奥磷布韦片

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奥磷布韦片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：奥磷布韦片商品名称：圣诺迪 英文名称：Alfosbuvir Tablets汉语拼音：Aolinbuwei Pian

本品主要成份为奥磷布韦。化学名称：(S)-2-[[[(S)-(1,1’联苯基-4-氧基)]-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-(2H)-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]磷酰基]氨基]丙酸异丙酯

分子式：C28H33FN3O9P分子量：605.56

本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品与盐酸达拉他韦联用，治疗初治或干扰素经治的基因 1、2、3、6 型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。

100mg2

本品口服，可空腹或与食物同服。推荐剂量及服用方法本品应与盐酸达拉他韦合用。推荐本品用法用量：口服，每次600 mg（6 片） ，每日1 次，连续 12 周；同时口服盐酸达拉他韦片，每次 60 mg（1 片） ，每日1 次，连续 12 周。奥磷布韦尚未完成动物致癌性试验，用药总疗程不得超过 12 周。有关与针对 HCV 的其他直接作用抗病毒药物合用的信息，请参见

。剂量调整不建议减少奥磷布韦片的剂量。特殊患者人群肝功能损害对于轻度或中度肝功能损害（Child-Pugh-Turcotte

分级为 A 或 B）患者，无需调整奥磷布韦片剂量（请参见

） 。尚未确定奥磷布韦片在重度肝功能损害（Child-Pugh-Turcotte

分级为 C）患者中的安全性和疗效。肾功能损害尚未研究肾功能不全患者的药代动力学。

本品的安全性数据主要基于 1 项 II 期临床试验和 1 项 III 期临床试验。试验共纳入 451例受试者，450 例受试者服用了试验药物。在 II 期试验阶段中，124 位受试者接受了奥磷布韦（400 mg、600 mg，或800 mg， 每日1 次） 联合盐酸达拉他韦 （60 mg， 每日1 次） 治疗，服药周期为 12 周。 在III 期试验阶段中，326 位受试者接受了奥磷布韦 （600 mg， 每日1 次）联合盐酸达拉他韦（60 mg，每日 1 次）治疗，服药周期为 12 周。此项研究总暴露人群 450 例，总的不良反应发生率为36.9%；II 期阶段不良反应发生率为 33.9%；III 期阶段不良反应发生率为 38.0%。关键性 III 期临床试验在关键性 III 期临床试验中，治疗期间及停药后 12 周内，主要不良反应（发生率>1%）列于表 1，包括高胆固醇血症（10.1%） 、高脂血症（6.4%） 、高甘油三酯血症（5.8%） 、总胆汁酸增加 （3.7%） 、血胆红素升高（2.5%） 、淀粉酶升高（2.1%） 、 头晕（1.8%） 、中性粒细胞降低（1.5%） 、血甘油三酯升高（1.5%） 、脂肪酶升高（1.5%） 、天门冬氨酸氨基转移酶升高（1.5%） 、 甲状腺功能减退症 （1.2%） 、 结合胆红素升高 （1.2%） 、 血胆固醇升高 （1.2%） ， 大多数不良反应为轻度或中度，详见表1。停药 12 周至 24 周内，未发生与药物相关的不良事件。3表 1：奥磷布韦片联合盐酸达拉他韦片的临床研究中报告的不良反应系统器官分类/发生率 a 关键性 III 期临床试验中的不良反应发生率 b n=326代谢及营养性疾病非常常见 高胆固醇血症（10.1%）常见 高脂血症（6.4%） 、高甘油三酯血症（5.8%）少见 低钙血症、 低钾血症、 高钾血症、 高脂肪酶血症、 葡萄糖耐量受损、食欲减退肝胆系统疾病少见 胆囊息肉、肝痛、肝脂肪变性、高胆红素血症、慢性胆囊炎各类神经系统疾病常见 头晕（1.8%）少见 嗜睡、头部不适、头痛各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

