妥拉美替尼胶囊

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妥拉美替尼胶囊说明书本品为附条件批准上市。请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用。

通用名称：妥拉美替尼胶囊商品名称：科露平®英文名称：Tunlametinib Capsules汉语拼音：Tuolameitini Jiaonang

本品活性成份为妥拉美替尼。化学名称：4-氟-5-(2-氟-4-碘苯胺)-N-(2-羟基乙氧基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺

分子式：C16H12F2IN3O3S分子量：491.25本品辅料：蔗糖丸芯、羟丙甲纤维素、滑石粉、明胶空心胶囊。

本品为不透明白色硬胶囊，内容物为白色或类白色小丸。

本品适用于含抗 PD-1/PD-L1 治疗失败的 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者。本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

（1）3mg（2）6mg2

本品必须在有抗肿瘤治疗经验的医生指导下使用。NRAS 检测在使用本品治疗之前，必须确定患者肿瘤样本中携带 NRAS 突变。应采用验证过的检测方法确定患者的 NRAS 突变状态。经医院或实验室的检测结果判断为携带 NRAS 突变的患者能接受本品治疗。应经上海科州药物研发有限公司指定的独立第三 方使用研究性伴随诊断检测方法进行一次审核，证实患者携带NRAS 突变可继续用药。剂量与给药方法本品的推荐剂量是每次 12mg，每日两次口服（约每 12 小时服用一次） ，空腹或随餐均可。不得咀嚼、溶解或打开胶囊。如果漏服一剂药物，可在下一剂服药 8 小时以前补服漏服的药物。距离下次服药时间短于 8 小时，不建议补服。剂量调整可能需要减少剂量、中断治疗或停止治疗以管控不良反应（参见表 1）。针对本品相关不良反应的剂量调整列于表 2。表 1-剂量降低指导原则剂量水平 妥拉美替尼胶囊给药剂量起始剂量 12mg，每日两次第一次剂量减少 9mg ，每日两次第二次剂量减少 6mg，每日两次表 2-针对不良反应推荐的妥拉美替尼胶囊剂量调整方法不良反应 严重程度 剂量调整方法左心室射血分数（LVEF）下降（见

）• 无症状，与基线相比 LVEF 降低绝对值 ≥ 10%，且低于正 常 值 下 限（LLN）

暂停本品不超过 4 周• 直至 LVEF ≥ 正 常 值 下限，且 LVEF 下降绝对值较基线 ≤ 10%，恢复后下调一个剂量。• 若超过 4 周 LVEF 仍＜正常值下限，或 LVEF 下降绝对值较基线 ＞10%，则永久停用本品。• 症状性充血性心力衰竭或与基线相比• 永久停用本品，并立即心内科就诊。3LVEF 降 低 绝 对值超过 20%，且低于LLN眼毒性（见

）视 网 膜 色 素 上 皮 分 离（RPED）暂停本品不超过 4 周• 直至症状恢复，原剂量或下调一个剂量恢复给药。• 若超过 4 周症状未恢复，下调一个剂量或永久停用本品。视网膜静脉阻塞（RVO） • 永久停用本品。视网膜动脉阻塞（RAO） • 永久停用本品。间质性肺病 /肺炎（见

）• 永久停用本品。皮肤毒性（见

）皮疹 • 不可耐受的 2 级 • 2 级皮疹经积极 处理 ，2周内没有缓解，建议暂停本品 ， 直 至 恢 复 至 0-1级，恢复后原剂量或降低一个剂量。• 3 级 暂停本品不超过 2 周• 直至恢复至 0-1 级，恢复后下调一个剂量。• 若超过 2 周症状未改善则永久停用本品。• 4 级 • 永久停用本品。血肌酸磷酸激酶（CPK）升高（见

