奥美沙坦酯片

2,3-二羟基-2-丁烯基 4-(1-羟基-1-甲乙基)-2-丙基-1-[对-(邻-1 H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸酯,环 2,3-碳酸

分子式：C29H30N6O6分子量：558.59

20 mg

本品适用于高血压的治疗。高血压的控制是心血管风险综合管理的一部分，综合管理措施可能需要包括：血脂控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、体育锻炼和限制钠盐摄入。收缩压或舒张压的升高均增高心血管风险。在更高的基础血压水平上，每毫米汞柱血压的升高所带来的绝对风险增加会更高。降低血压获得风险降低的相对程度，在有不同心血管绝对风险的人群中是相似的。严重高血压患者，略微降低血压就能带来较大的临床获益。对成人高血压患者，通常而言，降低血压可降低心血管事件的风险，主要是卒中、以及心肌梗死的风险。但是，尚未有本品降低心血管风险的对照临床试验证据。

剂量应个体化。在血容量正常的患者中，作为单一治疗的药物，通常推荐起始剂量为 20 mg，每日一次。对经 2 周治疗后仍需进一步降低血压的患者，剂量可增至 40 mg。剂量大于 40 mg 未显示出更大的降压效果。当日剂量相同时，每日 2 次给药与每日 1 次给药相比没有显示出优越性。无论进食与否本品都可以服用。本品可以与其他利尿剂合用，也可以与其他抗高血压药物联合使用。对老年人、中度到明显的肝肾功能损害（肌酐清除率<40 mL/分钟）的患者服用本品，无需调整剂量（见

-药代动力学之特殊人群）。对可能的血容量不足的患者（如：接受利尿剂治疗的患者，尤其是那些肾功能损害的患者）必须在周密的医学监护下使用奥美沙坦酯，而且可以考虑使用较低的起始剂量。

曾在子宫内暴露于本品的新生儿：如出现少尿或低血压，则进行血压维持和肾血流灌注治疗。可使用换血疗法或透析来逆转低血压和/或作为肾功能障碍的替代疗法。通过一项在国外 1-16 岁儿童患者中进行的随机双临床试验评价了本品的抗高血压作用。在 1-16 岁儿童患者中评价了本品的药代动力学。本品在儿童患者中通常有良好的耐受性，其不良反应发生情况与成人患者相似。本品在 6 岁以下儿童患者中未显示其有效性。本品不能用于 1 岁以下儿童高血压的治疗。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在肾脏发育中起关键作用。在非常年轻的小鼠中，RAAS 抑制剂导致肾脏发育异常。直接作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的药物可以影响肾脏的正常发育。

