奥氮平口溶膜

1

奥氮平口溶膜说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警 示 语

使用非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病性障碍的老年患者，会增加死亡的风险。对在患有痴呆相关精神病性障碍的老年患者中进行的 17 项安慰剂对照临床试验（平均治疗时间 10 周） 的分析发现， 药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的1.6-1.7 倍。 在一项典型的 10 周对照临床试验中， 药物治疗组的死亡率约为4.5%， 安慰剂对照组约为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，使用典型抗精神病药物也会增加死亡率。在观察性研究中死亡率增加的结果可能是使用抗精神病药物的某些患者的特征还不明确。奥氮平未被批准用于治疗痴呆相关精神病性障碍（参见

）。本品为口溶膜剂，使用时将本品放在舌头上，至溶化后吞咽，您可以在有或没有液体的情况下吞咽，不要咀嚼或直接吞咽口溶膜。

通用名称：奥氮平口溶膜英文名称：Olanzapine Oral Soluble Film汉语拼音：Aodanping Kourongmo

本品活性成份为奥氮平。化学名称：2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二氮杂䓬

分子式：C17H20N4S

2分子量：312.43

本品为黄色至棕黄色片状薄膜。

精神分裂症双相情感障碍的躁狂发作

（1）5mg （2）10mg

成人精神分裂症奥氮平应每日一次口服给药， 不考虑饮食。 通常起始剂量为5-10 mg/天， 几天内达目标剂量 10 mg/天。 如果需要进一步剂量调整， 时间间隔通常不少于1 周。 当需要调整剂量时，推荐的剂量增加/减少幅度为 5 mg/天。 奥氮平给药剂量不应高于20 mg/天。 维持治疗的剂量为 10-20 mg/天。双相情感障碍的躁狂发作单药治疗的剂量选择——奥氮平应每日一次口服给药， 不考虑饮食。 一般起始为10mg/天或 15 mg/天。 如果需要调整剂量， 建议剂量增加/减少幅度为 5 mg/天， 时间间隔一般应不少于 24 小时。维持治疗的剂量为 5-20 mg/天。辅助治疗的剂量选择——当作为锂盐或丙戊酸盐的辅助治疗时， 奥氮平的起始剂量通常为 10 mg/天，不考虑饮食。维持治疗的剂量为 5-20 mg/天。在特殊人群中的剂量虚弱患者， 有低血压反应倾向的患者， 肝肾功能损害患者， 表现出一系列可能导致奥氮平代谢减慢因素的患者（例如，≥65 岁的非吸烟女性患者），或者可能对奥氮平具有更高药效学敏感性患者，其推荐起始剂量为 5 mg/天，且增加剂量时应慎重。奥氮平口溶膜的使用方法步骤1. 保持奥氮平口溶膜在铝箔袋中，直到准备使用（注：从袋中取出奥氮平口溶膜后需立即使用，取出时确保手部干燥）。见图A.3图 A步骤 2. 于铝箔袋顶端将两片铝箔由上至下小心分离。见图B 和图 C.图 B图 C步骤 3. 将奥氮平口溶膜从袋中取出，放在舌头上，至溶化后吞咽。您可以在有或没有液体的情况下吞咽，不要咀嚼或直接吞咽口溶膜。见图 D.图 D步骤 4. 服用奥氮平口溶膜后洗手。

以下内容来自原研奥氮平国外说明书信息。成人

4临床试验中报道的与使用奥氮平相关的最常见 （发生于≥1%的患者） 的不良反应有嗜睡，体重增加， 嗜酸粒细胞增多， 催乳素、 胆固醇、 血糖和甘油三酯水平升高， 糖尿， 食欲增加，头晕，静坐不能，帕金森症，白细胞减少，中性粒细胞减少，运动障碍，体位性低血压，抗胆碱能作用，肝转氨酶短暂无症状性升高，皮疹，乏力，疲劳，发热，关节痛，碱性磷酸酶增高，γ-谷氨酰转肽酶增高，高尿酸，高肌酸磷酸激酶和水肿。不良反应列表下表列出了来自自发报告和临床试验中的不良反应和实验室检查结果。 在每个频率组内，不良反应按照严重程度降低的顺序排列。所列频率术语的定义如下：十分常见（≥1/10），常见（≥1/100 到<1/10），偶见（≥1/1000 到<1/100），罕见（≥1/10000 到<1/1000），十分罕见（<1/10000），未知（不能从现有数据进行估计）。十分常见 常见 偶见 罕见 未知血液和淋巴系统疾病嗜酸粒细胞增多白细胞减少症 10中性粒细胞减少症 10血小板减少症 11免疫系统疾病过敏反应 11代谢和营养障碍体重增加 1