）• 3 级 • 若无明显肌痛乏力、胸闷胸痛等相关症状可下调一个剂量给药或选择暂停本品（不超过 2 周）至 CPK恢复至 0-1 级后原剂量恢复给药。• 若有明显肌痛乏力、胸闷胸痛等相关症状，须暂停本品（不超过 2 周）直至症状恢复，CPK 恢复至 0-1 级，恢复后下调一个剂量。• 若超过 2 周症状未改善或CPK 未恢复至 0-1 级则永久停用本品。• 4 级 • 暂停本品不超过 2 周• 直至 CPK 恢复至 0-1 级且患者无明显不适，恢复后下调一个剂量。• 若超过 2 周 CPK 未恢复或风险未排除，则永久停用本品。其他不良反应4• 不可耐受的 2 级• 3 级暂停本品不超过 4 周。• 直至恢复至 0-1 级，根据获益风险评估选择原剂量或下调一个剂量。• 如果未改善，则永久停用本品。• 4 级 暂停本品不超过 4 周• 直至恢复至 0-1 级，恢复后下调一个剂量。• 如果未改善，则永久停用本品。特殊人群肝功能不全目前尚未开展 临床研究以考察肝功能不全对妥拉美替尼药代动力学的影响。对于肝功能不全患者，应慎用本品（参见

） 。肾功能不全轻度肾功能不全患者（60 mL/min ≤ eGFR ≤ 89 mL/min ）无需进行初始剂量调整。在中/重度肾功能不全患者中使用妥拉美替尼的经验有限，对于中/重度肾功能不全患者，应慎用本品（参见

） 。

安全性特征总结由于临床试验在多种不同条件下展开，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且也不能反映临床实践中观察到的发生率。

一项在 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者（N=100）中开展的 II 期单臂临床研究（HL-085-101-II），100 例 NRAS 突变晚期黑色素瘤患者接受妥拉美替尼胶囊单药 12mg 每日两次，连续给药口服治疗，直至疾病进展，不可耐受毒性或风险大于获益时终止治疗。接受本品治疗的药物暴露持续中位时间为 106.5 天，实际药物暴露强度平均为 17.91 mg/ 天。最常见的任意级别药物不良反应（ ADR）（≥ 20%）为腹泻、皮疹、面部水肿、外周水肿、贫血、乏力、痤疮样皮炎和低白蛋白血症 ；最常见（≥ 5%）3 级 ADR 为贫血、痤疮样皮炎、乏力和皮疹。5导致暂停给药的比例为 73%，导致剂量减少的比例为 37%，导致暂停给药且剂量减少的比例为 50%，导致研究药物永久停用的不良反应发生率为 9%。表 3 和表 4 分别总结了在 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者中发生的发生率≥10%的不良反应和实验室检查异常。表 3 妥拉美替尼用于 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者中发生率≥ 10%的不良反应不良反应（≥ 10%)妥拉美替尼N=100所有级别（%）≥ 3 级（%）皮肤及皮下组织类疾病皮疹 53 5痤疮样皮炎 24 7瘙痒 18 0掌跖红肿综合征 17 0皮肤干燥 11 1全身性疾病及给药部位各种反应面部水肿 64 0外周水肿 62 4乏力 36 5发热 17 0胃肠系统疾病腹泻 74 4呕吐 19 0口腔黏膜炎 15 2口干 10 0代谢及营养类疾病低白蛋白血症 34 0低钾血症 19 4低钙血症 16 0高血糖症 14 0低钠血症 11 1高尿酸血症 11 0眼器官疾病视物模糊 14 0血液及淋巴系统疾病贫血 39 6肾脏及泌尿系统疾病蛋白尿 13 0肝胆系统疾病肝功能异常 10 1各类检查体重增加 16 1*使用 MedDRA 报告药物不良反应，并使用 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版（NCI-CTCAE v5.0（NCI 常见毒性标准））进行毒性评价结果分级，数据截止日期 2023 年 2 月 19 日。6表 4 妥拉美替尼用于 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者中发生率≥ 10%的实验室检查异常较基线加重实验室检查异常（≥ 10%)妥拉美替尼N=100所有级别（%）≥ 3 级（%）血生化血肌酸磷酸激酶升高 91 38天门冬氨酸氨基转移酶升高 60 2血乳酸脱氢酶升高 47 0丙氨酸氨基转移酶升高 40 0血肌酸磷酸激酶 MB 升高 31 0γ-谷氨酰转移酶升高 16 0血肌红蛋白升高 16 0淋巴细胞计数降低 14 2白细胞计数降低 11 0血肌酐升高 10 1血碱性磷酸酶升高 10 0*使用 MedDRA 报告药物不良反应，并使用 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版（NCI-CTCAE v5.0（NCI 常见毒性标准））进行毒性评价结果分级，数据截止日期 2023 年 2 月 19 日。

