奥特康唑胶囊

奥特康唑胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：奥特康唑胶囊商品名称：瑞必康英文名称：Oteseconazole Capsules汉语拼音：Aotekangzuo Jiaonang

本品活性成份为奥特康唑。化学名称：(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇

分子式：C23H16F7N5O2分子量：527.39辅料： 微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、 乳糖、 羟丙纤维素、 十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和明胶空心胶囊。

本品为淡紫色胶囊， 带有 “OTE 150” 黑色印字， 内容物为白色至类白色粉末。

本品用于治疗重度外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）。

0.15g

第 1 天服用 600mg（150 mg×4 粒，为单次剂量）；第 2 天服用 450 mg（150 mg×3 粒，为单次剂量）。

本品通过口服给药，随食物服用。需吞服整个胶囊，请勿咀嚼、压碎、溶解或打开胶囊。

对于轻度至中度肾功能不全患者 （通过肾脏病饮食改良 （MDRD） 方程估算肾小球率过率（eGFR）为 30-89ml/min）无调整本品剂量的建议。本品临床试验没有包括足够数量的重度肾功能不全患者 （eGFR 15-29ml/min） 或者终末期肾病（ESRD， 定义为eGFR＜15ml/min） 患者， 因此， 不建议用于重度肾功能不全患者或 ESRD 患者（接受或没有接受透析）。

对于轻度肝功能不全患者（Child 分级 A）不建议调整本品剂量。尚无充分数据证实本品用于中度至重度肝功能不全患者（Child 分级 B-C）的安全性，因此，不建议用于中度至重度肝功能不全患者。

由于临床试验是在各种不同条件下进行的， 因此， 一项临床试验中观察到的药物不良反应的发生率不能直接与其他临床试验观察到的不良反应发生率比较，也无法反映实际应用中的不良反应发生率。一项在中国人群中完成的评价奥特 康唑胶囊治疗 外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）发作的随机、 双盲、 氟康唑对照临床试验中， 共160 例女性患者接受奥特康唑胶囊治疗，共给药两天，平均累积剂量为 1050mg；患者平均年龄 29.9 周岁（18~70 周岁）。治疗期间发生的所有不良反应均为轻中度，没有发生严重不良反应， 没有患者因不良反应而停药或退出研究；研究期间接受本品治疗的患者中报告的发生率≥1%的不良反应见表 1。表1.奥特康唑胶囊治疗VVC发作的患者中发生率≥1%的不良反应 n(%)奥特康唑（n=160） 氟康唑（n=161）神经系统疾病头晕 5( 3.1) 3( 1.9)头痛 5( 3.1) 1( 0.6)困倦 3( 1.9) 2( 1.2)胃肠系统疾病恶心 5( 3.1) 5( 3.1)腹泻 3( 1.9) 2( 1.2)腹部不适 2( 1.3) 1( 0.6)皮肤及皮下组织类疾病皮疹 2( 1.3) 3( 1.9)感染及侵染类疾病细菌性外阴阴道炎 2( 1.3) 6( 3.7)各类检查天门冬氨酸氨基转移酶升高 2( 1.3) 1( 0.6)血甘油三酯升高 2( 1.3) 0( 0.0)三项境外开展的用于减少复发性外阴阴道假丝酵母菌病 （RVVC） 患者VVC复发的临床试验中，共有580例患者接受了奥特康唑治疗，共给药12周，患者平均年龄为34岁（16-78岁）；75%（435/580）为白人、17%（96/580）为黑人或非裔美国人、6%（36/580） 亚裔和2%（13/580） 的其他女性。 虽然临床试验中纳入了有生育能力女性，但由于存在胚胎 -胎儿毒性风险，奥特康唑禁用于有生育能力女性（见

、

、

）。在接受奥特康唑胶囊治疗的患者中最常报告（发生率>2%）的不良反应为头痛（7.4%）和恶心（3.6%）。此外，发生率<2%的不良反应包括： 实验室检查：血肌酸磷酸激酶升高 胃肠系统疾病：消化不良 血管与淋巴管类疾病：潮热 肾脏及泌尿系统疾病：排尿困难 生殖系统及乳腺疾病： 月经量过多 （包括生殖器出血、 月经量过多；不规则性月经过多；子宫出血、阴道出血）；子宫不规则出血；外阴阴道刺激（包括外阴阴道灼烧感、外阴阴道不适和外阴阴道疼痛）