胆固醇水平升高2,3血糖水平升高 4甘油三酯水平升高 2,5糖尿食欲增加出现糖尿病或糖尿病恶化偶伴随酮症酸中毒或昏迷，其中包括一些致死病例 11低体温症 12神经系统疾病嗜睡

头晕静坐不能 6帕金森综合症 6运动障碍 6癫痫，在大多数情况下报告有癫痫发作史或有癫痫发作的风险因素 11肌张力障碍（包括眼球转动）11迟发性运动障碍 11健忘 9构音障碍口吃 11神经阻滞剂恶性综合征 12停药反应 7,12

5不宁腿综合征心脏疾病心动过缓QTc 间期延长室性心动过速/室颤、猝死 11

血管疾病体位性低血压10血栓栓塞（包括肺栓塞和深静脉血栓）

呼吸，胸部和纵隔疾病鼻衄 9胃肠道疾病轻度的一过性抗胆碱能作用，包括便秘和口干腹胀 9 胰腺炎 11肝胆疾病肝转氨酶（ALT，AST）短暂、无症状升高，尤其是在治疗早期肝炎（包括肝细胞型、胆汁淤积型或混合性肝损伤）11

皮肤和皮下组织疾病皮疹 光敏性反应脱发伴嗜酸性粒细胞增多和系统性症状的药物反应（DRESS）肌肉骨骼和结缔组织疾病关节痛 9 横纹肌溶解症 11肾脏和泌尿系统疾病尿失禁，尿潴留，排尿踌躇 11

妊娠，产后和围产期疾病新生儿停药综合征生殖系统和乳腺疾病6男性勃起功能障碍男性和女性性欲降低闭经胸部变大女性溢乳男性乳房女性化/乳房增大异常勃起 12全身疾病和给药部位疾病无力疲劳水肿发热 10

实验室检查血浆催乳素水平升高 8碱性磷酸酶升高 10肌酸磷酸激酶升高 11γ-谷氨酰转肽酶升高 10尿酸升高 10总胆红素增加1在所有基线体重指数 （BMI） 类别中均观察到体重临床上显著性增加。 短期治疗后 （中位持续时间为47天） ，体重增加≥7%的基线体重十分常见（22.2%），≥15%的为常见（4.2%），≥25%的为偶见（0.8%）。患者长期暴露后 （至少48周） 体重增加≥7%，≥15%，和≥25%的基线体重十分常见 （分别为64.4%，31.7%和12.3%）。2在基线时没有血脂调节异常证据的患者中，空腹血脂值（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯）平均升高值更大。3对空腹总胆固醇水平从基线时正常（<5.17 mmol/L）到升高（≥6.2 mmol/L）进行了观察。空腹总胆固醇水平从基线的临界值（≥5.17 - <6.2 mmol/L）变为升高（≥6.2 mmol/L）十分常见。4 对空腹血糖水平从基线时正常（<5.56 mmol/L）到升高（≥7 mmol/L）进行了观察。在空腹血糖从基线临界值（≥5.56 - <7 mmol/L）变为升高（≥7 mmol/L）十分常见。5 对空腹甘油三酯水平从基线时正常（<1.69 mmol/L）到升高（≥2.26 mmol/L）进行了观察。空腹甘油三酯从基线临界值（≥1.69 mmol/L - <2.26mmol/L）变为升高（≥2.26 mmol/L）十分常见。6 临床试验中， 奥氮平治疗组患者中帕金森综合症和肌张力障碍的发病率数值较高， 但与安慰剂组之间并没有统计学显著性差异。奥氮平治疗患者出现帕金森综合症、静坐不能和肌张力障碍的发病率与氟哌啶醇的滴定剂量组相比较低。在没有患者个体的急性和迟发性锥体外系运动障碍史的详细信息的情况下，目前无法得出奥氮平较少引起迟发性运动障碍和/或其它迟发性锥体外系综合症的结论。7已有报告称当奥氮平突然停药时会出现如出汗，失眠，震颤，焦虑，恶心和呕吐等急性症状。8 在长达 12 周的临床试验中，奥氮平治疗的患者中有约30%的血浆催乳素浓度超过正常范围上限值，而他们的基线催乳素值正常。这些患者中大多数的升高较轻微，保持低于正常范围上限值的两倍。79从奥氮平综合数据库中的临床试验确定的不良事件。10通过奥氮平综合数据库中临床试验的测量值评估的。11从自发上市后报告中确定的不良事件，其发生率利用奥氮平综合数据库确定。12从自发上市后报告中确定的不良事件，其发生率利用奥氮平综合数据库在95%置信区间的上限估计。长期暴露（至少 48 周）出现体重增加，血糖，总/低密度/高密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯不良反应和临床显著性改变的患者比例随时间增加。在完成 9-12 个月治疗的成人患者中，平均血糖增加速率在大约 6 个月后减缓。特殊人群的附加信息在痴呆老年患者的临床试验中， 与安慰剂组相比， 奥氮平治疗组死亡和脑血管病不良反应的发生率较高（见