在≤ 10%患者中观察到的其他临床重要不良反应为：视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、视网膜色素上皮脱离、间质性肺疾病、左心室功能障碍和胃肠道出血。特定不良反应的描述左心室射血分数（LVEF）降低在 HL-085-101-II 研究 100 例患者中，8 例（8%）患者报告了 LVEF 降低，其中 3 级占比 1%，暂停给药 2%，剂量减少 1%，88%患者转归为好转，无患者因 LVEF下降导致永久停药。患者发生 LVEF降低距离首次给药的中位时间为 45天，发生 3 级 LVEF降低的 1 例患者距离首次给药 42 天。LVEF降低的临床管理见

和

。眼毒性在 HL-085-101-II 研究中，14 例（14%）患者报告了视物模糊，均为 1-2 级，2%暂停给药，所有患者均未发生剂量减少 ，86%患者转归为好转。 视网膜动脉闭塞（RAO）和静脉闭塞（RVO）分别占比 1%，转归为未好转。眼毒性的临床管理见

和

。7皮肤毒性在 HL-085-101-II 研究中， 53 例（53%）患者发生皮疹，多数为 1-2 级，3级皮疹占比 5%，暂停给药 7%，剂量减少 4%，94%患者转归为好转，无受试者因皮疹导致永久停药。患者发生皮疹距离首次给药的中位时间为 9 天，3 级皮疹距离首次给药的中位时间为 62 天，中位持续时间 10 天。皮肤毒性的临床管理见

和

。血肌酸磷酸激酶（CPK）升高在 HL-085-101-II 研究中，91 例（91%）患者报告了 CPK 升高，以 1-2 级为主，患者发生 CPK 升高距离首次给药的中位时间为 20 天，3 级及以上 CPK升高距离首次给药的中位时间为 30.5 天，中位持续时间 7 天。剂量调整前须通过症状、体征以及实验室检查 排除心肌梗死，横纹肌溶解等严重疾病 （必要时请心内科 等科室 会诊）。在本研究中，因 CPK 导致暂停给药的比例为31%，导致剂量减少的比例为 19%，导致暂停给药且剂量减少的比例为 22%，98%患者转归为好转，本研究无患者因 CPK 升高导致永久停药。CPK 升高的临床管理见

和

。肝毒性在 HL-085-101-II 研究中，分别有 60 例（60%）和 40 例（40%）患者报告了 AST 升高和 ALT升高。AST 升高距离首次给药的中位时间为 23 天，ALT升高距离首次给药的中位时间为 27 天。AST 和 ALT升高均以 1-2 级为主，2%患者发生 3 级 AST 升高，无 4 级 AST 升高，无 3 级及以上 ALT升高。因 AST和 ALT 升高导致暂停给药分别占比 3%和 2%，1%患者因 AST 升高导致剂量减少，无患者因 ALT 升高导致剂量减少，无患者因 AST 或 ALT 升高导致永久停药。AST 升高和 ALT升高患者转归为好转的比例均为 95%。5%患者报告了血胆红素升高，均为 1 级，未发生剂量调整。肝毒性的临床管理参考

中的其他不良反应。出血在 HL-085-101-II 试验中，12 例患者（12%）发生出血事件，以 1-2 级为主，3 级出血比例为 1%，未发生致命性的出血事件，83%患者转归为好转。出血患者中有 3%为胃肠道出血（包括 1 例便血、1 例胃肠出血、1 例下消化8道出血） ，均为1-2 级。在服药过程中应密切监测患者胃肠道等部位出血状况。出血的临床管理参考

中的其他不良反应。间质性肺病（ILD）在 HL-085-101-II 试验中，3 例（3%）患者报告了 ILD，其中 2%为 1 级，1%为 2 级， 1 例患者转归为好转。用药过程中，应定期进行影像学检查，如果确诊为 ILD，需要永久停用本品（见

