孟鲁司特钠片

本品主要成份为孟鲁司特钠，其化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠。

分子式：C35H35ClNNaO3S分子量：608.17

10 mg （按孟鲁司特计）

本品适用于 15 岁及 15 岁以上成人哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。本品适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状 （15 岁及 15 岁以上成人的季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎）。

每日一次，每次一片（10 mg）。哮喘病人应在睡前服用。过敏性鼻炎病人可根据自身的情况在需要时服药。同时患有哮喘和过敏性鼻炎的病人应每晚用药一次。15 岁及 15 岁以上患有哮喘和/或过敏性鼻炎的成人患者每日一次，每次 10 mg。一般建议以哮喘控制指标来评价治疗效果，本品的疗效在用药一天内即出现。本品可与食物同服或另服。应建议患者无论在哮喘控制还是恶化阶段都坚持服用。老年患者、肾功能不全患者、轻至中度肝损害的患者及不同性别的患者无需调整剂量。孟鲁司特钠片与其它哮喘治疗药物的关系本品可加入患者现有的治疗方案中。

支气管扩张剂单用支气管扩张剂不能有效控制的哮喘患者，可在治疗方案中加入本品，一旦有明显的临床疗效反应 （一般出现在首剂用药后），根据患者的耐受情况，可将支气管扩张剂的剂量减少。吸入糖皮质激素对接受吸入糖皮质激素治疗的哮喘患者加用本品后，可根据患者的耐受情况适当减少糖皮质激素的剂量。应在医师指导下逐渐减量。某些患者可逐渐减量直至完全停用吸入糖皮质激素，但不应当用本品突然替代吸入糖皮质激素。

已在 6 个月至 14 岁儿童中进行了安全性和有效性研究。2 岁至 14 岁儿童患者用药可参见孟鲁司特钠咀嚼片的

。6 个月以下儿童患者的安全性和有效性尚未研究。研究表明本品不会影响儿童的生长速率。

本品一般耐受性良好，不良反应轻微，通常不需要终止治疗。本品总的不良反应发生率与安慰剂相似。15 岁及 15 岁以上哮喘患者已在大约 2600 名 15 岁及 15 岁以上的成年哮喘患者中进行了临床研究，评价了该品种的安全性。在两项设计相似，安慰剂对照的为期 12 周的临床研究中，该品种治疗组中与药物相关的发生率 ≥ 1% 且高于安慰剂组的不良事件是腹痛和头痛。但这些不良事件的发生率在两组间无显著差异。在临床研究中，累积已有 544 名患者使用本品治疗至少 6 个月、253 名患者治疗 1 年、21 名患者治疗 2 年。随着使用本品治疗时间的延长，不良事件发生的情况无改变。15 岁及 15 岁以上季节性过敏性鼻炎患者已在 2199 名 15 岁及 15 岁以上成年季节性过敏性鼻炎患者中进行了临床研究，评价该品种的安全性。每天早晨或夜间服用该品种一次耐受性良好，不良反应发生率与服用安慰剂类似。在安慰剂对照的临床研究中，该品种治疗组中未发现与药物相关的发生率 ≥ 1%，且高于安慰剂组的不良事件。在为期 4 周的安慰剂对照临床研究中，安全性情况与 2 周临床研究一致。在所有的临床研究中，嗜睡的发生率与安慰剂组相似。15 岁及 15 岁以上常年性过敏性鼻炎患者已在 3235 名 15 岁及 15 岁以上成年常年性过敏性鼻炎患者中进行了两项为期六周的安慰剂对照的临床研究，评价该品种的安全性情况。每天服用该品种一次耐受性良好，不良反应发生率与服用安慰剂组类似，且与季节性过敏性鼻炎的临床研究结果一致。在这两项临床研究中，治疗组中的不良事件发生率低于 1%，且未发现与药物相关，发生率高于安慰剂组的不良事件。嗜睡的发生率与安慰剂组相似。临床实践的合并分析使用有效的自杀行为评估方法对 41 项安慰剂对照临床研究（35 项研究针对 15 岁及以上患者：6 项研究针对 6-14 岁儿童患者）进行了合并分析。在 9929 例服用该品种的患者和 7780 例服用安慰剂的患者中，一例有自杀意念的患者服用了该品种。任何一组均未出现完成自杀、自杀企图或针对自杀行为的预备行动。针对 46 项安慰剂对照临床研究（35 项研究针对 15 岁及以上的患者：11 项研究针对 3 个月至 14 岁的儿童患者）进行了独立的合并分析，评估行为相关性不良事件。在 11673 例服用该品种的患者和 8827 例服用安慰剂的患者中，行为相关性不良事件的发生率分别为 2.73% 和 2.27%；比值比为 1.12（95%CI[0.93；1.36]）。这些合并分析中包含的临床试验没有特定设计自杀率或行为相关性不良事件的检查。上市后的经验

感染和传染：上呼吸道感染。血液和淋巴系统紊乱：出血倾向增加、血小板减少症。免疫系统紊乱：包括过敏反应的超敏反应、十分罕见的肝脏嗜酸性粒细胞浸润。精神系统紊乱：包括攻击性行为或敌对性的兴奋、焦虑、抑郁、方向知觉丧失、注意力不集中、夜梦异常、口吃（结巴）、幻觉、失眠、记忆损伤、强迫症状、精神运动过激（包括易激惹、烦躁不安和震颤）、梦游、自杀的想法和行为（自杀）、抽搐。神经系统紊乱：眩晕、嗜睡、感觉异常/触觉减退及十分罕见的癫痫发作。心脏紊乱：心悸。呼吸，胸腔和纵隔系统紊乱：鼻衄；肺嗜酸性粒细胞增多症。胃肠道紊乱：腹泻、消化不良、恶心、胰腺炎、呕吐。肝胆紊乱：ALT 和 AST 升高、十分罕见的肝炎（包括胆汁淤积性，肝细胞和混合型肝损害）。皮肤和皮下组织紊乱：血管性水肿、挫伤、多形性红斑、结节性红斑、瘙痒、皮疹、史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症、荨麻疹。肌肉骨骼和结缔组织紊乱：关节痛、包括肌肉痉挛的肌痛。肾和泌尿系统紊乱：儿童遗尿症（偶见）。其他紊乱和给药部位情况：衰弱/疲劳，水肿，发热。