）。在这组患者中，与使用奥氮平相关的不良反应中，步态异常和跌倒十分常见。常见肺炎，体温升高，嗜睡，红斑，视幻觉和尿失禁。在患有药物 （多巴胺激动剂） 引起的与帕金森病相关的精神病患者的临床试验中， 帕金森病症状恶化和幻觉的报告十分常见，比安慰剂组的更频繁。一项在双相躁狂患者中进行的临床试验中， 丙戊酸钠与奥氮平联合治疗出现中性粒细胞减少的发生率为4.1%；一个潜在促进因素可能是高水平的血浆丙戊酸。奥氮平与锂或丙戊酸盐共同服用导致震颤，口干，食欲增加和体重增加的发生率增加（10%）。言语障碍的报告也常见。在奥氮平与锂或双丙戊酸钠联合治疗期间，急性治疗期（长达 6周）17.4%的患者的体重比基线体重增加7%。 双相情感障碍患者中预防复发的长期奥氮平治疗 （长达12月）与39.9%的患者比基线体重增加了7%有关。儿科患者中国尚未批准本品用于 18 岁以下儿科人群。虽然没有设计临床研究以对青少年和成年人进行比较， 但青少年试验的数据与成年人试验的数据相当。下表总结了报告的青少年患者 （年龄13-17 岁） 比成年患者发生频率高的不良反应或仅在青少年患者的短期临床试验中发生的不良反应。 与暴露量相当的成人相比， 青少年人群中临床上显著性体重增加（≥7%）发生得更频繁。长期暴露（至少 24 周）的青少年患者的体重增加程度和出现临床上显著性增重的比例均比短期暴露的青少年患者高。在每个频率组内，不良反应都按照严重性降低的顺序排列。所列频率术语的定义如下：十分常见（≥1/10），常见（≥1/100 至<1/10）。代谢和营养障碍8十分常见：体重增加 13，甘油三酯水平升高 14，食欲增加常见：胆固醇水平升高 15神经系统疾病十分常见：镇静（包括：嗜睡，昏睡，困倦）胃肠道疾病常见：口干肝胆疾病十分常见：肝转氨酶升高（ALT/AST）实验室检查十分常见：总胆红素降低，GGT 升高，血浆催乳素水平升高 1613短期治疗（中位持续时间为22天）后，体重增加≥7%基线体重（kg）的十分常见（40.6%），≥15%基线体重的常见（7.1%），≥25%的常见（2.5%）。长期暴露（至少24周）后，89.4%的体重增加≥7%，55.3%增加≥15%，29.1%增加≥25%的基线体重。14 观察到基线时空腹甘油三酯水平正常（<1.016 mmol/L）后升高（≥1.467 mmol/L）的病例，和空腹甘油三酯从基线的临界值（≥1.016 mmol/L - <1.467 mmol/L）变到升高（≥1.467 mmol/L）的改变。15观察到从基线空腹总胆固醇水平正常（<4.39 mmol/L）到升高（≥5.17 mmol/L）的常见。空腹总胆固醇从基线临界水平（≥4.39 - <5.17 mmol/L）变到升高（≥5.17 mmol/L）的十分常见。1647.4%的青少年患者报告血浆催乳素水平升高。