少见 关节痛、肌痛、肢体疼痛精神病类少见 心境抑郁内分泌系统疾病常见 甲状腺功能减退症（1.2%）皮肤及皮下组织类疾病少见 皮疹、瘙痒症全身性疾病及给药部位各种反应

少见 发热感肾脏及泌尿系统疾病少见 蛋白尿、血尿症胃肠系统疾病少见 肠胃气胀、恶心、腹部不适、腹泻、腹胀、上腹痛心脏器官疾病少见 室性期外收缩、心动过速、心肌缺血、心悸、一度房室传导阻滞、窦性心动过缓、窦性心动过速、窦性心律不齐血管与淋巴管类疾病少见 高血压血液及淋巴系统疾病少见 淋巴结疼痛、贫血各类检查常见 淀粉酶升高 （2.1%） 、 结合胆红素升高 （1.2%） 、 天门冬氨酸氨基转移酶升高 （1.5%） 、 血胆固醇升高 （1.2%） 、 血胆红素升高（2.5%） 、血甘油三酯升高（1.5%） 、脂肪酶升高（1.5%） 、中性粒细胞降低（1.5%） 、总胆汁酸增加（3.7%）a 发生率分类为非常常见 （≥1/10） ； 常见(≥1/100 到 <1/10)； 以及少见 （≥1/1000 到<1/100）。b 汇总数据来自 III 期临床研究中 326 例患者（包括 41 例合并代偿性肝硬化患者）发生的4与奥磷布韦片联合达拉他韦片治疗“肯定有关” 、 “很可能有关”或 “可能有关”的所有事件（研究者判断） 。

片芯：交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬酯酸镁薄膜包衣：羟丙甲纤维素、乳糖、三乙酸甘油酯、二氧化钛、黄氧化铁

概述不建议奥磷布韦片以单药治疗形式给药， 应与盐酸达拉他韦片或其他药品合用来治疗丙型肝炎感染。如果盐酸达拉他韦片或其他联用药品被永久停用，那么也应停用奥磷布韦片。在开始使用奥磷布韦片治疗前，请查阅盐酸达拉他韦片或其他联用药品的处方信息。重度心动过缓和心脏传导阻滞当含索磷布韦的方案与胺碘酮 （加或不加降低心率的其他药物） 联合使用时， 观测到出现严重心动过缓和心脏传导阻滞情况。尚未确定机制。因本品与索磷布韦的作用机制相似，因此在整个奥磷布韦的临床开发过程中， 限制胺碘酮的合用。 上述情况可能会危及生命， 因此仅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治疗的情况下， 才能在接受奥磷布韦片治疗的患者中使用胺碘酮。对于还在服用β受体阻滞剂的患者或有潜在心脏并存病和/或晚期肝病的患者，在与胺碘酮联合用药时发生症状性心动过缓的风险可能会增加。如果认为有必要合用胺碘酮， 建议在开始奥磷布韦片治疗时对患者进行严密监测。 应在适当的临床环境中对确定存在较高慢脉性心律失常风险的患者进行48小时的持续监测。由于胺碘酮的半衰期较长， 还应对在过去几个月内停用胺碘酮并即将开始奥磷布韦片用药的患者进行适当的监测。另外， 还应提醒所有接受奥磷布韦片与胺碘酮联合给药 （加或不加其他可降低心率的药物）的患者注意心动过缓和心脏传导阻滞的症状，并应建议他们出现此类症状立即就医。HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染已有报道发现， 在直接抗病毒药物治疗期间或之后有乙型肝炎病毒 （HBV） 再激活的病例，其中个别报道出现致命情况。在开始治疗前，应对所有患者进行HBV筛查。HBV/HCV合并感染患者有HBV再激活的风险，因此应根据现行临床指南进行监测和管理。与其他针对HCV的直接作用抗病毒药物的合用目前仅开展了奥磷布韦联合盐酸达拉他韦治疗慢性丙型肝炎的临床研究， 奥磷布韦片仅在基于现有数据确认获益大于风险的情况下与其他NS5A抑制剂、NS3-4A蛋白酶抑制剂等直5接作用抗病毒药品合用。与CYP3A4底物、BCRP底物、OATP1B1/1B3底物或P-gp抑制剂/诱导剂合用体外研究表明， 奥磷布韦是一种潜在的CYP3A4、BCRP、OA TP1B1/1B3抑制剂和P-gp底物。服用CYP3A4底物、BCRP底物、OA TP1B1/1B3底物或P-gp抑制剂/诱导剂的患者中，奥磷布韦的用药经验有限，尚未明确联合使用这些药物是否会与奥磷布韦发生药物相互作用。使用奥磷布韦时不推荐联合服用P-gp抑制剂/诱导剂类药品，同时应谨慎应用治疗窗狭窄的CYP3A4、BCRP或OATP1B1/1B3底物类药品（请参见