1. 临床试验经验在多达 3275 例患者的对照临床试验中评价了奥美沙坦酯的安全性，其中约 900 例患者至少接受了 6 个月的治疗，525 例以上患者至少接受了 1 年的治疗。结果显示，奥美沙坦酯有很好的耐受性，不良事件发生率与安慰剂组相似。不良事件通常轻微且短暂，并与剂量、性别、年龄及种族差异无关。在安慰剂对照临床试验中，接受奥美沙坦酯治疗的患者中唯一的一项发生率大于 1% 且高于安慰剂治疗组的不良事件是头晕（3% vs 1%）。2. 上市后经验以下为上市后报告的不良反应。因这些不良反应来自于人数不确定的患者的自发报告，通常并不能确切评估其发生率以及与药物的因果关系。全身：乏力、疲乏、困倦、不适、外周水肿、血管性水肿、过敏反应。胃肠道：腹痛、恶心、呕吐、腹泻、口炎性腹泻样肠病。呼吸：咳嗽。神经系统紊乱：头痛。代谢和营养系统：高钾血症。肌肉骨骼系统：横纹肌溶解症、肌痛。泌尿生殖系统：急性肾衰竭，血肌酐升高。皮肤与附属器官：脱发，瘙痒，皮疹，荨麻疹。肝胆系统：自身免疫性肝炎**：据报道，上市后出现了潜伏期为数月至数年的自身免疫性肝炎病例，这些病例在停用奥美沙坦后可逆转。一项对照试验和流行病学研究数据提示，高剂量奥美沙坦给药可能会增加糖尿病患者心血管（CV）的风险，但总体数据尚不确定。一项随机、安慰剂对照、双盲 ROADMAP 研究（奥美沙坦与糖尿病微量白蛋白尿预防随机试验， n = 4447），评价奥美沙坦 40 mg/日 vs.安慰剂用于 2 型糖尿病、正常白蛋白尿以及具有至少 1 项其他 CV 疾病风险因素的患者（伴或不伴高血压）。该研究实现了其主要终点，即延迟微量白蛋白尿发作时间，但奥美沙坦对降低肾小球滤过率（GFR）方面无获益。结果显示，奥美沙坦组 CV 死亡率（特指突发性心源性死亡、致死性心肌梗死、致死性卒中、血运重建死亡）高于安慰剂组（奥美沙坦组 15 例 vs.安慰剂组 3 例， HR 4.9， 95% 置信区间[CI]1.4， 17），但奥美沙坦组非致死性心肌梗死风险较低（HR 0.64， 95% CI 0.35， 1.18）。流行病学研究纳入 65 岁及 65 岁以上患者，总暴露量>300000 患者年。接受高剂量奥美沙坦（40 mg/d）长达>6 个月的亚组糖尿病患者发生死亡的风险高于接受其他血管紧张素受体阻滞剂的糖尿病患者（HR 2.0，95％ CI 1.1，3.8）。相反，高剂量奥美沙坦组非糖尿病患者发生死亡的风险低于接受其他血管紧张素受体阻滞剂的非糖尿病患者（HR 0.46，95％ CI 0.24，0.86）。低剂量奥美沙坦组患者与接受其他血管紧张素受体阻滞剂或接受治疗 ＜ 6 个月的患者之间未见差异。总之，上述数据引起了对糖尿病患者使用高剂量奥美沙坦可能导致 CV 风险升高的关注。但值得关注的是 CV 风险升高的结果是否可靠。需注意的是，有关非糖尿病患者生存期获益的大型流行病学研究观察结果与糖尿病患者的不良结果相似。

对本品所含成份过敏者禁用。不可将本品与阿利吉仑联合用于糖尿病患者。

胎儿毒性在妊娠中、晚期，使用直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可降低胎儿肾功能，增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。由此产生的羊水过少可以与胎儿肺发育不全与骨骼变形相关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿症、低血压、肾衰竭和死亡。一旦发现妊娠，应尽快停止使用本品见（

）。新生儿发病率本品不能用于 1 岁以下儿童高血压的治疗。直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可影响未成熟肾脏的发育。血容量不足或者低钠患者的低血压血容量不足或低钠患者（例如那些使用大剂量利尿剂治疗的患者），在首次服用本品后可能会发生症状性低血压，必须在周密的医疗监护下使用该药治疗。如果发生低血压，患者应仰卧，必要时静脉滴注生理盐水。一旦血压稳定，可继续用本品治疗。肾功能损害在那些肾功能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者中（如严重的充血性心力衰竭患者）使用 ACE 抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂，与少尿和/或进行性氮质血症、急性肾功能衰竭和/或死亡（罕见）具有相关性。在此类患者中使用奥美沙坦治疗预期可能会产生类似的结果。肾功能不全与肾功能正常患者相比，肾功能不全患者奥美沙坦血浓度升高。多次给药后，严重肾功能损害（肌酐清除率<20 mL/分钟）患者的 AUC 大约为正常值的 3 倍。没有对接受血液透析的患者进行奥美沙坦药代动力学研究。中度至显著肾功能不全患者（肌酐清除率<40 mL/分钟）无需调整起始剂量。肝功能不全与对照相比，可观察到中度肝功能损害患者的 AUC0→∞和最大血药浓度（Cmax）都增高，AUC 增加了约 60%。中度至显著肝功能不全患者无需调整起始剂量。肾动脉狭窄有报道称：ACE 抑制剂可能使单侧或者双侧肾动脉狭窄患者的血肌酐或者血尿素氮（BUN）升高。还没有在此类患者中长期使用奥美沙坦酯的经验，但是可能会出现类似的结果。口炎性腹泻样肠病在服用奥美沙坦数月至数年的患者中，报道有严重的慢性腹泻，并伴随明显的体重减轻。患者的肠活检常显示有绒毛萎缩的症状。如果患者在服用奥美沙坦期间出现这些症状，应排除其他病因。在未发现其他病因的情况下，考虑停止服用本品。电解质失衡本品含奥美沙坦。奥美沙坦能够抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）。对 RAS 有抑制作用的药品可能会引起高钾血症，应定期监测血清电解质。能够引起高血钾症的风险因素包括肾功能不全、糖尿病、联合使用保钾利尿剂、补钾剂和/或含钾盐替代品。（见