）。胃肠道反应在 HL-085-101-II 试验中，74 例（74%）患者报告了腹泻，其中多数为 1-2级，3 级占比 4%，无 4 级腹泻发生，97%的患者转归为好转。腹泻距离首次给药的中位时间为 4 天，3 级腹泻距离首次给药的中位时间为 59.5 天，中位持续时间为 7 天。19 例（19%）患者报告了呕吐，均为 1-2 级。在服用本品过程中应对患者的胃肠道相关症状进行监测，当患者发生腹泻时应尽早进行止泻以及补充电解质等对症治疗，并排除其他可能的病因。3 级腹泻的患者应暂停使用本品，4 级应永久停用本品。发热在 HL-085-101-II 试验中，17 例（17%）患者报告了发热，均为 1-2 级，发热距离首次给药的中位时间为 33 天，7%患者发生暂停给药，4%患者发生剂量减少，转归均为好转，无受试者因发热导致永久停药。

对本产品活性物质或辅料有过敏者禁用。

左心室射血分数（LVEF）下降在 HL-085-101-II 试验中，与研究药物相关 LVEF下降的发生率为 8%（其中3 级及以上占比 1%） 。患者在开始治疗前应完善超声心动图检查，充分评估并明确基线 LVEF值，患者的基线 LVEF应高于检测机构的正常值下限。服药期间应定期进行超声心动图检查（建议首次用药后 1 个月，后续每 2 个月进行一次复查），对于本品治疗期间出现心血管系统相关症状和体征的患者，建议临时进行包括超声心动图在内的心脏功能监测，必要时心内科就诊。当出现 LVEF 降低时应进行相应的剂量调整，包括暂停给药、减量或永久停药（见

）。皮肤毒性9在 HL-085-101-II 试验中，使用本品治疗的患者与研究药物相关皮疹发生率为 53%（其中 3 级及以上占比 5%，无患者因皮疹导致永久停药） 。患者在服用本品过程中如出现皮肤反应，应在症状初期积极采取对症治疗缓解症状。当出现不可耐受的 2 级皮肤毒性时（2 级皮疹经积极处理，2 周内没有缓解）应及时进行相应的剂量调整，皮肤毒性处理原则（见

）。眼毒性在 HL-085-101-II 试验中，与研究药物相关 RPED、RVO、RAO 发生率均为1%。服用本品过程中建议临床定期进行眼科评价，并且在患者报告视力障碍时及时进行眼科评价。如果诊断为 RPED，建议暂停给药，如果在 4 周内，重复眼科评价结果表明 RPED 症状已恢复，则以相同剂量或减量恢复本品治疗；如果超过 4 周症状未恢复，则减量恢复给药或永久停用本品。RAO 可能导致视力突然下降，甚至视力丧失。对于短期内出现视力明显下降或其他视力障碍的患者要尽快进行眼科评价。对于发生 RVO/RAO 的患者需要永久停用本品。眼毒性剂量调整原则（见

）。间质性肺病（ILD）在 HL-085-101-II 试验中，与研究药物相关 ILD 的发生率为 3%，均为 1-2 级。如果用药过程中，患者出现急性发作和 /或不明原因新的或加重的肺部症状（例如呼吸困难、咳嗽、发热等）或影像学异常（例如磨玻璃改变） ，应立即暂停本品用药明确是否为 ILD。如果确诊为 ILD，需要永久停用本品，并进行包括抗感染在内的对症治疗，不良反应处理（见

）。胃肠道反应在 HL-085-101-II 试验中，与研究药物相关腹泻的发生率为 74%，其中多数为 1-2 级，3 级占比 4%，无 4 级腹泻发生。在服用本品过程中应对患者的胃肠道相关症状进行监测，当患者发生腹泻时应尽早进行止泻以及补充电解质等对症治疗，并排除其他可能的病因。3 级腹泻的患者应暂停使用本品，4 级患者应永久停用本品。不良反应处理（参考

）中其他不良反应。血肌酸磷酸激酶（CPK）升高在 HL-085-101-II 试验中，与研究药物相关 CPK 升高的发生率为 91%。其中大多数为 1-2 级。对于 CPK 升高 3 级的患者，应建议患者立即报告是否存在不明原因的胸闷或乏力等症状， 并根据患者的情况进行相应的剂量调整。同时10需排除是否存在心肌梗塞、横纹肌溶解等情况，应密切监测患者的心电图、CPK、肌红蛋白、肌钙蛋白、肾功能（如血肌酐、血尿素氮和尿蛋白） ，建议每周检测一次。CPK 升高的剂量调整（见

