗和放疗。大多数报告病例携带 gBRCA1/2突变。gBRCA1 突变和 gBRCA2 突变患者中的 MDS/AML 病例发生率相似（分别为2.3%和 1.6%）。其中一些患者既往有癌症或骨髓发育不良史。对于既往接受过至少 2 线含铂化疗且疾病进展前接受过研究治疗的 BRCAm 铂敏感复发性卵巢癌患者（SOLO2 研究，45%患者接受奥拉帕利治疗≥2 年），在 5 年的随访期间，奥拉帕利治疗组患者的 MDS/AML 发生率为 8.2%，安慰剂治疗患者为 4%。在奥拉帕利组中，9/16 例患者在生存随访期间终止奥拉帕利治疗后发生 MDS/AML。在奥拉帕利组总生存期延长的情况下观察到 MDS/AML 以及 MDS/AML 迟发。一线药物治疗随访 5 年（即一线含铂化疗持续 2 年后进行奥拉帕利维持治疗）时发生 MDS/AML的风险仍<1.5%（SOLO1 研究中为 1.2%）。有关风险控制和管理，参见

。其他实验室结果在本品的临床研究中，血肌酐值与基线相比出现 CTCAE ≥ 2 级升高的发生率约为11%。来自双盲安慰剂对照临床研究的数据显示，血肌酐值与基线相比中位值升高了23%，并在治疗期间一直维持该水平，在停止治疗后恢复至基线，且无明显临床后遗症。90% 的患者基线时血肌酐值为 CTCAE 0 级水平，另外 10% 的患者基线时为CTCAE 1 级水平。胃肠道毒性恶心通常发生在治疗的非常早期，大多数患者的首次恶心发生在治疗开始后的第一个月内。呕吐通常发生在治疗早期，大多数患者的首次呕吐发生在治疗开始后的两个月内。绝大多数患者的恶心和呕吐报告为间歇性，并且可通过中断治疗、减量和/或止吐药治疗控制。无需服用预防性止吐药。在卵巢癌的一线维持治疗中，患者出现恶心（奥拉帕利组为 77%，安慰剂组为38%）、呕吐（奥拉帕利组为 40%，安慰剂组为 15%）、腹泻（奥拉帕利组为 34%，安慰剂组为 25%）和消化不良（奥拉帕利组为 17%，安慰剂组为 12%）。2.3%奥拉帕利组患者（CTCAE 2 级）和 0.8%安慰剂组患者（CTCAE 1 级）因恶心导致终止治疗；0.8%和 0.4%的奥拉帕利组患者分别因低级别（CTCAE 2 级）呕吐和消化不良而终止治疗。在奥拉帕利组或安慰剂组中，无患者因腹泻而终止治疗。在安慰剂组中，无患者9

因呕吐或消化不良而终止治疗。奥拉帕利组中分别有 14%和 4%的患者因恶心导致治疗中断和减量。奥拉帕利组中有 10%患者因呕吐导致中断治疗无患者因呕吐导致减量。

对药物活性成份或任何辅料成份过敏者禁用。治疗期间和末次给药后 1 个月内停止哺乳（参见

）。

血液学毒性在接受本品治疗的患者中报告了血液学毒性，包括轻度或中度（CTCAE 1 级或 2级）贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症和淋巴细胞减少症的临床诊断和/或实验室检查结果。既往抗肿瘤治疗引起的血液学毒性未恢复之前（血红蛋白、血小板和中性粒细胞水平应恢复至 ≤ CTCAE 1 级），患者不应开始本品治疗。在治疗最初的 12 个月内，推荐在基线进行全血细胞检测，随后每月监测一次，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化（见

）。如果患者出现重度或输血依赖性的血液学毒性，应中断治疗，并且应进行相关的血液学检测。如果本品给药中断 4 周后血液指标仍存在临床异常，则推荐骨髓分析和/或血细胞遗传学分析。骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病在临床研究（包括长期生存随访）中，接受本品单药治疗的患者中骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML）的总体发生率<1.5%。既往接受过至少 2 线含铂化疗且随访 5 年的 BRCAm 铂敏感复发性卵巢癌患者中的发生率较高（参见