有生育能力的女性禁用。孕妇和哺乳期女性禁用。对本品活性成分及辅料、或其他唑类药物过敏的患者禁用。

本品禁用于具有生育能力的女性、 孕妇和哺乳期妇女。 动物研究提示， 本品可能会对胎儿造成伤害。本品药物暴露窗口期约为 1008 天（基于本品的 5 个半衰期计算），暴露期间无法充分减轻胚胎-胎儿毒性风险。尚未进行奥特康唑对驾驶或操作机器能力影响的试验。 现有数据表明， 奥特康唑用药期间有发生头晕、 头痛、 困倦的可能性， 建议患者在出现上述症状时停止驾驶或操作机器。

乳腺癌耐药蛋白（BCRP）外排转运体本品可能是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）外排转运体抑制剂。与单独使用瑞舒伐他汀 （BCRP 的典型底物） 相比， 与奥特康唑单次给药和多次给药联合给药时，瑞舒伐他汀的暴露量约增加至 2 倍。乳腺癌耐药蛋白（BCRP）外排转运体药物与本品联用时， 应使用可能的最低起始剂量， 或考虑减少给药剂量， 应密切监测药物相关不良反应。（见

）

妊娠期用药本品禁用于妊娠期和具有生育能力的女性。本品尚未在妊娠期女性中进行充分、良好对照的研究。动物研究提示， 孕妇服用本品可能会对胎儿造成伤害。 本品药物暴露窗口期约为 1008 天（基于本品的 5 个半衰期计算），无法充分减轻胚胎-胎儿毒性风险（见

和

）。哺乳期用药本品禁用于哺乳期和具有生育能力的女性。尚无有关本品是否存在于人类乳汁及是否影响母乳喂养的婴儿或对母乳产生影响的信息。 母乳喂养婴儿在哺乳期暴露于本品后尚无不良反应的报道， 然而，考虑到产后期间暴露于本品的婴儿随访时间有限，无法从上述数据得出结论。具有生育能力的女性根据动物研究结果，本品禁用于具有生育能力的女性。不具有生育能力的女性定义为： 绝经后或因其他原因导致永久性不孕 （例如，输卵管结扎、子宫切除术、输卵管卵巢切除术）的生理性女性。