奥氮平禁用于已知对该产品的任何成份过敏的患者。 奥氮平禁用于已知有窄角性青光眼风险的患者。

本品需严格按照

下的使用方法使用。有吞咽困难的患者使用本品时需注意防止呛咳、窒息等。以下内容来自原研奥氮平国外说明书信息。 中国尚未批准本品用于18 岁以下儿科人群。使用抗精神病药物治疗过程中， 患者临床症状的改善可能需要几天甚至几个星期， 在此期间应密切监护患者。痴呆相关精神病性和/或行为障碍痴呆相关精神病性和/或行为紊乱的患者，不推荐使用奥氮平治疗，因为有增加死亡和脑血管事件的风险。在一项安慰剂对照的临床试验中（6-12 周） ，受试者为患有痴呆相关精9神病性和/或行为紊乱的老年人（平均年龄 78 岁） 。和安慰剂比较，用奥氮平治疗的患者死亡率增加了 2 倍（分别为 3.5%，1.5%） 。但升高的死亡发生率与奥氮平的剂量（平均日剂量为 4.4mg） 或治疗的持续时间无相关性。 导致死亡率升高的风险因素包括： 年龄大于65 岁，吞咽困难，镇静状态，营养不良和脱水，肺部疾病（如吸入或非吸入性肺炎） ，或同时服用苯二氮䓬类药物。 然而， 排除这些风险因素， 使用奥氮平治疗的患者的死亡率依然高于使用安慰剂的患者。在同一临床试验中，有报道脑血管不良事件（ CV AE，即中风，短暂性脑缺血发作） ，其中包括死亡病例。 用奥氮平治疗的患者出现脑血管不良事件的发生率为安慰剂的3 倍 （分别是 1.3%，0.4%） 。 所有出现脑血管不良事件的用奥氮平和安慰剂治疗的患者均有已经存在的风险因素。 与奥氮平治疗有关的CV AE的风险因素包括年龄大于 75 岁和血管/混合型痴呆。奥氮平的有效性在这些试验中没有得到证实。帕金森症不推荐使用奥氮平治疗帕金森症及与多巴胺激动剂相关的精神病。在临床试验中，有报道这类患者服用奥氮平后帕金森症状恶化， 或幻觉比安慰剂更为常见和频繁， 而奥氮平对于这些患者的精神病性症状的疗效与安慰剂相当。 在这些试验中， 要求患者在开始时使用最低有效剂量的抗帕金森药物 （多巴胺激动剂） 保持稳定状态， 并且在整个试验过程中保持使用的抗帕金森药物种类和剂量的一致。奥氮平起始剂量为 2.5mg/日，并根据研究者的判断最高调整到 15mg/日。神经阻滞剂恶性综合征（NMS）NMS 是一种与抗精神病药物有关的潜在致死性疾病。用奥氮平治疗的患者罕有 NMS的报道。NMS 的临床表现包括高热、肌肉强直、精神状态改变和植物神经系统功能不稳定现象（不规则脉搏或血压、心动过速、发汗和心律失常） 。其它体征可能包括肌酐磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解症）和急性肾衰竭。若患者出现NMS 的临床表现，或者存在没有其他的 NMS 临床表现但无法解释的高热时，需要终止所有抗精神病药物，包括奥氮平。高血糖和糖尿病高血糖和/或糖尿病发展或恶化偶伴随酮症酸中毒或昏迷，包括有些死亡的病例，偶见这方面的报告。 某些病例报道有既往的体重增加， 这可能是一种促发因素， 建议根据抗精神药物使用指南进行适当的临床监测，如测量患者在基线、接受奥氮平治疗 12 周和之后每年的血糖值。 对使用任何抗精神病药物 （包括奥氮平片） 的患者， 应观察其高血糖的体征和症10状（如口渴、多尿、贪食和乏力） ，对糖尿病和存在糖尿病危险因素的患者应定期监测血糖以免恶化，应对体重进行定期监测（如基线、接受奥氮平治疗4 周、8 周、12 周和之后的每个季度） 。脂质改变在安慰剂对照的临床试验中观察到接受奥氮平治疗的患者出现脂质的异常改变。 对脂质的改变， 尤其是血脂异常和存在血脂紊乱危险因素的患者， 应在临床上进行适当的监测， 对使用任何抗精神药物 （包括奥氮平片） 的患者， 应根据抗精神病药物使用指南进行脂质的定期监测（如基线、接受奥氮平治疗 12 周和之后每五年）。