） 。肾功能损害对于轻度和中度肾功能损害患者，无需调整奥磷布韦片剂量（请参见

） 。尚未评估奥磷布韦片在重度肾功能损害或需要血液透析的终末期肾病（ESRD）患者中的安全性。肝功能损害对于轻度肝功能损害 （Child-Pugh A）和中度肝功能损害（Child-Pugh B）患者无需调整本品剂量 （请参见

） 。 尚未评估奥磷布韦片在重度肝功能损害 （Child-Pugh C）患者人群中的安全性和适当剂量。 尚未评估奥磷布韦片在失代偿性肝硬化患者中的安全性和疗效。脂代谢异常当前奥磷布韦联合盐酸达拉他韦治疗慢性丙型肝炎的 II/III 期临床研究，观测到出现脂代谢异常情况， 血脂升高不良反应包括： 高胆固醇血症 （8.9%） 、 高甘油三酯血症 （5.6%）、高脂血症（5.6%） 、血甘油三酯升高（0.9%） 、血胆固醇升高（1.1%） ，程度大多为轻度或中度。 目前尚未确定该不良反应机制， 建议在开始奥磷布韦片治疗时对患者进行严密监测。 对于开始治疗前血脂明显升高的患者， 经临床医生评估， 慎用本品。 应在适当的临床环境中对确定存在合并有高脂血症、 肥胖、 糖尿病、 冠心病等高危因素的患者检测血脂水平， 建议持续监测血管内超声和腹部超声。另外， 对于需要长期服用本品的患者， 在出现胸闷、 胸痛、 头晕等心脑血管不适症状时，应及时前往医院检查以排除心肌梗塞及缺血性脑卒中等相关临床指征。 除此以外， 建议患者对饮食和生活方式进行积极控制干预。

孕妇目前没有已知的关于妊娠期奥磷布韦的安全性临床数据。 作为一种预防措施， 妊娠的女性应禁用奥磷布韦。 在使用过程中应采用严格避孕措施， 如发现妊娠， 建议停用本品并于妇6产科就诊。 有关盐酸达拉他韦片在妊娠期女性中的安全信息， 请参阅盐酸达拉他韦片的说明书。哺乳期妇女尚无哺乳期妇女服用奥磷布韦的研究资料。尚不清楚本品和/或其他代谢物可分泌到人乳汁中。动物实验数据显示奥磷布韦和代谢物可少量分泌到乳汁中（详情请参见

） 。不能排除对于新生儿或婴儿的风险，因此，哺乳期间不应使用奥磷布韦片。生育力尚无奥磷布韦影响人类生育力的相关数据。在动物生育力和早期胚胎发育毒性研究中，大鼠口服灌胃给予100、300、1000 mg/kg/日的奥磷布韦， 未见对生育力以及早期胚胎发育的异常影响，无不良反应剂量（NOAEL）为1000 mg/kg（详情请参见

） 。

尚无18岁以下患者应用奥磷布韦的安全性和有效性资料。

奥磷布韦的II/III期临床研究包括36名年龄为65岁及以上的患者。 亚组分析显示， 年龄与病毒学应答率未见明显相关趋势， 治疗结束后12周所有65岁及以上患者均获得了病毒学持续应答， 与较年轻患者的应答率基本一致。65岁以上患者不良反应发生率及程度均与较年轻患者基本一致。