尚无本品在12周岁以下儿童患者有效性和安全性信息。

奥特康唑临床研究尚未纳入足够数量的患者用于评价 65周岁或以上患者在有效性或安全性方面与年轻成年患者的差异。

尚未进行药物过量试验且缺乏可靠的参考文献。尚无过量使用本品的报道。

作用机制奥特康唑是一种抗真菌药物，属唑类金属酶抑制剂，靶向抑制真菌甾醇14α-去甲基化酶（CYP51），该酶对麦角甾醇（一种真菌细胞膜形成和完整性所需的甾醇）生物合成途径的早期步骤进行催化。抑制 CYP51会导致14-甲基化甾醇蓄积， 其中部分可对真菌产生毒性。 通过包含一个四唑金属结合基团， 奥特康唑对人CYP酶的亲和力较低。药效动力学本品未开展特定的药效动力学研究。心脏电生理学在大于 5 倍急性 VVC 临床治疗剂量血药浓度的情况下，奥特康唑对 QT 间期未产生具有临床意义的延长。药代动力学吸收中国健康志愿者高脂餐后单次口服奥特康唑胶囊150~600 mg后， 血药浓度达峰浓度中位时间为5~5.5 h，且Cmax与AUC增加与剂量增加基本呈线性动力学特征趋势。食物影响：与高脂高热量餐（800~1000 Kcal，50%以上热量来源于脂肪）同服后， 奥特康唑Cmax和AUC0-72h较空腹状态下分别升高45%和36%。 与低脂低热量餐同服后奥特康唑暴露量较空腹状态未见显著差异。分布奥特康唑分布广泛， 中央室表观分布容积约335L。 奥特康唑与血浆蛋白的结合率大于99%。 动物研究表明， 阴道组织中的奥特康唑暴露与血浆暴露水平基本相当。代谢奥特康唑在体内几乎不代谢。排泄中国健康志愿者高脂餐后单次口服奥特康唑胶囊150~600 mg后， 终末半衰期t1⁄2约为1016~2247 h。 一项放射性标记的物质平衡研究结果表明， 大约56.0%的放射性标记物经粪便排泄，25.6%经尿液排泄， 总累积排泄率为81.6%。 排泄物中奥特康唑的原形比例约占放射性物质总量的97.06%。特殊人群未发现年龄、性别、种族/民族、肾小球滤过率显著影响PK特征。体重可影响药物暴露量， 但临床意义有限， 在临床给药过程中无需根据体重进行给药方案的调整。肝功能损害患者在 9 例中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）女性受试者和 8 例肝功能正常的健康女性受试者中，评估了奥特康唑的药代动力学。中度肝功能损害受试者高脂餐后单次口服 600 mg 后，奥特康唑总暴露量(AUC0-28Day)和峰浓度(Cmax)分别高约 15%和低约 17%。在中度肝功能损害和肝功能正常的受试者中，奥特康唑的平均半衰期分别约为 2350 小时和 1510 小时。肾功能损害患者在 8 例未接受透析的终末期肾病的女性受试者和 8 例肾功能正常的健康女性受试者中，评估了奥特康唑的药代动力学。终末期肾病患者按照控制高血压的饮食方法进食规定膳食，肾功能正常队列受试者进食标准高脂餐，受试者均在餐后 30 分钟内单次口服 600 mg 本品。结果显示与肾功能正常受试者相比，终末期肾病受试者的奥替康唑总暴露量(AUC0-28Day)和峰浓度（Cmax）分别约低25%和 31%。在终末期肾病和肾功能正常的受试者中，奥特康唑的平均半衰期分别约为 2748 小时和 3279 小时。药物相互作用研究BCRP底物：奥特康唑可提高瑞舒伐他汀的暴露量，Cmax 和AUC0-24h分别升高118%和114%。其它药物：奥特康唑与以下药物合并使用时药代动力学特征未见显著差异：炔雌醇（CYP3A4底物）、炔诺酮（CYP3A4底物）、咪达唑仑（敏感的CYP3A4底物）或地高辛（P-gp转运蛋白底物）。

作用机制奥特康唑可抑制羊毛甾醇去甲基化酶 （CYP51） 。 这是真菌生长必需的一种酶， 它在麦角甾醇生物合成途径的早期步骤起到催化作用， 而麦角甾醇是真菌细胞膜形成和完整所需的甾醇。CYP51 的抑制也能导致 14-位甲基化甾醇的蓄积，其中一些对真菌具有毒性。奥特康唑含有一个四唑金属结合基团，使其与人体CYP 酶的亲和力更低。抗菌活性下述体外数据是明确的， 但其临床意义尚不清楚。 奥特康唑已被证实对下列

