孟鲁司特钠咀嚼片

本品主要成份为孟鲁司特钠，其化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠

分子式：C35H35CINNaO3S分子量：608.18

（1）4 mg（按 C35H36CINO3S 计）（2）5 mg（按 C35H36CINO3S 计）。

本品适用于 2 岁至 14 岁儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。本品适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状（2 岁至 14 岁儿童的季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎）。

每日一次。哮喘病人应在睡前服用。过敏性鼻炎病人可根据自身的情况在需要时间服药。同时患有哮喘和过敏性鼻炎的病人应每晚用药一次。6 至 14 岁哮喘和/或过敏性鼻炎儿童患者每日一次，每次一片（5 mg）。2 至 5 岁哮喘和/或过敏性鼻炎儿童患者每日一次，每次一片（4 mg）。一般建议以哮喘控制指标来评价治疗效果，本品的疗效在用药一天内即出现。本品可与食物同服或另服。应建议患者无论在哮喘控制还是恶化阶段都坚持服用。对肾功能不全患者、轻至中度肝损害的患者及不同性别的患者无需调整剂量。本品与其它哮喘治疗药物的关系本品可加入患者现有的治疗方案中。减少合并用药物的剂量。支气管扩张剂单用支气管扩张剂不能有效控制的哮喘患者，可在治疗方案中加入本品，一旦有临床治疗反应（一般出现在首剂用药后），根据患者的耐受情况，可将支气管扩张剂剂量减少。吸入糖皮质激素对接受吸入糖皮质激素治疗的哮喘患者加用本品后，可根据患者的耐受情况适当减少糖皮质激素的剂量。应在医师指导下逐渐减量。某些患者可逐渐减量直至完全停用吸入糖皮质激素。但不应当用本品突然替代吸入糖皮质激素或遵医嘱。

已在 6 个月至 14 岁的儿童中进行了安全性和有效性研究。6 个月以下儿童患者的安全性和有效性尚未研究。研究表明本品不会影响儿童的生长速率。

本品一般耐受性良好，不良反应轻微，通常不需要终止治疗。本品总的不良反应发生率与安慰剂相似。6 至 14 岁儿童哮喘患者已在大约 475 名 6 岁至 14 岁儿童患者中进行了临床研究，评价了本品的安全性。总体上儿童患者使用本品的安全性与成人相似，并与安慰剂接近。在一项安慰剂对照为期 8 周的临床研究中，本品治疗组中与药物相关，发生率>1% 且比安慰剂组高的唯一不良事件是头痛。但头痛发生率在两组间无显著差异。在评价对生长速率的影响的临床研究中，本品所表现出儿童用药的安全性特征与以前的描述一致。累积已有 263 名 6 岁至 14 岁儿童患者使用本品治疗至少 3 个月，164 名患者治疗 6 个月或更长。随着使用本品治疗时间的延长，不良事件发生的情况无改变。2 至 5 岁儿童哮喘患者已在大约 573 名 2 岁至 5 岁的儿童患者中评价了本品的安全性。在一项安慰剂对照为期 12 周的临床研究中，本品治疗组中与药物相关，发生率>1% 且比安慰剂组高的唯一不良事件是口渴。但口渴的发生率在两组间无显著差异。累积已有 426 名 2 岁至 5 岁儿童患者使用本品治疗至少 3 个月。230 名患者治疗 6 个月或更长，63 名患者用药 1 2 个月或更长。随着使用本品治疗时间的延长，不良事件发生的情况无改变。2 至 14 岁季节性过敏性鼻炎儿童患者在一项为期 2 周的安慰剂对照临床研究中，已在 280 名 2 至 14 岁季节性过敏性鼻炎患者中评价了本品的安全性。每天晚间服用本品一次耐受性良好，不良反应发生率与服用安慰剂组类似。在这项研究中，本品治疗组的不良反应发生率低于 1%，且未发现有与药物相关，发生率高于安慰剂组的不良反应。临床实践的合并分析使用有效的自杀行为评估方法对 41 项安慰剂对照临床研究（35 项研究针对 15 岁及以上患者；6 项研究针对 6-14 岁儿童患者）进行了合并分析。在 9929 例服用本品的患者和 7780 例服用安慰剂的患者中，一例有自杀意念的患者服用了本品。任何一组均未出现完成自杀、自杀企图或针对自杀行为的预备行动。针对 46 项安慰剂对照临床研究（35 项研究针对 15 岁及以上的患者；11 项研究针对 3 个月至 14 岁的儿童患者）进行了独立的合并分析，评估行为相关性不良事件。在 11673 例服用本品的患者和 8827 例服用安慰剂的患者中，行为相关性不良事件的发生率分别为 2.73% 和 2.27%；比值比为 1.12（95%Cl[0，93；1.36]）。这些合并分析中包含的临床试验没有特定设计自杀率或行为相关性不良事件的检查。上市后的经验