在SHC005-I-04临床研究中，评价了奥磷布韦与盐酸达拉他韦之间的药物相互作用。结果表明，健康受试者联合给予奥磷布韦（600 mg QD）与盐酸达拉他韦（60 mg QD）达稳态后， 与单用奥磷布韦相比， 奥磷布韦及其主要代谢产物SH229M1、SH229M4、SH229M5-sul的稳态Cmax几何均值分别降低43.5%、23.08%、16.71%、13.90%， 稳态AUC0-24h几何均值分别降低11.96%、18.00%、14.06%、8.03%；与单用盐酸达拉他韦相比，达拉他韦的稳态Cmax几何均值无明显变化，AUC0-24h几何均值增加14.75%。基于该药物相互作用研究结果，推测奥磷布韦与盐酸达拉他韦的药物相互作用较弱， 可能不具有临床意义， 在临床中联合使用时无需调整剂量。体外肝药酶研究表明，奥磷布韦是一种潜在的CYP3A4抑制剂。服用奥磷布韦片可能增加CYP3A4底物药品的全身暴露量，可增加或延长治疗效果和不良反应，因此当奥磷布韦与治疗窗狭窄的CYP3A4底物药品在临床上联合用药时， 需对潜在的药物相互作用予以特别关注。在体外，奥磷布韦不抑制CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19和2D6（IC50 > 30 μM），在临床剂量下对CYP1A2、2B6和3A4预期也不会产生诱导作用。7体外转运体研究表明，奥磷布韦是外排转运体P-糖蛋白（P-gp）的底物。P-gp诱导剂可能会降低奥磷布韦的血浆水平和治疗效果， 而P-gp抑制剂可能会增加奥磷布韦的血浆水平和安全性风险， 因此使用奥磷布韦片时不推荐联合服用P-gp抑制剂/诱导剂类药品。 此外， 奥磷布韦对外排转运体BCRP、 摄入转运体OA TP1B1和OATP1B3转运功能有较强的抑制作用， 因此当奥磷布韦与治疗窗狭窄的BCRP、OATP1B1和OATP1B3底物药品在临床上联合用药时，需对潜在的药物相互作用予以特别关注。

奥磷布韦过往的临床经验有限。所记录的奥磷布韦最高给药剂量是对8名健康受试者单次给予1200 mg的奥磷布韦，在该研究中，此剂量水平下未观察到明显不良反应，且不良反应的频率和严重程度与安慰剂和奥磷布韦600 mg 治疗组所报告的相关情况相似。更高剂量产生的影响尚不明确。奥磷布韦片用药过量无特定解毒剂。 如果发生用药过量， 必须监测患者是否有中毒迹象。奥磷布韦片用药过量的治疗需要采取基本的支持措施， 包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。 由于奥磷布韦与血浆蛋白高度结合(99%)且分子量大于500， 因此透析不太可能显著降低血药浓度。