） 。

妊娠目前尚无关于在孕妇中使用妥拉美替尼来评估药物相关风险的可用数据。孕妇不应服用本品。哺乳尚未获得人乳中是否存在妥拉美替尼以及妥拉美替尼是否影响母乳喂养婴儿或影响泌乳等方面的数据。由于服用本品期间母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应，建议女性在应用本品治疗期间和最后一次给药后 30 天内不要进行母乳喂养。避孕女性：建议有生育能力的女性在服用本品期间直至最后一次用药 30 天内采取避孕措施。如果在妊娠期间使用本品或在服用本品时患者怀孕，则应告知患者妥拉美替尼对胎儿的潜在危害。男性：建议男性在服用本品期间至最后一次用药 30 天内采取高效的避孕措施。生育力本品对男性及女性生育力的影响尚不清楚。

尚未确定本品在儿童和青少年（ 18 岁以下）患者中的安全性和疗效 ，不建议使用本品。

65 岁及以上受试者无需调整初始剂量（参见

） 。

妥拉美替尼主要经过 CYP2C9 代谢，少量通过 CYP2C8，CYP3A4 代谢。妥拉美替尼对 CYP3A4，CYP1A2，CYP2D6，CYP2C8 及 CYP2B6 基本没有抑制作用，对 CYP2C9 和 CYP2C19 有一定的抑制作用，但不具有临床意义。妥 拉 美 替 尼 不 是 转 运 体 OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、11MATE1和 MATE2-K 的底物。妥拉美替尼对 OCT2 和 MATE2-K 转运活性无明显抑制，对 OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3 和 MATE1 的转运活性存在抑制作用，但其抑制作用无临床意义。妥拉美替尼不是 P 糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，且对 P-gp 和 BCRP 的抑制作用不具有临床意义。尚未正式开展本品的临床药物-药物相互作用研究。应避免与 CYP2C9 的抑制剂和诱导剂联合使用。

本品尚无针对用药过量的特效治疗。如果发生药物过量，应根据需要对患者的症状和体征进行密切监测，必要时给予支持性治疗。由于妥拉美替尼与血浆蛋白高度结合，因此预计血液透析对药物过量无效。

作用机制本品为选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2（MEK1/2）抑制剂（见

）。药效学尚未建立妥拉美替尼暴露量与药效学（PD）水平之间的关系。药代动力学吸收妥拉美替尼胶囊口服给药后吸收迅速，稳态时妥拉美替尼血药浓度达到峰值的中位时间为给药后 1 小时。每日两次口服 12 mg 妥拉美替尼后，稳态平均峰浓度（Cmax） 、谷浓度（Cmin） 、和给药间隔内的药-时曲线下面积（AUC0-tau）分别为 122±69.3 ng/mL （算术均值±标准差，以下表述相同） ，8.87±4.60 ng/mL和 360±102 h*ng/mL。每日两次连续口服 12 mg 妥拉美替尼胶囊 8 天后，妥拉美替尼的血浆浓度趋近于稳态，以药-时曲线下面积（AUC）计算的蓄积比为 1.66。在 0.5 ~15 mg 剂量范围内，妥拉美替尼的 AUC 随剂量增加而增加，PK 特征呈近似剂量比例性。食物影响妥拉美替尼可空腹服用或与餐同服。高脂餐不影响人体对妥拉美替尼的吸12收程度，与空腹给药相比，餐后给药条件下的中位达峰时间（Tmax）延长约 1.5小时，平均峰浓度（Cmax）降低约 63%。分布口服 12 mg 妥拉美替尼胶囊后，妥拉美替尼的平均表观分布容积约为 1940L。妥拉美替尼可与人血浆蛋白高度结合（平均血浆蛋白结合率为 99.7%）。代谢和消除非临床研究显示，妥拉美替尼主要通过 CYP2C9 进行代谢。放射性标记的妥拉美替尼单次口服给药研究结果表明，粪便是主要排泄途径，约 59.6%的妥拉美替尼相关物质经粪便排出，约 28.3%经尿液排出，约 2.8%经呼吸气体排出。口服 12 mg 妥拉美替尼胶囊后，人体中妥拉美替尼的平均表观清除率约为 51.9L/h，平均终末消除半衰期（T1/2）约为 26.2 小时。特殊人群肝功能不全妥拉美替尼主要经肝代谢。HL-085-101 研究中，仅 1 例轻度肝功能不全患者，妥拉美替尼在肝功能不全患者中使用的经验有限。肾功能不全肾脏不是妥拉美替尼的主要消除途径。 HL-085-101 研究结果表明，轻度肾功能不全患者（N=9）与肾功能正常患者（ N=24）相同剂量水平的稳态 AUC0-tau 相当。老年人HL-085-101 研究结果表明，65 岁以上患者（N=3）与年轻人群（N=30）相同剂量水平的稳态 AUC0-tau 相当。遗传药理学未开展相关研究且无可靠参考文献。