抗胆碱能活性离体实验证明奥氮平具有抗胆碱能活性， 但临床试验中发生的与抗胆碱作用相关的事件很少。 然而， 奥氮平治疗有合并疾病的患者的临床经验有限， 建议奥氮平慎用于前列腺肥大或麻痹性肠梗阻以及相关病症的患者。肝功能患者服药期间常会出现短暂的无症状性的肝脏氨基转移酶 （ALT/AST） 升高， 尤其是治疗早期。 因此ALT 和/或 AST 升高的患者、 有肝功能损害症状或体征的患者、 已表现出局限性肝脏功能减退的患者以及已使用潜在肝毒性药物治疗的患者应慎用奥氮平。 已诊断有肝炎（包括肝细胞型、胆汁郁积型或混合性肝损伤）的情况下，应该停止奥氮平治疗。中性粒细胞减少症奥氮平慎用于由任何原因引起的白细胞和/或中性粒细胞计数减低的患者、正在服用能引起中性粒细胞减少症药物的患者、有药物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者、由合并疾病、 放疗或化疗导致骨髓抑制的患者以及嗜酸细胞增多症或骨髓增生症的患者。 奥氮平与丙戊酸钠合用时常见中性粒细胞减少症。停药反应突然停用奥氮平时， 罕见下列急性症状， 如出汗、 失眠、 震颤、 焦虑、 恶心或呕吐等（≥0.01%且<0.1%）。QT 间期临床试验中， 偶见 （0.1%-1%） 接受奥氮平治疗的患者出现有临床意义的QTc 间期延长（基线 QTcF<500 毫秒的患者，基线后任一点的QTcF≥500 毫秒），和安慰剂相比，出现的心脏相关事件没有统计学差异。但奥氮平与其他已知可以延长QTc 间期的药物合用时要11谨慎，尤其是在老年、先天性长QT 综合征、充血性心脏衰竭、心肌肥厚、低钾血症或低镁血症的患者。静脉栓塞偶见（≥0.1%且<1%）对使用奥氮平治疗与出现静脉栓塞之间时序联系的报道，两者之间的联系尚未确认。 然而， 由于精神分裂症患者往往伴有后天静脉栓塞的风险， 因此所有可能与静脉栓塞相关的风险因素（如对患者实施固定术）均应予以考虑，并采取预防措施。一般中枢神经系统作用考虑到奥氮平对中枢神经系统的基本作用， 与其他中枢活性药物合用时或用于饮酒患者时应慎重。 由于离体奥氮平表现出多巴胺拮抗作用， 故可能拮抗直接或间接的多巴胺激动剂的作用。惊厥奥氮平慎用于有惊厥发作史和有惊厥阈值降低因素的患者。 目前偶见奥氮平引起惊厥的报道，这些病例绝大多数报告有惊厥史和惊厥危险因素。迟发性运动障碍在为期一年或更短的对照研究中，奥氮平与发生率较低的治疗相关运动障碍显著相关。然而， 长期用药会增加发生迟发性运动障碍的风险。 因此， 如果使用奥氮平治疗的患者出现迟发性运动障碍体征或症状， 应当考虑降低剂量或停药。 停止治疗后这些症状可能会出现一过性恶化或加重。体位性低血压奥氮平治疗老年患者的临床试验中，偶有体位性低血压的报道。用奥氮平治疗65 岁以上的患者时建议定期监测患者的血压。心源性猝死奥氮平上市后报告中报道了患者因使用奥氮平引起的心源性猝死事件。 在一项回顾性观察研究中， 接受奥氮平治疗的患者出现心源性猝死的风险约为未服用抗精神病药物患者的两倍。 该研究的一项合并研究结果显示， 奥氮平与其他非典型抗精神病药物引起该事件的风险相当。儿科患者在年龄为 13-17 岁患者中的临床试验显示有多种不良反应： 包括体重增加， 代谢改变和催乳素增加。乳糖12奥氮平片含有乳糖。患有罕见的遗传性半乳糖不耐症、拉普乳糖酶缺乏症和葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者禁止服用此药。对驾驶和操作机器能力的影响没有进行奥氮平对驾驶和操作机器能力的研究。 由于奥氮平可以导致嗜睡和头晕， 患者在操作机器，包括机动车辆时应谨慎。