在SHC005-I-01和SHC005-I-03两项I期研究中评估了奥磷布韦在健康受试者和慢性丙肝患者中单次和多次给药的药代动力学特征。两项研究均表明， 奥磷布韦口服给药后被迅速吸收， 且易于被代谢清除， 符合其作为前药的特征。 奥磷布韦在体内被广泛代谢， 在人体血浆中， 奥磷布韦的主要循环代谢产物包括SH229M1、SH229M4和SH229M5-sul，暴露量均远高于原形。在研究的剂量范围内 （健康受试者100~1200 mg、 慢性丙肝患者400~800 mg） ， 受试者血浆中奥磷布韦及其主要代谢产物SH229M1、SH229M4、SH229M5-sul的暴露量和峰浓度随着剂量的增加而增加，但与剂量之间无明确的线性关系。奥磷布韦多次给药的药代动力学特征与单次给药的药代动力学特征基本一致。 两项研究中多次给药后， 均未观察到奥磷布韦原药和代谢产物SH229M1的蓄积， 而代谢产物SH229M4和SH229M5-sul有轻度蓄积。与健康受试者相比， 慢性丙肝患者口服奥磷布韦后， 奥磷布韦和SH229M1的暴露量较健康受试者明显增加，而SH229M4和SH229M5-sul的暴露量则呈现一定程度的下降趋势。吸收健康受试者或慢性丙肝患者口服给予奥磷布韦后， 奥磷布韦被迅速吸收。 与奥磷布韦原形相比， 各代谢产物 （SH229M1、SH229M4和SH229M5-sul） 的中位达峰时间均有一定延长。8在临床推荐剂量（600 mg QD）下，奥磷布韦在健康受试者和慢性丙肝患者中多次给药后的中位达峰时间均为0.5小时， 峰浓度均值分别为324和456.3 ng/mL，AUC0-tau均值分别为318和498.3 h*ng/mL。相对于空腹条件，进食高脂餐后单次给予奥磷布韦后，奥磷布韦及其主要代谢产物SH229M1、SH229M4和SH229M5-sul的Tmax有一定延长，AUC0-72h几何均值分别增加10.58%、增加10.11%、 降低6.04%和增加43.44%，Cmax几何均值分别降低3.65%、 增加4.50%、 降低15.13%和增加45.48%。进食高脂餐引起的奥磷布韦及其代谢产物的上述药代动力学参数的改变不具有临床意义，因此服用本品无需考虑进餐情况。体外研究表明，奥磷布韦可能是转运体P-糖蛋白（P-gp）的底物，但不是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，因此临床上当奥磷布韦与P-gp诱导剂联合用药时可能会降低奥磷布韦的血浆水平和治疗效果， 而与P-gp抑制剂联合用药时可能会增加奥磷布韦的血浆水平和安全性风险。分布在临床推荐剂量（600 mg QD）下，奥磷布韦在健康受试者和慢性丙肝患者中多次给药后的表观分布容积均值分别为3150和2796 L，提示该药物在体内广泛分布。奥磷布韦与血浆蛋白高度结合。 在肝功能正常受试者中， 奥磷布韦与人血浆蛋白的结合率为97.56~100%； 在轻度和中度肝功能损害受试者中， 血浆蛋白结合率无明显变化。 体外研究表明，在0.2~50 μM浓度范围内，奥磷布韦与人血浆蛋白的结合率无明显浓度依赖性。体外研究表明，奥磷布韦不是溶质载体转运蛋白 OA T1、OA T3、OCT2、OA TP1B1和OA TP1B3的底物。代谢奥磷布韦在肝脏中被迅速代谢， 转化为具有抗病毒活性的代谢产物SH229M3。 由于极性较高，SH229M3在肝脏中生成后难以跨膜进入血浆，因此SH229M3在肝脏中具有靶向分布特征。在人和其他动物种属体内，奥磷布韦的主要循环代谢产物包括SH229M1、SH229M4和SH229M5-sul，各代谢产物均无抗HCV活性，暴露量均远高于原形。体外研究显示，CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4均不是参与奥磷布韦代谢的主要CYP亚型。排泄和消除在临床推荐剂量（600 mg QD）下，奥磷布韦在健康受试者和慢性丙肝患者中多次给药后的消除半衰期均值分别为0.7和1.5小时，口服清除率CL/F的均值分别为2590和1284 L/h，提示药物口服后被迅速消除。肝功能正常受试者单次口服奥 磷布韦600 mg 后，奥磷布韦及 I相代谢产物SH229M1、SH229M4在尿液中的总回收率为45.043%， 粪便中的总回收率为14.770%； 奥磷布韦及II相代9谢产物SH229M5-sul在尿液中的总回收率为0.559%，粪便中的总回收率为0.203%。特殊人群肝功能损害在轻度肝功能损害（Child-Pugh A） 、中度肝功能损害（Child-Pugh B）和肝功能正常受试者中对比评估了奥磷布韦单次给药600 mg 后的药代动力学性质。与肝功能正常的受试者相比， 轻度和中度肝功能损害受试者中， 除代谢物SH229M4的暴露量 （AUC） 和峰浓度 （Cmax）在各组间无明显变化外，SH229原形及代谢物SH229M1、SH229M5-sul的AUC和Cmax在肝功能损害受试者中总体呈增加趋势， 且肝功能损害程度越重， 增加比例越高。 上述改变在肝功能损害受试者和肝功能正常受试者间有显著性差异， 但由于仍在安全范围内， 可能不存在具有临床意义的作用。肾功能损害奥磷布韦片临床研究数据的群体药代动力学分析表明，肌酐清除率（CLcr）对奥磷布韦及其代谢物SH229M4、SH229M5-sul的药代动力学没有显著影响。CLcr是对代谢物SH229M1的稳态谷浓度 （Ctrough,ss） 具有显著性统计学意义的协变量， 但CLcr对SH229M1暴露量的影响程度不具有临床意义。