）。大多数事件的结局为死亡。在发生 MDS/AML 的患者中，奥拉帕利治疗持续时间为<6 个月至>4 年不等。如果疑似发生 MDS/AML，应由血液病学专家对患者作进一步会诊检查，包括骨髓分析以及采血进行细胞遗传学检查。如果在对较长时间的血液学毒性进行检查后确诊 MDS/AML，则停用奥拉帕利，并对患者进行适当治疗。非感染性肺炎临床研究中接受本品单药治疗的患者中，非感染性肺炎（包括结局为死亡的事件）的发生率<1.0%。所报告的非感染性肺炎临床表现不一，并受许多发病诱因（肺癌和/或肺转移癌、基础肺疾病、吸烟史和/或既往化疗和放疗史）影响。如果患者出现新的或加重的呼吸系统症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，或胸部影像学结果异常，则暂10

时中断治疗，并立即开始相关检查。如果确诊为非感染性肺炎，则应停止治疗，并对患者进行适当治疗。胚胎-胎儿毒性根据本品的作用机制（聚 ADP 核糖聚合酶抑制）及动物试验，当妊娠女性服用本品时，会对胎儿造成伤害。在大鼠中进行的临床前研究显示，奥拉帕利对胚胎-胎仔生存具有不良作用。在暴露量低于推荐的人体剂量即 300mg，每日 2 次的情况下，可诱发严重胎仔畸形。在妊娠期间不应服用本品。如果患者在服用药物期间怀孕，应告知患者本品对胎儿潜在的危害。建议告知育龄期女性在治疗期间以及最后一次服药后 6 个月内必须使用有效的避孕措施。建议告知男性患者及其育龄期女性伴侣在治疗期间以及最后一次服药后 3 个月内必须使用有效的避孕措施，并且不能捐献精子（见

）。与其他药品的相互作用不推荐本品与强效或中效 CYP3A 抑制剂合并使用（见

）。如果必须合并使用强效或中效 CYP3A 抑制剂，则应减小剂量（见

）。不推荐本品与强效或中效 CYP3A 诱导剂合并使用。对于已接受本品治疗的患者，如果需要接受强效或中效 CYP3A 诱导剂治疗，开具处方的医生应意识到本品疗效可能会显著降低（见

）。对驾驶和操作机器能力的影响尚未进行奥拉帕利对驾驶和操作机器能力影响的研究。然而，在本品治疗期间，报告了虚弱、疲乏和头晕，出现这些症状的患者应谨慎驾驶或操作机器。对 QT 间期的影响119 名患者 300mg 单次给药以及 109 名患者 300mg 每日 2 次多次给药后，评估奥拉帕利对心脏复极化的影响。未发现奥拉帕利对 QT 间期有临床相关作用。

避孕育龄期女性在本品治疗开始时及治疗期间不得怀孕，在治疗开始前均需进行妊娠试验。治疗期间和本品末次给药后 6 个月内，育龄期女性必须采取有效的避孕措施（见

）。不排除奥拉帕利可能通过酶诱导降低 CYP2C9 底物的暴露量，11

激素避孕药与奥拉帕利合并用药时可能降低其疗效。因此，治疗期间应考虑采取其他非激素避孕药的避孕措施，并定期进行妊娠试验（见

）。基于本品遗传毒性和动物生殖毒性研究，建议男性患者（其配偶为育龄期女性或妊娠期女性）在治疗期间以及奥拉帕利最后一次给药后 3 个月内应使用有效的避孕措施，并且不能捐献精子（见