感染和传染：上呼吸道感染。血液和淋巴系统紊乱：出血倾向增加、血小板减少症。免疫系统紊乱：包括过敏反应的超敏反应、十分罕见的肝脏嗜酸性粒细胞浸润。精神系统紊乱：包括攻击性行为或敌对性的兴奋、焦虑、抑郁、方向知觉丧失、注意力不集中、夜梦异常、口吃（结巴）、幻觉、失眠、记忆损伤、精神运动过激（包括易激惹、烦躁不安和震颤）、梦游、自杀的想法和行为（自杀）、抽搐。神经系统紊乱：眩晕、嗜睡、感觉异常/触觉减退及十分罕见的癫痫发作。心脏紊乱：心悸。呼吸，胸腔和纵隔系统紊乱：鼻衄；肺嗜酸性粒细胞增多症。胃肠道紊乱：腹泻、消化不良、恶心、胰腺炎、呕吐。肝胆紊乱：ALT 和 AST 升高、十分罕见的肝炎（包括胆汁淤积性，肝细胞和混合型肝损害）。皮肤和皮下组织紊乱：血管性水肿、挫伤、多形性红斑、结节性红斑、瘙痒、皮疹、史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症、荨麻疹。肌肉骨骼和结缔组织紊乱：关节痛、包括肌肉痉挛的肌痛。肾和泌尿系统紊乱：儿童遗尿症（偶见）。其他紊乱和给药部位情况：衰弱/疲劳，水肿，发热。

对本品中的任何成份过敏者禁用。

口服本品治疗急性哮喘发作的疗效尚未确定。因此，不应用于治疗急性哮喘发作。应告知患者准备适当的抢救用药。虽然在医师的指导下可逐渐减少合并使用的吸入糖皮质激素剂量，但不应用本品突然替代吸入或口服糖皮质激素。接受包括白三烯受体拮抗剂在内的抗哮喘药物治疗的患者，极少病例发生以下一项或多项情况：嗜酸性粒细胞增多症、血管性皮疹、肺部症状恶化、心脏并发症和/或神经病变（有时诊断为 Churg-Strauss 综合征-一种全身性嗜酸细胞性血管炎）。这些情况有时与减少或停用口服糖皮质激素治疗有关。虽然这些情况与白三烯受体拮抗剂的因果关系尚未确定，但建议对服用顺尔宁的患者加以注意并作适当的临床监控。应告知苯丙酮尿症患者，4 mg 和 5 mg 咀嚼片分别含有 0.674 和 0.842 mg 苯丙氨酸（阿斯巴甜的组分）。孟鲁司特可能对驾驶和操纵机器的能力无影响或存在微小的影响。然而，有个别嗜睡和头晕的报道。据报道，服用本品的成人、青少年和儿童患者可出现神经精神事件。服用本品的上市后报告包括兴奋、攻击行为或敌意、焦虑、抑郁症、定向力障碍、注意力障碍、梦境异常、口吃（结巴）、幻觉、失眠、易怒、记忆缺陷、强迫症状、不安、梦游症、自杀念头和行为（包括自杀）、抽搐和震颤。有关本品的一些上市后报告的临床细节似乎与药物引起的效应一致。服用本品的患者有精神神经事件的报道（见不良反应）。由于其他因素也可能导致这些事件，因此不能确认是否与本品相关。医生应与患者和/或护理人员探讨这些不良事件。患者和/或护理人员应被告知，如果发生这些情况，应通知医生。已知对阿司匹林敏感的患者在服用本品时应继续避免使用阿司匹林或非甾体抗炎药。

半胱氨酰白三烯（LTC4，LTD4，LTE4）是花生四烯酸的代谢产物，由包括肥大细胞和嗜酸性粒细胞在内的多种细胞释放。这些类花生酸类物质与半胱氨酰白三烯（CysLT）受体结合。I 型半胱氨酰白三烯（CysLT1）受体分布于人体的气道（包括气道平滑肌细胞和气道巨噬细胞）和其他的促炎症细胞（包括嗜酸性粒细胞和某些骨髓干细胞）。孟鲁司特对 CysLT1受体有高度的亲和性和选择性（与其它有药理学意义的气道受体如类前列腺素、胆碱能和β-肾上腺能受体相比）。孟鲁司特抑制 LTD4 与 CysLT1受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性。