）。黑人患者如同其他 ACE 抑制剂、β-阻断剂以及其他血管紧张素受体阻断剂一样，本品对黑人患者（通常是低肾素人群）的降压作用要小一些。

在血管紧张素转化酶（ACE，激酶 II）的催化下，血管紧张素 I（Ang I）转化形成血管紧张素 II（Ang II）。血管紧张素 II 是肾素-血管紧张素系统的主要升压因子，其作用包括收缩血管、促进醛固酮的合成和释放、刺激心脏以及促进肾脏对钠的重吸收。奥美沙坦酯是一种前体药物，经胃肠道吸收水解为奥美沙坦。奥美沙坦为选择性血管紧张素 II 1 型受体（AT1）拮抗剂，通过选择性阻断血管紧张素 II 与血管平滑肌 AT1 受体的结合而阻断血管紧张素 II 的收缩血管作用，因此它的作用独立于 Ang II 合成途径之外。奥美沙坦与 AT1 的亲和力比与 AT2 的亲和力大 12500 多倍。利用 ACE 抑制剂阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）是许多治疗高血压药物的一个机制，但 ACE 抑制剂也同时抑制了缓激肽的降解，而奥美沙坦酯并不抑制 ACE，因此它不影响缓激肽，这种区别是否有临床相关性尚不清楚。对血管紧张素 II 受体的阻断，抑制了血管紧张素 II 对肾素分泌的负反馈调节机制。但是，由此产生的血浆肾素活性增高和循环血管紧张素 II 浓度上升并不影响奥美沙坦的降压作用。

无论奥美沙坦酯单次口服给药（最大剂量至 320 mg）或多次口服给药（最高剂量可至 80 mg/次），奥美沙坦均呈线性药代动力学特性。在 3-5 天之内可以达到稳态血药浓度，每日一次给药血浆内无蓄积。吸收奥美沙坦酯口服后经胃肠道吸收，迅速、完全地去酯化水解为奥美沙坦，绝对生物利用度大约是 26%。口服给药 1-2 小时之后即达血药峰值浓度。进食不影响奥美沙坦的生物利用度。分布奥美沙坦的血浆蛋白结合率高达 99%，不穿透红细胞，稳态分布容积约为 17L。大鼠实验中，奥美沙坦不易通过血脑屏障，但可通过胎盘屏障并分布到胎鼠中，也可少量分布于大鼠乳汁之中。代谢和排泄奥美沙坦酯迅速、完全地转化为奥美沙坦后，不再进一步代谢。奥美沙坦按双相方式被消除，最终消除半衰期约为 13 小时，总血浆清除率是 1.3L/小时，肾清除率是 0.6L/小时。大约有 35%-50% 吸收的药物从尿液中排出，其余经胆汁从粪便中排出。特殊人群的药代动力学儿童：在考虑体重因素情况下，在 1-16 岁的儿童高血压患者中奥美沙坦药代动力学的研究表明，儿童患者的奥美沙坦清除率和成人相似。未对 1 岁以下的儿童患者的药代动力学进行研究。老年人：奥美沙坦的最大血浆浓度在年轻成人和老年人（ ≥ 65 岁）中相似。在多次用药的老年人中观察到了奥美沙坦的轻度蓄积；平均稳态药时曲线下面积（AUCss）在老年人中要高 33%，相应的肾清除率（CLR）则减少 30%。肝功能不全：中度肝功能损害患者的 AUC0→∞和最大血药浓度（Cmax）都增高，AUC 增加了约 60%。肾功能不全：严重肾功能损害（肌酐清除率小于 20 mL/分钟）的患者多次给药后的药时曲线下面积（AUC）大约为肾功能正常人的 3 倍。没有对接受血液透析的患者进行研究。药物相互作用研究胆汁酸螯合剂盐酸考来维仑：在健康受试者中同时服用奥美沙坦酯 40 mg 与盐酸考来维仑 3750 mg，导致奥美沙坦的 Cmax降低 28％、AUC 降低 39％。当奥美沙坦酯提前于考来维仑 4 小时服用，产生较小的影响，Cmax和 AUC 分别降低 4％和 15％。（参见