）。妊娠动物研究显示本品具有生殖毒性，包括大鼠试验中，母体全身暴露低于治疗剂量下人体的暴露量时，本品有严重致畸作用并对胚胎-胎仔的生存期产生影响（见

）。尚无孕妇使用奥拉帕利的数据，但是基于奥拉帕利的作用机制，治疗期间和本品最后一次给药后 6 个月内，妊娠期和未使用可靠的避孕措施的育龄期女性不得使用奥拉帕利片。哺乳尚未开展奥拉帕利分泌至乳汁的动物研究。尚不清楚奥拉帕利或其代谢产物是否会分泌至人乳汁中，根据本品的药理学特征，建议奥拉帕利片治疗期间和最后一次给药后 1 个月内停止哺乳（参见

）。生育力尚无有关生育力的临床数据。动物研究显示，研究药物对受孕无影响，但是对胚胎-胎仔的生存有不良作用（参见

）。

尚未确立本品在儿童和青少年中的安全性和疗效，因此本品不适用于儿科患者用药。

在入选 687 名晚期实体瘤患者接受奥拉帕利片剂 300mg 每日 2 次作为单药治疗的临床研究中，146 名（21%）患者年龄≥65 岁，包括 29 名（4%）患者年龄≥75 岁，没有患者年龄≥85 岁。在年轻患者与老年患者之间，接受奥拉帕利治疗的安全性和有效性数据无显著差异。12

药效学相互作用本品与其他抗肿瘤药物（包括损伤 DNA 的药物）合并使用的临床研究显示骨髓抑制毒性程度增强和时间延长。推荐的单药治疗剂量不适用于其与具有骨髓抑制的抗肿瘤药物的合并使用。尚未实施奥拉帕利与疫苗或免疫抑制剂联合用药的研究。因此，上述药物与奥拉帕利片联合用药时应谨慎，并密切监测患者。药代动力学相互作用体外研究证实奥拉帕利是 CYP3A 的抑制剂和诱导剂，也是 CYP2B6 的诱导剂。预测奥拉帕利在人体中是弱 CYP3A 抑制剂。体外研究也表明奥拉帕利是尿苷二磷酸葡醛酰转移酶（UGT）1A1、乳腺癌抗性蛋白 （BCRP）、有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1、有机阳离子转运蛋白 （OCT）1、OCT2、有机阴离子转运蛋白（OAT）3、多药和毒性化合物外排转运蛋白（MATE）1 和 MATE2K 的抑制剂。这些发现的临床相关性未知。在体外研究中，奥拉帕利是外排性转运体 P-糖蛋白（P-gp）的底物，并且会抑制 P-gp。奥拉帕利诱导 P-gp 的可能性尚未评估。可能升高奥拉帕利血浆浓度的药物奥拉帕利主要由 CYP3A 代谢。在患者（n=57）中，合并使用伊曲康唑（一种强效CYP3A 抑制剂）可使奥拉帕利 AUC 升高 170%。中效 CYP3A 抑制剂氟康唑预期会使奥拉帕利血浆浓度与时间曲线下面积（AUC）升高 121%。避免合并使用强效 CYP3A 抑制剂，如伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、酮康唑、伏立康唑、奈法唑酮（nefazodone）、泊沙康唑、利托那韦、洛匹那韦/利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波西普韦（boceprevir）、特拉匹韦或中效 CYP3A 抑制剂如安瑞那韦（amprenavir）、阿瑞匹坦、阿扎那韦、环丙沙星、克唑替尼、达芦那韦/利托那韦、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、福沙那韦（fosamprenavir）、伊马替尼、维拉帕米。如果必须合并使用强效或中效 CYP3A 抑制剂，则奥拉帕利剂量应减量。奥拉帕利治疗期间避免食用西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁，因为这些食物中含有CYP3A 抑制剂。可能降低奥拉帕利血浆浓度的药物在患者（n=22）中，合并使用利福平（一种强效 CYP3A 诱导剂）可使奥拉帕利AUC 降低 87%。中效 CYP3A 诱导剂依非韦伦预期会使奥拉帕利 AUC 降低约 60%。13