吸收孟鲁司特口服吸收迅速而完全。成人空腹服用 5 mg 咀嚼片后于 2 小时达到 Cmax。平均生物利用度为 73%。食物对孟鲁司特钠的长期使用无重要的临床影响。2-5 岁的儿童患者空腹服用 4 mg 咀嚼片后于 2 小时达到 Cmax。分布99% 以上的孟鲁司特钠与血浆蛋白结合。孟鲁司特的稳态分布容积平均为 8-11L。同位素标记的孟鲁司特在大鼠中的研究显示，只有极少量的孟鲁司特通过血脑屏障。而且，在用药后 24 小时，所有其它组织中的放射标记物量也极少。代谢孟鲁司特几乎被完全代谢。在使用治疗剂量的研究中，成人和儿童稳态情况下，血浆中未测出孟鲁司特的代谢物。在体外使用人肝微粒体进行的研究显示，细胞色素 P450 3A4 和 2C9 与孟鲁司特的代谢有关。根据体外人肝微粒体的进一步研究结果，孟鲁司特治疗剂量的血浆浓度不抑制细胞色素 P450 3A4、2C9、1A2、2A6、2C19 或 2D6。排泄在健康成人中孟鲁司特的平均血浆清除率为 45 mL/分。口服同位素标记的孟鲁司特后，在随后 5 天采集的大便中检测出 86% 的放射活性，尿中测出的量 < 0.2%。结合孟鲁司特口服生物利用度考虑，孟鲁司特及其代谢物几乎全部经由胆汁排泄。在健康青年中进行的许多研究显示孟鲁司特平均血浆半衰期为 2.7-5.5 小时。在口服剂量高至 50 mg 的范围内，孟鲁司特的药代动力学近似线性关系。未发现清晨和夜间服用孟鲁司特的药代动力学有差异。每天一次服用 10 mg 孟鲁司特，血浆中只有极少量的原药积聚（-14%）。特殊患者对老年人、肾功能不全的患者或轻至中度肝功能不全的患者无需调整剂量。尚无严重肝功能不全（Child-Pugh 评分>9 分）的患者使用孟鲁司特的临床资料。