关键性临床试验为单臂、 开放性、 多中心临床试验， 采用与历史对照进行优效性比较的单组目标值法设计。所有受试者接受为期12周的奥磷布韦片600 mg 每日一次联合盐酸达拉他韦片60 mg每日一次治疗。 完成治疗的受试者在治疗结束后第4周和第12周接受随访。 在治疗结束后第12周随访时HCV RNA 低于定量下限（LLOQ）的受试者，将在治疗结束后第24周进行额外随访。 主要疗效指标为治疗结束后12周时获得持续病毒学应答 （SVR12） 的受试者的比例。SVR12定义为治疗结束后12周时HCV RNA < LLOQ。共326例受试者接受治疗。受试者的 HCV基因型包括 GT-1a 3 例(0.9%)、GT-1b 166 例(50.9%)、GT-2a 95例(29.1%)、GT-3a 16例(4.9%)、GT-3b 6例(1.8%)、GT-6a 34例(10.4%)、GT-6n 6例(1.8%)；IL28B C/C型271例（83.1%） ， 非C/C型55例（16.9%） ； 初治患者303例（92.9%），干扰素经治患者 23例（7.1%） ；无肝硬化受试者285例（87.4%） ，合并代偿性肝硬化41例（12.6%）。结果：主要有效性终点SVR12率及95%置信区间为98.2%（96.0%, 99.3%） 。亚组分析结果显示，性别、年龄、体重指数、IL28B基因型（C/C型、非C/C型） 、干扰素既往治疗情况（有、无） 、基线病毒载量（<2×106、>=2×106 IU/mL；<6×106、>=6×106 IU/mL） 、基线ALT（<1.5×ULN、>=1.5×ULN） 、基线CLcr（<60、>=60 and <90、>=90 mL/min）与病毒学应答率未见明显相关趋势。在GT-1a、GT-2a、GT-3b患者中，SVR12率均为100%；在GT-1b、GT-106a、GT-3a和GT-6n患者中，SVR12率分别为98.2%、97.1%、93.8%和83.3%。 在无肝硬化患者中，SVR12率为98.9%；在合并代偿性肝硬化患者中，SVR12率为92.7%。基线耐药相关突变 （RAS） 研究结果显示， 奥磷布韦片联合盐酸达拉他韦片全口服方案在中国成人慢性丙型肝炎患者中的疗效不受基线NS5A和/或NS5B RAS的影响。SVR24率及95%置信区间为98.2%（96.0%, 99.3%） 。在GT-1a、GT-3b患者中，SVR24率均为100%；在GT-1b、GT-2a、GT-6a、GT-3a和GT-6n患者中，SVR24率分别为98.8%、98.9%、97.1%、93.8%和83.3%。 在无肝硬化患者中，SVR24率为99.3%； 在合并代偿性肝硬化患者中，SVR24率为90.2%。