避免合并使用强效 CYP3A 诱导剂，如苯妥英、利福平、卡马西平和圣·约翰草，或中效 CYP3A4 诱导剂，如波生坦、依非韦伦、依曲韦林、莫达非尼和萘夫西林。如果无法避免使用中效 CYP3A 诱导剂，则奥拉帕利疗效可能降低。

尚未确定本品用药过量的临床症状。少数患者服用奥拉帕利片日剂量达 900mg，持续两天，无非预期不良反应报告。对于本品用药过量无特殊处理。如果发生过量用药，医生应采取对症及一般的支持治疗。

BRCA 突变晚期卵巢癌的一线维持治疗SOLO1 研究（D0818C00001）在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 III 期试验中，对奥拉帕利作为晚期（FIGO III-IV 期）、BRCA1/2 突变（BRCA1/2m）的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者完成一线含铂化疗后的维持治疗的安全性和有效性进行了研究。在该研究中，391例患者按 2:1 比例随机接受奥拉帕利片（300mg[2 x 150mg 片剂]，每日两次）或安慰剂治疗。按一线含铂化疗后的缓解情况（完全缓解（CR）或部分缓解（PR））对患者进行分层。患者可持续接受治疗，直至原发疾病出现影像学进展、出现不可耐受的毒性或治疗满 2 年。对于保持临床完全缓解的患者（即，无影像学疾病证据），最长疗程为 2 年；但是，对于有疾病证据且疾病维持稳定的患者（即无疾病进展的证据），可继续接受奥拉帕利治疗超过 2 年。通过当地实验室（n=208）或中心实验室（n=181）对血样进行胚系检测或者通过当地实验室（n=2）对肿瘤样本进行检测，可前瞻性鉴定出具有胚系或体细胞 BRCA1/2突变的患者。通过中心实验室胚系检测，发现分别有 95.3%（365/383）和 4.7%（18/383）的患者出现有害或疑似有害突变。5.5%（21/383）的随机化患者检出BRCA1/2 基因大片段重排。通过中心实验室检测，回顾性确认入选患者（经当地实验室检测）的胚系 BRCA 突变状态。采用中心实验室检测方法对具有可用肿瘤样本的患者进行回顾性检测，成功获得 341 例患者的检测结果，其中 95%的患者突变类型符合要求（已知致病[n=47]或可能致病[n=277]），并且证实 2 例胚系 BRCA 野生型患者仅出现体细胞 BRCA1/2 突变（sBRCAm）。 SOLO1 中，389 例患者是胚系 BRCA1/2m，2 例是体细胞 BRCA1/2m。奥拉帕利治疗组和安慰剂组之间的人口学和基线特征相似。两组患者的中位年龄均为 53 岁。85%患者的原发性肿瘤为卵巢癌。最常见的组织学类型是浆液性（96%），子宫内膜样组织学类型的患者占 2%。大多数患者的 ECOG 为 0（78%），14