一项在 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者中开展的多中心、单臂 Ⅱ期研究（HL-085-101-II） ，评价妥拉美替尼的有效性和安全性。研究排除了有活动性中枢神经系统损伤、血肌酸磷酸激酶异常、既往存在视网膜疾病、间质性肺病、既往接受过 MEK 抑制剂治疗、ECOG 体能评分≥ 2 分的患者。患者接受本品每次 12mg，每日口服 2 次，直至出现不可耐受的毒性、疾病13进展（研究者根据 RECIST 1.1 进行评估） 、撤回知情、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止。本研究 64 例患者既往接受过抗 PD1/PD-L1 治疗。64 例患者的中位年龄为57 岁（范围：29～75 岁） ，≥ 65 岁的患者占 23.4%；男性占 46.9%；ECOG 评分为 0 分，1 分患者分别占 43.8%和 56.3%；疾病分期为 III 期和 IV 期患者分别为7.8%和 92.2%；肢端型 57.8%，粘膜型 17.2%，皮肤型 14.1%；NRAS 突变位点中，Q61R 位点突变 42.2%，Q61K 位点突变 25%，G12D 位点突变 10.9%；6.3%患者入组前未接受系统性抗肿瘤治疗，59.4%患者曾接受 1 线抗肿瘤治疗，34.4%患者曾接受 2 线及以上抗肿瘤治疗。主要有效性研究终点为独立影像评审委员会（IRRC）根据 RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ ORR），次要有效性研究终点为疾病控制率（ DCR） 、持续缓解时间（DOR） 、无进展生存时间（PFS）、1 年生存率和总生存期（OS） 。本研究数据截止日期为 2023 年 2 月 19 日，FAS中 64 例患者既往接受过抗 PD1/PD-L1 治疗，患者接受本品治疗的药物暴露持续中位时间为 112.5 天，实际药物暴露强度平均为 17.94 mg/天，中位随访时间 16.5 个月，关键有效性结果以及疗效亚组分析分别见表 5 和表 6。表 5. FAS 中既往接受过抗 PD1/PD-L1 治疗的受试者（N=64）有效性分析有效性参数 FAS，N=64ORR*，%（95%CI） 40.6%（28.5%，53.6%）DCR*，%（95%CI） 70.3%（57.6%，81.1%）mDOR*，月（95% CI） 6.3（2.9，8.9）mPFS*，月（95% CI） 4.1（3.4，6.1）mOS, 月（95% CI） 12.3（8.9，18.1）*：经独立影像评审委员会 (IRRC) 根据 RECIST 1.1 标准评估。CI：置信区间。表 6.FAS 中既往接受过抗 PD1/PD-L1 治疗的受试者（N=64）根据 NRAS 突变状态进行疗效亚组分析突变位点 例数 ORR*n（%）（95% CI）mDoR*月（95% CI)Q61R 27 12（44.4%）（25.5%, 64.7%） 8.9 （2.1, NE）Q61K 16 10（62.5%）（35.4%, 84.8%） 5.4 （2.5, 8.3）G12D 7 2 （28.6%）（3.7%, 71.0%） 8.7 （6.3, NE）14*：经独立影像评审委员会 (IRRC) 根据 RECIST 1.1 标准评估。CI：置信区间。本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