药理作用奥磷布韦是 HCV NS5B RNA 依赖性 RNA 聚合酶（为病毒复制所必需）抑制剂，是一种核苷酸前体药物，在细胞内代谢为具有药理活性的代谢产物（SH229M3） ，可被NS5B 聚合酶嵌入 HCV RNA 中而终止复制。抗病毒活性体外研究结果显示，奥磷布韦对多种基因亚型的 HCV 有抑制作用，对 GT1a（H77）和1b（Con1）复制子的平均有效浓度（EC50）值分别为 27.74 nM 和 38.41 nM，对 GT2b、3a、4a 和 5a 的 NS5B 基因嵌合复制子的平均有效浓度（EC50）值分别为 10.32、17.62、16.68 和17.52nM，对 HCVcc 2a（JFH-1） 的平均有效浓度 （EC50） 值为29.44nM。40%人血清或人血白蛋白（20mg/ml）可减弱奥磷布韦的抗 HCV 活性（2~4 倍） 。耐药性和交叉耐药性应用已知 NS5B 聚合酶、NS3 蛋白酶和 NS5A 抑制剂耐药突变复制子对奥磷布韦耐药特性研究的结果显示，NS5B 聚合酶核苷类（S96T、S282T）或非核苷类抑制剂耐药突变株（M414T）对奥磷布韦均无明显耐药性；奥磷布韦与 NS5A 以及 NS3 蛋白酶抑制剂无交叉耐药性。毒理试验遗传毒性奥磷布韦 Ames 试验、大鼠体内微核试验、大鼠体内彗星试验结果均为阴性。生殖毒性奥磷布韦在最高 1000mg/kg 剂量下对大鼠生育力以及早期胚胎发育未见明显影响。妊娠大鼠经口给予奥磷布韦 2000mg/kg（以 AUC 计，主要循环代谢产物 SH229M5-sul的暴露量约为人临床剂量下该代谢产物暴露量的 9~20 倍） ， 可见母鼠鼻周污染、 肛周污染及尿液变红等，未见胚胎-胎仔毒性。妊娠兔经口给予奥磷布韦 800mg/kg（以 AUC 计，主要循环代谢产物 SH229M5-sul 的暴露量约为人临床剂量下该代谢产物暴露量的 2~4 倍） ， 可见11胚胎及胎仔发育毒性， 主要表现为早期吸收胎增加、 妊娠率降低、 胎仔骨骼畸形率升高 （胸椎椎体分离、肋软骨融合、胸骨节不规则及融合） ，未见显著母体毒性。大鼠围产期生殖毒性试验中，≥600mg/kg（以 AUC 计，主要循环代谢产物 SH229M5-sul的暴露量约为人临床剂量下该代谢产物暴露量的 10~17 倍）可引起母体毒性（卵巢绝对/相对重量降低） ，并引起F1 代离乳前体重偏低，2000mg/kg（以 AUC 计，主要循环代谢产物SH229M5-sul 的暴露量约为人临床剂量下该代谢产物暴露量的 12~20 倍） 可引起母体分娩时间延长，死胎数、着床后丢失率、总丢失数、总丢失率升高，活胎数降低，并可能导致母体分娩困难。奥磷布韦及其主要代谢物 SH229M1、SH229M4 和 SH229M5-sul 均可透过血乳屏障进入乳汁。出生第 13 天的仔鼠体内可检测到药物浓度，但明显低于母鼠。胎仔除离乳前体重偏低，未见其他影响。致癌性：尚未开展奥磷布韦的致癌性试验。

避光，密封，不超过 25℃保存。

口服固体药用高密度聚乙烯瓶、口服药用聚丙烯压旋盖（含药用聚酯/铝/聚乙烯封口垫片） ，42 片/瓶。

12 个月

YBH06252023

名 称：南京圣和药业股份有限公司注册地址：南京市经济技术开发区惠中路 9 号邮政编码：210038联系方式：4008383911传真号码：025-83192229，85802836网 址：www.sanhome.com12

企业名称：南京圣和药业股份有限公司生产地址：南京经济技术开发区惠中路 9号邮政编码：210038联系方式：4008383911传真号码：025-83192229，85802836网 址：www.sanhome.com