妊娠对妊娠期妇女还没有足够的对照试验研究。 已经怀孕或在奥氮平治疗期间准备怀孕的患者， 要通知医生。 由于经验有限， 只有当可能的获益大于对胎儿的潜在危险时方能使用本药。在怀孕期的后 3 个月使用抗精神病药物 （包括奥氮平） 的母亲， 新生儿有出现不同程度及持续时间的不良反应（包括锥体外系症状和/或停药反应）的风险，已有激越、肌张力增高、肌张力减退、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和喂食障碍的报告。因此，新生儿应密切监护。哺乳在一项健康妇女的哺乳研究中，奥氮平通过乳汁排泄。稳态时平均婴儿药物暴露量（mg/kg）估计是母体奥氮平剂量（mg/kg）的 1.8%。如果患者服用奥氮平，应该建议她们不要哺乳婴儿。生育能力对生育能力的影响尚不清楚。

本品在中国 18 岁以下儿童及青少年患者中用药的安全有效性尚未确立。

通常不会使用较低的起始剂量 （5mg/日） ， 但对65 岁及以上的老年人， 若有临床指征，应考虑使用较低的起始剂量。

仅在成人中进行了相互作用的研究。影响奥氮平的潜在相互作用因为奥氮平通过 CYP1A2 进行代谢，那些能特异性诱导或抑制这种同工酶的物质可能13影响奥氮平的药代动力学。CYP1A2 的诱导作用奥氮平的代谢可被吸烟和卡马西平诱导， 导致奥氮平血药浓度降低。 仅观察到奥氮平清除率有轻到中度增加。 对临床结局的影响相对有限， 但仍推荐进行临床监测， 必要时可以考虑增加奥氮平的剂量。CYP1A2 的抑制作用氟伏沙明是一种特异性 CYP1A2 抑制剂，可以显著抑制奥氮平的代谢。给予氟伏沙明后奥氮平 Cmax 在女性非吸烟者中平均增加 54%， 在男性吸烟者中平均增加77%。AUC 分别平均增加 52%和 108%。因此对于正在使用氟伏沙明或其它CYP1A2 抑制剂 （例如： 环丙沙星）的患者，应考虑降低奥氮平的起始剂量。而对开始使用 CYP1A2 抑制剂的患者，奥氮平的用量也应适当减少。降低的生物利用度活性碳可降低口服奥氮平生物利用度的 50%-60%，因此应在奥氮平用药前或用药后至少 2 小时使用。尚未发现氟西汀（一种 CYP2D6 抑制剂）、单次剂量的抗酸剂（铝、镁）或西咪替丁对奥氮平的药代动力学有显著影响。奥氮平对其他药物的潜在影响奥氮平可直接和间接拮抗多巴胺受体激动剂。在体外， 奥氮平不会抑制主要的CYP450 同工酶 （如：1A2，2D6，2C9，2C19， 3A4）。一项体内研究没有发现奥氮平抑制三环类抗抑郁药（代表大部分的CYP2D6 路径） 、华法林（CYP2C9） 、胆茶碱（CYP1A2）或安定（CYP3A4 和 2C19） ，如该研究所证实，没有预期的特殊相互作用。当与锂盐或二环己丙醇联合用药时，奥氮平未显示出药物间相互作用。丙戊酸盐血浆水平的治疗监测显示，当采用奥氮平联合治疗后，丙戊酸盐的剂量无需进行调整。一般中枢神经系统活动当患者饮用酒精或接受能引起中枢神经系统抑制的药物时，应当谨慎。对帕金森和痴呆患者，不推荐奥氮平与抗帕金森药物的合用。QTc 间期奥氮平与已知能增加 QTc 间期的药物合用时，应当谨慎。14

体征和症状奥氮平过量时，以下症状十分常见 （发生率>10%），包括心动过速、激越/攻击性、构音障碍、锥体外系症状以及觉醒水平的降低（由镇静直至昏迷）。奥氮平过量的其他重要表现还包括谵妄、惊厥、昏迷、恶性综合征、呼吸抑制、呼吸急促、高血压或低血压、心律不齐（过量时发生率小于2%）和心肺骤停。迄今报告的奥氮平最低致死剂量为 450mg，但也有报告口服大约 2g 奥氮平急性用药过量后仍存活的情况。用药过量处理目前， 奥氮平没有特异性解毒药。 不建议催吐。 可采用常规的药物过量处理方法 （如洗胃，服用活性碳）。当给予活性碳制剂后，奥氮平的口服生物利用度会降低50-60%。同时， 应根据临床表现对重要器官功能进行监测和治疗， 包括处理低血压， 循环衰竭和维持呼吸功能。禁止使用肾上腺素、多巴胺或其他具有 β-激动作用的拟交感制剂，因为 β受体激动剂会加重低血压症状。 需要监测心血管功能以观察可能出现的心律失常。 应对患者进行密切连续地监测直至恢复正常。