药理作用妥拉美替尼为选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2（MEK1/2）抑制剂，通过抑制 MEK1/2 激酶的活性，阻断下游 ERK 信号通路传导，可抑制肿瘤细胞内 ERK 蛋白的磷酸化、阻滞细胞周期于 G0/G1 期和诱导细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。妥拉美替尼在体外对多种肿瘤细胞株增殖具有抑制作用，数据见下表。细胞株 细胞背景 IC50（nM）A375 Raf 突变 0.86±0.07COLO-205 Raf 突变 0.94±0.26LOX Raf 突变 1067.99±324.79COLO-829 Raf 突变 3.46±0.27HT-29 Raf 突变 2.35±0.03Calu-6 Ras 突变 10.07±1.18A549 Ras 突变 59.89±11.06PANC-1 Ras 突变 >1000HL-60 Ras 突变 0.67±0.28H1975 Raf/Ras 野生 >1000BxPC-3 Raf/Ras 野生 252.04±81.39MRC-5 正常细胞株 >1000毒理研究遗传毒性妥拉美替尼 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维（CHL）细胞体外染色体畸变试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性SD 大鼠每天一次经口给予妥拉美替尼 0.25、0.5、1.0 mg/kg，各剂量（以体表面积计，大鼠 1.0 mg/kg 剂量约为人推荐剂量 12mg BID 日等效剂量的 0.4 倍）大鼠生育力以及胚胎早期发育未见明显毒性反应。SD 大鼠重复给药毒性试验中，15每天一次连续 13 周经口给予妥拉美替尼，≥0.25 mg/kg 剂量组（以 AUC0-t 计，雌性大鼠约为人推荐剂量 12mg BID 日暴露量的 5.68 倍）雌性大鼠可见卵巢和输卵管重量降低，卵泡/黄体囊肿、黄体减少。Beagle 犬重复给药毒性试验中，每天一次连续 17 周经口给予妥拉美替尼，0.2 mg/kg 剂量组（以 AUC0-t 计，约为人推荐剂量 12mg BID 日暴露量的 0.39 倍）可见睾丸小管变性/坏死、附睾上皮细胞变性/坏死、卵巢和子宫的血管/血管周围组织炎症。妊娠SD大鼠于妊娠第 6~17天每天一次经口给予妥拉美替尼 0.25、0.5、1.0mg/kg，≥0.5 mg/kg 剂量组（以AUC0-t计，约为人推荐剂量12mg BID 日暴露量的6倍）可见胎仔上枕骨骨化不全发生率升高；1.0 mg/kg 剂量组（以AUC0-t计，约为人推荐剂量12mg BID 日暴露量的9.7倍）可见吸收/死胎数/率、早期吸收胎数/率、总吸收胎数/率和着床后丢失数 /率升高，胎仔 第4胸椎骨化不全发生率升高以及近端趾骨骨化点数减少。致癌性妥拉美替尼尚未进行致癌性研究。其他幼龄 SD 大鼠（21-22 日龄）每天一次连续 4周经口给予妥拉美替尼 0.5、1、2 mg/kg ，主要毒性靶器官包括：多脏器（肾脏、胃粘膜、眼球角膜、心脏血管）矿化、淋巴造血系统（胸腺、肠系膜淋巴结淋巴细胞减少 /坏死） 、股骨（干骺端造血细胞减少及出血、生长增厚 /结构紊乱） 、肺脏（肺泡巨噬细胞聚集） 、卵巢（黄体减少和变性 /坏死及间质细胞增多） 、脾脏（髓外造血、白髓淋巴细胞减少） 、皮肤（糜烂/溃疡） 、股骨（骨小梁/骨皮质减少） 。2 mg/kg 剂量组（以AUC0-t 计，约为人推荐剂量 12mg BID 日暴露量的 20.3 倍）雄性动物均可见生长激素明显下降，雌性动物生长激素未见明显异常；自发活动检测可见总路程明显下降，雌性动物还可见边缘时间缩短；精子密度可见明显下降；可见 BMC 降低，雄性动物还可见 AREA、BMD、骨长度和骨厚度（远端竖）降低，提示妥拉美替尼可影响生长激素、自发活动、精子、骨发育等。

遮光，密封，不超过 30℃保存。

3mg 规格：口服固体药用高密度聚乙烯瓶 ＋口服固体药用高密度聚乙烯防16潮组合盖包装；56 粒/瓶，1 瓶/盒。6mg 规格：口服固体药用高密度聚乙烯瓶及聚丙烯儿童安全组合瓶盖系统包装；30 粒/瓶，1 瓶/盒。

24 个月

YBH03172024

XXXX附条件批准上市

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