• 白色念珠菌• 光滑念珠菌• 克鲁斯念珠菌• 近平滑念珠菌• 热带念珠菌• 葡萄牙念珠菌• 都柏林念珠菌耐药性在体外试验中评估了奥特康唑最低抑菌浓度(MIC)升高的可能性，包括具体的耐药机制。奥特康唑的 MIC 升高与外排泵 CDR1、MDR1 和靶点 CYP51 的上调有关。 部分对氟康唑耐药的念珠菌临床分离株， 奥特康唑仍保持一定的体外活性。毒理研究遗传毒性奥特康唑的 Ames 试验、 体外染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性雄性大鼠自与未给药的雌性大鼠交配前 42 天，经口给予奥特康唑 0.5、3、10 mg/kg/天， 并在交配期间和交配后持续给药75 天， 恢复期观察12 周，10 mg/kg/天（以 AUC 计，为人最大暴露量的 7 倍）剂量下，对雄性大鼠的生殖和/或生育力参数未见明显影响。3 mg/kg/天剂量下可见精子异常发生率增加。10 mg/kg/天剂量下可见精子数量减少， 虽然生育力未见影响， 但在恢复期结束时精子浓度仍然低于正常水平。雌性大鼠自与未给药的雄性大鼠交配前 28 天，经口给予奥特康唑 1.5、5、25 mg/kg/天， 并在交配期间和交配后持续给药至妊娠第7 天， 未见对发情周期的影响。25 mg/kg/天 （以AUC 计， 为人最大暴露量的11 倍） 剂量下可见母体毒性及对生殖和生育力参数的影响。妊娠大鼠在器官发生期间经口给予奥特康唑达 40 mg/kg/天 （以AUC 计， 为人最大暴露量的 10 倍） ， 未见胚胎-胎仔毒性反应或致畸性。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，15 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人最大暴露量的 6 倍）剂量下，在产生母体毒性（摄食量和体重增长降低）时可见流产，但未见致畸性。大鼠自妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天给予奥特康唑， 在7.5 mg/kg/天 （以AUC计， 约为人推荐剂量的3.5 倍） 剂量下子代大鼠可见白内障、 混浊、 眼球突出/眼积水、 视神经/视网膜萎缩、 晶状体变性和出血等眼部异常。 在该围产期毒性试验的任何剂量下均未见对妊娠或分娩的影响。致癌性Tg.rasH2 小鼠连续 6 个月经口给予奥特康唑 5 mg/kg/天 （雄性） 和15 mg/kg/天（雌性），未见肿瘤发生率升高。该剂量下，雄性和雌性动物 AUC 分别为人最大暴露量的 3 倍和 10 倍。SD 大鼠连续 90 周经口给予奥特康唑 0.5、1.5、5 mg/kg/ 天，由于雄性动物死亡率过高以及雌性动物体重减轻，试验期间高剂量由 5 mg/kg/ 天降低至 3mg/kg/天。雄性大鼠≥1.5 mg/kg/天（以 AUC 计，与人最大暴露量相似）剂量下可见睾丸间质细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞腺瘤/癌 （合并）发生率增加。 雌性大鼠≥1.5 mg/kg/天（以 AUC 计，与人最大暴露量相似）剂量下可见甲状腺滤泡细胞腺瘤和癌（合并）发生率增加，5~3 mg/kg/天（以 AUC 计，为人最大暴露量的 5倍） 剂量下甲状腺癌发生率增加。 睾丸间质和甲状腺的异常结果与人体的相关性尚不明确。其他毒性在大鼠致癌性研究中，SD 大鼠连续 90 周经口给予奥特康唑 0.5、1.5、5 mg/kg/天， 由于雄性动物死亡率过高， 试验期间高剂量由5 mg/kg/天调整为 3 mg/kg/天。高剂量组（以 AUC 计，为人最大推荐剂量约 5 倍）雄性 SD 大鼠给药 77 周后，肾上腺、脑、凝血腺、耳、附睾、头、心、肺、鼻、胰、咽、前列腺、精囊、脊髓、睾丸、胸腺、膀胱出血的发生率增加。5 mg/kg 剂量给药 26 周后，大鼠出血发生率未见增加。 大鼠给予高剂量奥特康唑(人临床最大推荐剂量的 5~7 倍)后所观察到的上述结果与临床的相关性尚不明确。

中国临床试验数据外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）的治疗一项评价奥特康唑胶囊治疗外阴阴道假丝酵母菌病 （VVC） 的有效性与安全性的随机、双盲双模拟、氟康唑平行对照、多中心 III 期临床试验（试验 1：SHR8008-302，CTR20210733），共入组 322 例 VVC 成年患者，要求纳入人群筛选时正处于 VVC 发作阶段，VVC 症状体征评分≥7 分且经 KOH 或革兰氏染色镜检结果提示假丝酵母菌阳性，患者按 1:1 比例随机接受奥特康唑胶囊（第 1天 600mg，第 2 天 450mg）或氟康唑胶囊（150mg，每 72h 一次，共 2 次）治疗VVC 发作。主要疗效指标是第 28 天痊愈率（痊愈定义为 VVC 症状体征消失同时真菌培养假丝酵母菌阴性） ， 次要疗效指标包括临床治愈率 （临床治愈定义为VVC 症状体征消失）和真菌学治愈率（真菌学治愈定义为真菌培养假丝酵母菌阴性）等。研究结果显示，奥特康唑胶囊治疗 VVC 发作第 28 天痊愈率高于氟康唑（66.88% vs.45.91%)，组间差异有统计学意义（P=0.0002）；此外，奥特康唑胶囊在第 28 天临床治愈率、真菌学治愈率高于氟康唑。详见表 4。表 4. SHR8008-302 研究有效性结果奥特康唑 氟康唑 P 值(n = 160) (n = 159)第 28 天痊愈率 66.88% 45.91% 0.0002第 28 天临床治愈率 71.25% 55.97% 0.0046第 28 天真菌学治愈率 82.50% 59.12% ＜0.0001

避光，密封，不超过 25℃保存。

聚氯乙烯固体药用硬片、药用铝箔，18 粒/盒。

36 个月

JX20230072

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