药理作用奥氮平与其它治疗精神分裂症的药物一样， 作用机制尚不清楚。 但是， 奥氮平治疗精神分裂症的作用可能是通过对多巴胺和 5-羟色胺 2(5-HT2)的拮抗作用。 奥氮平治疗与Ⅰ型双相情感障碍有关的急性躁狂或混合发作的机理尚不清楚。奥氮平与以下受体有高亲和力：5-羟色胺 2A（5HT2A）、5-羟色胺 2C（5HT2C）、5-羟色胺 6（5HT6）受体（Ki 分别为 4、11、5nM），多巴胺 D1~D4 受体（Ki 为 11~31nM），组胺 H1 受体 （Ki 为 7nM） ， 肾上腺素能α1 受体 （Ki 为 19nM） 。 奥氮平与5-羟色胺 3（5HT3）受体（Ki 为 57nM）、毒蕈碱 M1~M5 受体（Ki 分别为 73、96、132、32、48nM）有中等亲和力。奥氮平与 GABAA、BZD、肾上腺素能 β 受体亲和力弱（Ki>10μM）。除了对多巴胺和 5-HT2 的拮抗作用外， 奥氮平对其他受体的亲和力可以解释其某些其他的治疗作用和副作用。奥氮平的抗胆碱能作用可能是由其拮抗毒蕈碱 M1~5 受体的作用引起的。奥氮平的嗜睡作用可能是由其拮抗组胺 H1 受体的作用引起的。奥氮平的直立性低血压的作用可能是其拮抗肾上腺素能 α1 受体的作用引起的。毒理研究15遗传毒性奥氮平 Ames 试验、CHO 细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA 合成试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、 小鼠体内微核试验、 中国仓鼠体内骨髓姐妹染色单体互换试验结果均为阴性。生殖毒性在大鼠生育力和生殖行为试验中，雄性大鼠经口给予22.4mg/kg/天（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 11 倍） 时交配能力 （非生育力） 受损， 雌性大鼠经口给予3mg/kg/天（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的1.5 倍）生育力降低。雄性大鼠的交配能力在停药后可恢复。 雌性大鼠在剂量为 5mg/kg/天（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 2.5 倍） 时交配前时间延长， 交配指数下降。 在剂量为1.1mg/kg/天 （以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 0.6 倍）时大鼠动情间情延长，动情期延迟，因此奥氮平可能使排卵延迟。在致畸敏感期毒性试验中，大鼠剂量达 18mg/kg/天，兔剂量达 30mg/kg/天（以体表面积计， 分别相当于人口服最大推荐剂量的9 和 30 倍） 时， 未观察到致畸作用。 大鼠试验中，剂量为 18mg/kg/天时胎仔早期吸收和胎仔死亡数增加， 剂量为10mg/kg/天 （以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 5 倍）时妊娠期延长。兔试验中，在母体毒性剂量 30mg/kg/天时出现胎仔毒性（如吸收胎增加和胎仔体重降低）。奥氮平可通过胎盘转运进入大鼠胎仔体内。致癌性在小鼠和大鼠中进行了经口给药致癌性试验。在两个小鼠 78 周试验中，奥氮平剂量分别为 3、10、30/20mg/kg/天 （以体表面积计， 相当于人口服最大推荐剂量的0.8~5 倍） 和0.25、2、8mg/kg/天（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 0.06~2 倍）。大鼠试验为 2年，雄性大鼠剂量为0.25、1、2.5、4mg/kg/天，雌性大鼠剂量为 0.25、1、4、8mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于人口服最大推荐剂量的 0.13~2 倍和 0.13~4 倍）。在一项小鼠试验中， 雌鼠给予8mg/kg/天剂量时肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率明显增加。 在另一项试验中，雌鼠在 10、30/20mg/kg/天剂量（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 2~5 倍）时未见肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率增加，但在 30/20mg/kg/天时雄性动物早期死亡发生率高。雌性小鼠在≥2mg/kg/天，雌性大鼠在≥4mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于人口服最大推荐剂量的 0.5 倍和 2 倍）时，乳腺腺瘤和腺癌发生率明显增加。研究表明，长期给予抗精神病类药可升高啮齿类动物的催乳素水平。 在奥氮平致癌性试验中， 未测定血清催乳素水16平， 但在亚慢性毒性试验中采用了与致癌性试验相同的剂量， 奥氮平可使大鼠血清催乳素水平升高最高达 4 倍。 啮齿类动物长期给予其他抗精神病类药后乳腺肿瘤发生率增加， 认为是通过催乳素介导。啮齿类动物中催乳素介导的内分泌肿瘤与人类的相关性尚不清楚。一般毒理单次给药毒性： 啮齿类动物经口给药的毒性症状表现为强效神经抑制剂的特征： 活动减少、 昏迷、 震颤、 阵挛性抽搐、 流涎以及体重增长减缓， 半数致死量约为210mg/kg（小鼠）和 175mg/kg（大鼠）。犬单次经口给药的耐受剂量可达 100mg/kg，临床症状包括镇静、共济失调、震颤、心率增加、呼吸困难、瞳孔缩小以及食欲减退。猴单次经口给药剂量达100mg/kg 时，可出现俯卧，更高剂量会导致猴出现半昏迷状态。重复给药毒性： 在小鼠3 个月、 大鼠和犬1 年试验中， 奥氮平主要影响为中枢神经系统抑制、 抗胆碱能作用以及外周血液学异常。 中枢神经系统抑制会逐渐产生耐受。 高剂量时生长参数降低。 大鼠中产生与催乳素水平增高一致的可逆性变化， 包括卵巢和子宫的重量下降、阴道上皮和乳腺的形态学变化。奥氮平的动物试验中，主要的血液学改变包括： 个别犬在给药剂量为10mg/kg（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 17 倍）时出现可逆性外周血细胞减少，小鼠出现淋巴细胞、中性粒细胞剂量相关性减少，大鼠出现淋巴细胞减少。少数犬给药剂量为10mg/kg时， 在给药1~10 个月后出现可逆性的中性粒细胞减少和/或可逆性的溶血性贫血。 小鼠剂量为 10mg/kg（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的2 倍），连续给药3 个月，淋巴细胞和中性粒细胞数量呈剂量相关性减少。大鼠剂量为22.5mg/kg（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 11 倍）连续给药 3 个月，或 16mg/kg（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 8 倍）连续给药 6 或 12 个月，出现非特异性淋巴细胞减少和体重增重的减少。 在所进行的动物试验中未发现骨髓细胞毒性。 骨髓细胞数正常或偏多， 提示循环中血细胞的减少可能是外周因素（非髓性因素）。