）在健康受试者中合并应用地高辛或者华法麟没有明显的药物相互作用，合并应用抗酸剂[AI（OH）3/Mg（OH）2]也没有明显改变奥美沙坦的生物利用度。奥美沙坦酯不通过肝脏细胞色素 P450 系统代谢，对 P450 酶没有影响。因此，不会出现与这些酶抑制、诱导或者代谢相关的药物相互作用。

7 个安慰剂对照、给药剂量范围为 2.5-80 mg、疗程为 6-12 周的临床试验，总共研究了 2693 例原发性高血压患者（2145 例服用奥美沙坦酯，548 例服用安慰剂），证实每日一次奥美沙坦酯可降低舒张压和收缩压，血压峰值和血压谷值都有统计学意义的显著性降低。奥美沙坦酯的降压作用与剂量呈相关性。每日 20 mg 奥美沙坦酯可使坐位血压谷值较安慰剂多下降约 10/6 mmHg；每日 40 mg 奥美沙坦酯可使坐位血压谷值较安慰剂多下降约 12/7 mmHg。每日一次口服奥美沙坦酯片，降压效果可维持 24 小时，收缩压和舒张压下降的谷-峰比值在 60-80%。降压作用在一周内起效，在二周后达到明显的效果。并可在长达 1 年的治疗中维持相同的降压效果，且不会出现耐药。停药后不出现血压反跳。年龄和性别并不影响奥美沙坦酯的降压作用。奥美沙坦酯与氢氯噻嗪合用可增强降血压效果。

遗传毒性奥美沙坦、奥美沙坦酯的体外叙利亚仓鼠胚胎细胞转换试验、Ames 试验均未显示基因毒性的证据。奥美沙坦、奥美沙坦酯均可导致体外培养的中国仓鼠肺细胞的染色体断裂；在体外进行的小鼠淋巴瘤胸腺核苷激酶突变试验中，奥美沙坦酯呈阳性反应（奥美沙坦未进行该项试验）。生殖毒性雄性大鼠交配前 9 周，雌性大鼠交配前 2 周开始经口给予奥美沙坦酯 1000 mg/kg/d（以 mg/m2计，相当于最大推荐人用剂量[MRHD，40 mg/日]的 240 倍），未见对大鼠生育力的影响。妊娠大鼠经口给予奥美沙坦酯达 1000 mg/kg/d（以 mg/m2计，相当于 MRHD 的 240 倍），妊娠兔经口给予奥美沙坦酯达 1 mg/kg/d（以 mg/m2计，相当于 MRHD 的一半，更高剂量可导致母体动物死亡），未见致畸性。奥美沙坦酯在 1.6 mg/kg/d 及以上剂量（相当于 MRHD 的 0.38 倍）时，可见新生大鼠出生体重和体重增加降低，发育延迟（耳廓分离、下门齿萌出、腹毛出现、睾丸下降和眼睑分离）；8 mg/kg/d 及以上剂量（相当于 MRHD 的 1.9 倍）时，肾盂扩张的发生呈剂量依赖性升高。哺乳期大鼠单次经口给予[14C]奥美沙坦 5 mg/kg，可见奥美沙坦在母乳中的分泌。致癌性大鼠掺食法给予奥美沙坦酯 2 年，最大剂量为 2000 mg/kg/日（按 mg/m2计，相当于 MRHD 的 480 倍），未见致癌性。在 p53 基因敲除小鼠经口给药和 Hras2 转基因小鼠掺食法给药这两项转基因小鼠 6 个月致癌性试验中，剂量达 1000 mg/kg/日（相当于 MRHD 的 120 倍）时，未见致癌性。

第一三共制药（上海）有限公司

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