临床研究-哮喘6-14 岁的儿童患者一项为期 8 周、双盲、安慰剂对照研究在 336 名按需使用了β受体激动剂的患者（201 名接受本品治疗的患者，135 名接受安慰剂治疗的患者）证实了本品治疗 6-14 岁儿童患者的疗效。平均基线预测 FEV1 百分比为 72%（范围 45%-90%），而接受吸入性糖皮质激素治疗的患者约为 36%。与安慰剂相比，每日于夜间服用 1 片 5m 本品咀嚼片剂显著减少了哮喘急性发作出现的天数。本品的患者整体哮喘评估和儿童哮喘特异性生活质量评估（在所有领域，包据正常的日常活动和哮喘症决）显著优于安慰剂。与安慰剂相比，本品的早晨 FEV1 出现显著改善（相对于基线时基于 8.7%，而安慰剂组为 4.2%），并且总的β受体激动剂按需使用显著减少。与成人研究相似，在临床研究中首次给药后即获得治疗效果，并且该治疗效果在持续每日一次给药长达 6 个月期间得以维持。儿童患者的生长率2 项对照临床研究表明，孟鲁司特不会影响青春期前儿童哮喘患者的生长率，在一项对 6-11 岁儿童进行的研究中，接受孟鲁司特 5 mg 每日一次治疗 3 周的儿童患者的生长率（根据下肢长度测定）与接受安慰剂组的患者相似，而接受吸入性布地奈德（200 μg，每日 2 次）治疗 3 周的患者的生长率显著低于接受安慰剂的患者。在一项对 6-8 岁儿童进行的为期 56 周研究中，接受孟鲁司特 5 mg 每日一次治疗患者的线性生长率与接受安慰剂治疗的患者相似（孟鲁司特和安慰剂的 LS 平均值分别为 5.67 cm/年和 5.64 cm/年），而与接受安慰剂的患者相比，接受吸入性倍氯米松（200 μg，每日两次）治疗患者的线性生长率显著降低（LS 平均值为 4.86 cm/年）[LS 平均值差异的 95%CI： -0.78（1.06，0.49）cm/年]。与安慰剂相比，孟鲁司特与倍氯米松治疗均在这些轻度哮喘患者的急救药物使用中显示有显著的获益。6 个月至 5 岁的儿童患者一项为期 12 周的双盲安慰剂对照研究在 689 名患者（461 名接受本品治疗的患者，228 名接受安慰剂治疗的患者）证实了每日于夜间服用 1 片 4 mg 本品咀嚼片剂治疗 2-5 岁儿童患者的疗效。本品显著改善了多个哮喘疗效终点以及哮喘控制参数。本品在下列照顾者哮喘日记疗效终点中显著优于安慰剂：出现日间哮喘症状的天数、日间哮喘症状评分（包括咳嗽、喘息、呼吸困难和儿童的活动）、β受体激动剂的使用、糖皮质激素急救、无哮喘的天数以及整夜哮喘症状（P<0.05）。此外，本品在疗效终点哮喘发作的只治疗效果方面也显示有利的趋势（p = 0.107）。本品的医生哮喘整体评估和照顾者及医生哮喘整体评估平均值显著优于安慰剂（p 值分别为 0.007 和 0.015）。首次给药后即获得治疗效果。此外，总的血嗜酸性粒细胞计数显著减少（p = 0.034）。通过从 2 岁及 2 岁以上的哮喘患者中已证实的疗效进行外推，并根据这两个人群中相似的药代动力学数据，以及这两个人群中的病程、病理生理学及药物作用本质上相似的假设，支持本品治疗 6 个月至 2 岁儿童患者的疗效。对患者同时使用吸入性糖皮质激素的影响在成人患者中进行的独立研究证实了与糖皮质激素同时使用时本品增加吸入性糖皮质激素的临床效果，以及允许类固醇逐渐减量的能力。3 项大型研究证实了本品在服用糖皮质激素的患者具有额外的受益。在一项随机、安慰剂对照、平行组研究（n = 226）中，接受糖皮质激素起始剂量每日约 1600 μg 治行的稳定期哮喘患者可在安慰剂导入期减少约 37% 类固醇用量。在 12 周的活性药物治疗期间，本品进一步降低了 47% 的吸入性糖皮质激素用量，而安慰剂则减少了 30% 的吸入性糖皮质激素用量（p ≤ 0.050）。在另一项随机、安慰剂对照、平行组研究（n = 642）中，与安慰剂相比，在一个相似的接受吸入性糖应质激素（倍氯米松 400 μg/日）治疗后疗效得以维持但症状控制不佳的患者人群中，本品可产生额外的临床获益。在接受两种治疗的患者中，突然的完全停用倍氯米松可导致部分患者的临床症状恶化。这表明应逐渐减少吸入性倍氯米松的剂量直至患者可耐受，而非突然停用类固醇。一项为期 4 周、平行组研究（n = 80）证实了在几乎均同时接受吸入性和/或口服糖皮质激素治疗的阿司匹林敏感哮喘患者中，与安慰剂相比本品显著改善了哮喘控制的参数。对运动诱发支气管收缩的作用在一项对 110 名 15 岁及 15 岁以上的成人患者进行的为期 12 周、平行组研究中，与安慰剂相比 10 mg 本品可预防运动诱发的支气管收缩（EIB），具体体现在本品显著抑制了下列参数：● 运动后 60 分钟内 FEV1 降低的程度和时间（根据降低百分比相对于时间的曲线下面积（AUC）测定）；● 运动后 FEV1 降低的最大百分比；● FEV1 恢复至运动前 5% 以内的时间在 12 周的治疗期间的保护作用无变化，表明患者未出现耐受。在一项独立的交叉研究中，保护作用出现在每日 1 次给药两次后。同样设计的交叉研究证实了使用 5 mg 咀嚼片剂对 6-14 岁的儿童患者有相似的保护作用，并且保护作用在整个给药间期（24 小时）得以维持。对哮喘炎症的作用多项研究表明本品可抑制哮端炎症的参数。在一项安慰剂对照的交叉研究（n = 12）中，本品可分别抑制 75% 和 57% 抗原诱导的早期和晚期支气管收缩。由于炎症细胞（嗜酸性粒细胞）浸润是哮喘的一个重要特征，因而测定了本品对外周血和气道中嗜酸性粒细胞的作用。在成人 IIb/III 期临床研究中，与安慰剂相比，本品显著减少了外周血嗜酸性粒细胞（相对于基线减少约 15%）。在 6-14 岁的儿童患者中，与安慰剂相比，本品在 8 周的治疗期间内也显著减少了外周血嗜酸性粒细胞（相对于基线减少约 13%）。在一项为期 4 周、随机、平行组成人研究（n = 40）中，本品显著减少了气道嗜酸性粒细胞（痰液测定）（相对于基线减少 48%，而安慰剂增加了 23%）。在该项研究中，本品治疗显著减少了外周血嗜酸性粒细胞，并且改善了临床哮喘终点。临床研究-过敏性鼻炎在纳入 4924 名患者（包括 1751 名接受本品治疗的患者）设计相似的随机、为期 2 周、双盲、安慰剂对照研究中测定了本品治疗季节性过敏性鼻炎的疗效。患者为 15 岁及 15 岁以上有季节性过敏性鼻炎病史的患者，对至少一种相关的季节性过敏原的皮肤测试结果阳性，并且在研究开始时有活动性季节性过敏性鼻炎症状。在一项对 3 项关键研究进行的综合分析中，与安慰剂相比，对 1189 名患者于夜间进行每日 1 次 10 mg 本品片剂给药后，主要终点日间鼻症状及其各项（鼻塞、流涕、鼻痒和打喷嚏）评分、夜间症状及其各项（觉醒时鼻塞、睡眠困难和夜间觉醒）评分、日间眼症状及其各项（流泪、瘙痒、发红和浮肿）评分、患者和医生的过敏性鼻炎整体评估以及综合症状评分（包括日间鼻症状和夜间症状评分）均有显著改善。在一项独立的为期 4 周研究中，于每天早晨进行本品每日 1 次给药开始 2 周内的疗效与安慰剂有显著性差异，并且该疗效与夜间给药的研究中获得的疗效一致。此外，在整个 4 周期间内的疗效与前 2 周的疗效一致。在双盲治疗期间内，与安慰剂相比，接受本品治疗的 15 岁及 15 以上季节性过敏性鼻炎患者中的中位嗜酸性粒细胞计数减少为 13%。在 2 项纳入了 3235 名患者（包括 1632 名接受本品治疗的患者）设计相似的随机、为期 6 周、双盲、安慰剂对照研究中测定了本品治疗常年性变应性鼻炎的疗效。患者为 15-82 岁有常年性变应性鼻炎病史的患者，对相关的常年性过敏原（包括尘螨、动物皮屑和霉菌孢子）的皮肤测试结果阳性，并且在研究开始时有活动性季节性过敏性鼻炎症状。在一项研究中，与安慰剂相比，对 1000 名患者进行每日 1 次 10 mg 本品片剂给药后，主要终点日间鼻症状及其各项（鼻塞、流涕、鼻痒和打喷嚏）评分有显著改善。与安慰剂相比，本品也显著改善了过敏性鼻炎。患者的次要终点，包括患者的过敏性鼻炎整体评估以及鼻结膜炎生活质量总体评分（7 个活动领域的平均评分，包括睡眠、非鼻/非眼症状、实际问题、鼻症状、眼症状和情绪）。通过从 15 岁及 15 岁以上过敏性鼻炎患者中已证实的疗效进行外推，并根据这些人群中的病程、病理生理学及药物作用本质上相似的假设，支持本品治疗 2-14 岁儿童季节性鼻炎患者以及 6 个月至 14 岁儿童常年性变应性鼻炎患者的疗效。