吸收奥氮平口服给药后吸收良好， 在5-8 小时内达到血浆药物浓度峰值。 药物吸收不受食物影响。口服与静脉给药相比的绝对生物利用度尚未确定。分布在大约 7ng/mL 到 1000ng/mL 的浓度范围内， 奥氮平血浆蛋白结合率大约是93%。 奥氮17平主要与白蛋白和 α1-酸性糖蛋白结合。生物转化奥氮平在肝脏主要通过葡萄糖醛酸结合和氧化通路代谢。 循环系统中的主要循环代谢物为 10-N-葡萄糖醛酸结合物，不能透过血脑屏障。细胞色素P450 CYP1A2 和 P450 CYP2D6促使 N-去甲基和 2-羟甲基代谢物的形成。动物实验显示这两个代谢物的体内药理活性均显著低于奥氮平。主要药理活性来源于母药奥氮平。消除健康志愿者口服给药，年龄和性别均为奥氮平的平均终末消除半衰期的影响因素。健康老年人（65 岁及以上）受试者与健康年轻受试者相比，药物平均消除半衰期延长（分别为 51.8hr 和 33.8hr） ，药物消除减缓（清除率分别为17.5L/hr 和 18.2L/hr） 。所观察到的老年人的药代动力学变异处于年轻人群的变异范围之内。44 名 65 岁以上的老年精神分裂症患者给予 5-20mg/日奥氮平，未发现任何特殊的不良事件。女性受试者的药物平均消除半衰期较男性受试者长（分别为 36.7hr 和 32.3hr） ，药物清除减缓（清除率分别为 18.9L/hr 和 27.3L/hr） 。但安全性结果显示，奥氮平（5-20mg）在女性患者（n=467）中的安全性与男性患者（n=869）相当。肾损伤药物在肾功能衰竭的患者 （肌酐清除率<10mL/min） 和健康受试者中的平均消除半衰期分别为 37.7hr 和 32.4hr， 药物清除率分别为21.1L/hr 和 25.0L/hr 均无显著差异。 一项物料平衡研究显示，约 57%放射性标记的奥氮平在尿中出现，主要为代谢产物。肝损伤一项在 6 名临床显著肝硬化患者 （Child-Pugh 分级为 A 级的 5 名患者和分级为 B 级的1 名患者）中开展的对肝功能不全患者影响的研究显示，口服奥氮平（2.5mg-7.5mg 每次）对药代动力学几乎没有影响：与非肝功能障碍患者（n=3）相比，轻度至中度肝功能障碍患者总清除率轻微升高，消除半衰期轻微变快。与非肝损伤患者（0/3，0%）相比，肝硬化患者中有更多的吸烟者（4/6，67%）。吸烟者非吸烟患者与吸烟患者 （男性和女性） 相比， 平均消除半衰期延长 （38.6hr 比 30.4hr），清除率降低（18.6L/hr 比 27.7L/hr）。相比于年轻人、 男性受试者和吸烟者， 奥氮平在老年人、 女性受试者和非吸烟者的血浆清除率降低。 但是， 年龄、 性别或吸烟与否对奥氮平的清除率和半衰期的影响与个体间的总18体变异幅度相比较小。在高加索、日本和中国受试者的研究中，三个群体之间奥氮平药物代谢动力学无差异。细胞色素 P450 亚型 CYP2D6 情况不影响奥氮平代谢。儿科患者青少年（13-17 岁） ：奥氮平的药代动力学特性在青少年与成人中相似。临床研究结果显示，青少年的奥氮平平均暴露量比成年人高约 27%。青少年和成人的人口统计学差异包括平均体重较低和青少年吸烟者较少。 这类因素可能与在青少年中观察到的平均暴露量较高有关。

遮光，不超过 30℃密封保存。本品易吸潮，袋内取出后尽快使用。

聚酯/铝/流延聚乙烯药用复合膜包装。1 片/袋，7 片/盒，14 片/盒，28 片/盒，56 片/盒。

24 个月。

YBH15522020

企业名称：齐鲁制药有限公司注册地址：山东省济南市高新区新泺大街 317 号

企业名称：齐鲁制药有限公司生产地址：济南市高新区旅游路 8888 号邮政编码：250102电话号码：400-127-7799传真号码：0531-83126288网 址：http://www.qilu-pharma.com