尚无 ECOG 为 2～4 的患者数据。63%的患者接受过首次减瘤术，其中大多数（75%）患者无肉眼可见的残留病灶。35%的患者中接受过间歇性肿瘤细胞减灭术，其中 82%的患者无肉眼可见的残留病灶。7 例患者（均为 IV 期）未行肿瘤细胞减灭术。所有患者均接受过一线含铂治疗。研究入选时，奥拉帕利组和安慰剂组分别有 73%和 77%的患者无疾病证据（CR）（定义为无影像学疾病证据以及 CA-125 介于正常范围内）。奥拉帕利组和安慰剂组分别有 27%和 23%的患者达到 PR（定义为基线时存在任何可测量或不可测量病灶或 CA-125 升高）。93%的患者在含铂化疗末次给药后 8 周内进行随机分组。排除曾接受过贝伐珠单抗治疗的患者，因此，尚无关于既往接受过贝伐珠单抗治疗患者的奥拉帕利安全性和有效性数据。体细胞 BRCA 突变患者的数据极其有限。主要终点为无进展生存期（PFS） ，定义为由研究者根据修订的实体瘤缓解评价标准（RECIST）1.1 评估的从随机分组到疾病进展或死亡的时间。次要疗效终点包括从随机分组至第二次疾病进展或死亡的时间（PFS2） 、总生存期（OS） 、从随机分组至治疗终止或死亡的时间（TDT） 、从随机分组至开始首次后续抗癌治疗或死亡的时间（TFST）以及健康相关生活质量（HRQoL）等。患者在基线时以及相对于随机分配日每 12 周一次进行肿瘤评估，持续 3 年，之后，每 24 周一次，直至出现客观影像学疾病进展。本研究证实，与安慰剂组相比，研究者评估的奥拉帕利组 PFS 具有临床意义和统计学意义的改善。盲态独立中心审查（BICR）评估的 PFS 结果可支持研究者评估的PFS 结果。PFS 分析时，OS 期中数据尚未成熟（21%），其中，HR 为 0.95（95% CI：0.60，1.53；p 值=0.9）。疗效结果请见表 2 以及图 1 和图 2。表 2 SOLO1 中 BRCA1/2m 晚期卵巢癌患者的主要终点结果总结奥拉帕利 300mg bd 安慰剂PFS（51%成熟度）a事件数量：患者总数（%） 102:260 (39) 96:131 (73)中位时间（月） NR 13.8HR（95% CI）b 0.30 (0.23-0.41)P 值（双侧） p<0.0001PFS2（31%成熟度）事件数量：患者总数（%） 69:260 (27) 52:131 (40)中位时间（月） NR 41.9HR（95% CI）c 0.50 (0.35-0.72)15

奥拉帕利 300mg bd 安慰剂P 值（双侧） P=0.0002TFST（49%成熟度）a事件数量：患者总数（%） 99:260 (38) 94:131 (72)中位时间（月） 51.8 15.1HR（95% CI）b 0.30 (0.22-0.40)P 值*（双侧） p<0.0001a 基于 Kaplan-Meier 估计值，奥拉帕利组在 24 和 36 个月时无进展的患者比例分别为 74%和60%，而安慰剂组分别为 35%和 27%；奥拉帕利组和安慰剂组的中位随访时间均为41 个月。b 数值<1 支持奥拉帕利组。采用 Cox 比例风险模型实施分析，以一线含铂化疗（CR 或 PR）缓解率作为协变量。c 在安慰剂组接受后续治疗的 94 例患者中，49 例（52%）接受了 PARP 抑制剂治疗。* 未对多重性进行控制。

bd：每日两次； NR：未达到；CI：置信区间；PFS：无进展生存期；PFS2：至第二次疾病进展或死亡的时间；OS：总生存期；TFST：从随机分组至首次后续抗癌治疗或死亡的时间。

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图 1 SOLO1： BRCA1/2m 晚期卵巢癌患者的 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线图（成熟度 51%-研究者评估）

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图 2 SOLO1： BRCA1/2 突变晚期卵巢癌患者的 OS 的 Kaplan-Meier 图（21%成熟度）

在入选研究时，根据疾病证据，在患者亚组中观察到一致结果。达到研究者定义CR 的患者的 HR 为 0.34（95% CI 0.24-0.47）；奥拉帕利组未达到中位 PFS，而安慰剂组为 15.3 个月。24 和 36 个月时，奥拉帕利组分别有 68%和 45%的患者保持 CR，而安慰剂组分别有 34%和 22%的患者保持 CR。入选研究时达到 PR 的患者的 PFS HR 为0.31（95% CI：0.18，0.52；奥拉帕利组中位 PFS 为 30.9 个月，安慰剂组为 8.4 个月）。入选研究时缓解结果为 PR 的患者可达到 CR（在 24 个月时，奥拉帕利组为15%，安慰剂组为 4%，36 个月时仍保持 CR）或继续为 PR/疾病稳定（24 个月时，奥拉帕利组为 43%，安慰剂组为 15%；36 个月时，奥拉帕利组为 17%，安慰剂组为15%）。奥拉帕利组和安慰剂组在含铂化疗末次给药后 6 个月内出现进展的患者比例分别为 3.5%和 8.4%。SOLO1 研究（D0818C00001）-中国队列中国加入 SOLO1 研究且共随机 64 例患者（其中奥拉帕利组 44 例，安慰剂组 20例），包括全球试验入组期间随机的 5 例和中国扩展研究随机的 59 例。所有患者均经过深圳华大临床检验中心检测确认 gBRCA 突变。奥拉帕利300mg bd安慰剂 bd无事件患者比例随机入组后的时间（月）存在风险患者人数