遗传毒性孟鲁司特钠在体外微生物突变试验、V-79 哺乳动物细胞突变试验、大鼠肝细胞碱洗脱试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓染色体畸变试验中，结果均为阴性。生殖毒性雌性大鼠经口给予孟鲁司特钠 200mgkg/天（估算暴露量为成人每日最大推荐口服剂量[maximum recommended daily oral dose（MRHDOD）AUC 的 70 倍]，可见生育力和生殖力指数降低。雌性大鼠经口给予 100 mg/kg/天（估算暴露量约为成人 MRHDOD AUC 的 20 倍），未见对生育力和生殖能力的影响。雄性大鼠经口给予达 800 mg/kg/天（估算暴露量约为成人 MRHDOD AUC 的 160 倍），未见对生育力的影响。在胚胎-胎仔发育研究中，大鼠（妊娠 6-17 天）、兔（妊娠 6-18 天）于器官发生期经口给予孟鲁司特钠，剂量分别达 400、300 mg/kg/天（分别相当于成人 MRHDOD AUC 的 100、110 倍），未见对胚胎-胎仔发育的任何不良影响。致癌性大鼠口服剂量达 200 mg/kg/天（估算暴露量分别约为成人、儿童 MRHDOD AUC 的 120、75 倍）2 年、小鼠口服剂量达 100 mg/kg/天（估算暴露量分别约为成人、儿童 MRHDOD AUC 的 45、25 倍）92 周的研究中，均未见致癌性。

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