药理作用奥拉帕利是一种聚 ADP 核糖聚合酶（PARP，包括 PARP1、PARP2 和 PARP3）抑制剂。PARP 酶参与正常的细胞功能，如 DNA 转录和 DNA 修复。试验结果显示，奥拉帕利在体外可抑制肿瘤细胞系的增殖，在体内可抑制人体肿瘤小鼠异种移植瘤的生长，单药治疗或铂类化疗后用药均有效。当细胞系和小鼠移植瘤模型中存在 BRCA 相关的 DNA 损伤同源重组修复缺陷或者非 BRCA 相关的、铂类化疗应答相关的 DNA 损伤同源重组修复缺陷时，奥拉帕利给药后可产生更强的细胞毒和肿瘤抑制作用。体外研究显示奥拉帕利的细胞毒作用可能涉及 PARP 酶活性抑制以及 PARP-DNA 复合物形成增加，从而导致 DNA 损伤和癌细胞死亡。研究者所选NHA治疗奥拉帕利300 mg bd研究者所选NHA治疗

从随机分组开始的时间（月）

总生存概率

奥拉帕利300 mg bd32

毒理研究遗传毒性：奥拉帕利 Ames 试验结果为阴性，中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验和大鼠骨髓微核试验结果阳性，可见染色体断裂作用，与奥拉帕利药理作用引起的基因组不稳定一致，提示奥拉帕利可能对人具有遗传毒性。生殖毒性：在一项雌性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，交配前 14 天至妊娠第 6 天经口给予奥拉帕利，剂量高达 15mg/kg/天（母体全身暴露量约为临床推荐剂量下人体暴露量[AUC0-24h]的 7%）时，对交配和生育力未见影响，但可引起着床后流产增加。在一项雄性大鼠生育力试验中，经口给予奥拉帕利，当给药剂量高达 40mg/kg/天（全身暴露量约为临床推荐剂量下人体暴露量[AUC0-24h]的 5%），给药时间至少 70 天时，奥拉帕利对大鼠交配和生育力未见影响。在一项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官形成期经口给予奥拉帕利 0.05和 0.5mg/kg/天。给药剂量为 0.5mg/kg/天（母体全身暴露量约为临床推荐剂量人体暴露量[AUC0-24h]的 0.18%）时可见胚胎-胎仔毒性，包括着床后流产增加和眼（无眼、小眼）、椎骨/肋骨（额外肋骨或骨化中心、椎弓、肋骨和胸骨融合或缺失）、颅骨（枕骨外融合）和膈膜（疝）严重畸形。其他异常或变异包括骨化不全或缺失（椎骨/胸骨、肋骨、四肢）以及椎骨/胸骨、骨盆带、肺、胸腺、肝脏、输尿管和脐动脉异常。给药剂量为 0.05mg/kg/天时，上述眼部、肋骨和输卵管异常的发生率较低。致癌性：尚未进行相关研究。

奥拉帕利的剂型包括片剂和胶囊（胶囊剂未在中国申报上市）。片剂剂型的口服生物利用度高于胶囊剂型。群体药代动力学分析已证实 300mg 片剂每日 2 次给药后稳态暴露量（AUC）比 400mg 胶囊每日 2 次给药后高 77%。300mg 片剂单次给药后奥拉帕利 AUC 和 Cmax 的几何平均值分别为 42.0 μg*h/mL（n = 204）和 5.8 μg/mL（n =204），300mg 片剂每日 2 次给药后稳态 AUC 和 Cmax 的几何平均值分别为 49.0μg*h/mL（n = 227）和 7.7 μg/mL（n = 227）。奥拉帕利 PK 呈时间依赖性，多次给药后稳态清除率降低 15%。吸收奥拉帕利口服给药后，吸收迅速，通常在给药后 1.5 小时达到中位血浆峰浓度。300mg 片剂每日 2 次重复给药达稳态后，观察到 AUC 平均蓄积比为 1.8。33

当剂量范围为 25mg 至 450mg 时，奥拉帕利全身暴露量（单剂量 AUC）约随剂量成比例增加，在相同剂量范围内，Cmax 增加略低于剂量增加比例。本品与高脂饮食同服，奥拉帕利的吸收速率减慢（tmax 延迟 2.5 小时），但未显著改变奥拉帕利吸收程度（平均 AUC 增加约 8%）。分布奥拉帕利 300mg 单次给药后，奥拉帕利表观分布容积平均值（±标准差）为 158±136 L。奥拉帕利体外蛋白结合率约为 82%。代谢在体外研究中，已证实 CYP3A4/5 是主要负责奥拉帕利代谢的酶。在女性患者中，14C-奥拉帕利口服给药后，血浆中循环的放射性大部分（70%）为原型奥拉帕利。14C-奥拉帕利广泛代谢，在尿液和粪便中原型药物分别占 15%和 6%。大多数代谢归因于氧化反应以及产生的许多成份进行随后的葡糖苷酸或硫酸结合。排泄奥拉帕利 300mg 单次给药后，血浆终末半衰期平均值（±标准差）为 14.9± 8.2小时，表观血浆清除率为 7.4± 3.9 L/h。在 14C-奥拉帕利单次给药后，86%给予的放射性在 7 天采集期内回收，44%经尿液，42%经粪便。大多数物质以代谢产物排泄。特殊人群在群体药代动力学分析中，患者年龄、性别、体重或种族（包括白种人、中国和日本人）并不是显著协变量。肝功能损害在一项肝功能损害试验中，与肝功能正常的患者（n=13）相比，轻度肝功能损害患者（Child-Pugh 分级 A；n=10）服用奥拉帕利后，平均 AUC 增加 15%，平均 Cmax 增加 13%；中度肝功能损害患者（Child-Pugh 分级 B；n=8）服用奥拉帕利后，平均 AUC增加 8%，平均 Cmax 下降 13%。肝功能损害对奥拉帕利蛋白结合率无影响，因此，总血浆暴露量代表游离药物。尚无重度肝功能损害（Child-Pugh 分级 C）患者中的数据。肾功能损害在一项肾功能损害试验中，与肾功能正常的患者（CLcr ≥81 mL/min；n=12）相比，轻度肾功能损害患者（根据 Cockcroft-Gault 方程定义，CLcr = 51-80 mL/min；34

n=13）服用奥拉帕利后，平均 AUC 增加 24%，平均 Cmax 增加 15%；中度肾功能损害患者（CLcr = 31-50 mL/min；n=13）服用奥拉帕利后，平均 AUC 和 Cmax 分别增加 44%和 26%。没有证据显示奥拉帕利血浆蛋白结合程度与肌酐清除率之间存在相关性。尚无重度肾功能损害或终末期肾病患者（CLcr ≤30 mL/min）的数据。

30℃以下保存。

铝-铝泡罩包装，每盒 56 片（7 板）铝-铝泡罩包装，每盒 112 片（14 板）

36 个月

进口药品注册标准：JX20190240

H20180048, H20180049

公司名称：AstraZeneca AB注册地址：SE-151 85 Sodertalje, 瑞典

生产厂：AbbVie Limited地址：Carretera 2, KM 58.0, Cruce Davila, Barceloneta, PR00617, Puerto Rico, UnitedStates

名称：AstraZeneca UK Limited地址：Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, United Kingdom35

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