对本品中任何成份过敏者禁用。

口服本品治疗急性哮喘发作的疗效尚未确定。因此，不应用于治疗急性哮喘发作。应告知患者准备适当的抢救用药。虽然在医师的指导下可逐渐减少合并使用的吸入糖皮质激素剂量，但不应用本品突然替代吸入或口服糖皮质激素。接受包括白三烯受体拮抗剂在内的抗哮喘药物治疗的患者，极少病例发生以下一项或多项情况：嗜酸性粒细胞增多症、血管性皮疹、肺部症状恶化、心脏并发症和/或神经病变（有时诊断为 Churg-Strauss 综合征-一种全身性嗜酸细胞性血管炎）。这些情况有时与减少或停用口服糖皮质激素治疗有关。虽然这些情况与白三烯受体拮抗剂的因果关系尚未确定，但建议对服用本品的患者加以注意并作适当的临床监控。罕见的遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不能服用此药物。孟鲁司特可能对驾驶和操纵机器的能力无影响或存在微小的影响。然而，有个别嗜睡和头晕的报道。据报道，服用该品种的成人、青少年和儿童患者可出现神经精神事件。服用该品种的上市后报告包括兴奋、攻击行为或敌意、焦虑、抑郁症、定向力障碍、注意力障碍、梦境异常、口吃（结巴）、幻觉、失眠、易怒、记忆缺陷、强迫症状、不安、梦游症、自杀念头和行为（包括自杀）、抽搐和震颤。有关该品种的一些上市后报告的临床细节似乎与药物引起的效应一致。服用该品种的患者有精神神经事件的报道（见

）。由于其他因素也可能导致这些事件，因此不能确认是否与该品种相关。医生应与患者和/或护理人员探讨这些不良事件。患者和/或护理人员应被告知，如果发生这些情况，应通知医生。已知对阿司匹林敏感的患者在服用本品时应继续避免使用阿司匹林或非甾体抗炎药。

半胱氨酰白三烯（LTC4，LTD4，LTE4）是花生四烯酸的代谢产物，由包括肥大细胞和嗜酸性粒细胞在内的多种细胞释放。这些类花生酸类物质与半胱氨酰白三烯（CysLT）受体结合。I 型半胱氨酰白三烯（CysLT1）受体分布于人体的气道 （包括气道平滑肌细胞和气道巨噬细胞） 和其他的促炎症细胞 （包括嗜酸性粒细胞和某些骨髓干细胞）。孟鲁司特对 CysLT1 受体有高度的亲和性和选择性 （与其它有药理学重要意义的气道受体如类前列腺素、胆碱能和β-肾上腺能受体相比）。孟鲁司特抑制 LTD4 与 CysLT1 受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性。

吸收孟鲁司特口服吸收迅速而完全。成人空腹服用 10 mg 薄膜衣片后，血浆药物浓度于 3 小时 （Tmax） 达到峰值浓度 （Cmax）。平均口服生物利用度为 64%。普通饮食对口服生物利用度和 Cmax无影响。临床研究显示进食后任何时间服用 10 mg 薄膜衣片的孟鲁司特钠均是安全且有效的。分布99% 以上的孟鲁司特钠与血浆蛋白结合。孟鲁司特的稳态分布容积平均为 8-11L。同位素标记的孟鲁司特在大鼠中的研究显示，只有极少量的孟鲁司特通过血脑屏障。而且，在用药后 24 小时，所有其它组织中的放射标记物量也极少。代谢孟鲁司特几乎被完全代谢。在使用治疗剂量的研究中，成人和儿童稳态情况下，血浆中未测出孟鲁司特的代谢物。在体外使用人肝微粒体进行的研究显示，细胞色素 P4503A4 和 2C9 与孟鲁司特的代谢有关。根据体外人肝微粒体的进一步研究结果，孟鲁司特治疗剂量的血浆浓度不抑制细胞色素 P4503A4、2C9、1A2、2A6、2C19 或 2D6。排泄在健康成人中，孟鲁司特的平均血浆清除率为 45 mL/分。口服同位素标记的孟鲁司特后，在随后 5 天采集的粪便中检测出 86% 的放射活性，尿中测出的量<0.2%。结合孟鲁司特口服生物利用度考虑，孟鲁司特及其代谢物几乎全部经由胆汁排泄。在健康青年中进行的许多研究显示孟鲁司特平均血浆半衰期为 2.7-5.5 小时。在口服剂量高至 50 mg 的范围内，孟鲁司特的药代动力学近似线性关系。未发现清晨和夜间服用孟鲁司特的药代动力学有差异。每天一次服用 10 mg 孟鲁司特，血浆中只有极少量的原药蓄聚（-14%）。特殊患者对老年人、肾功能不全的患者或轻至中度肝功能不全的患者无需调整剂量。尚无严重肝功能不全 （Child-Pugh 评分>9 分） 的患者使用孟鲁司特的临床资料。

遗传毒性孟鲁司特钠在体外微生物突变试验、V-79 哺乳动物细胞突变试验、大鼠肝细胞碱洗脱试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓染色体畸变试验中，结果均为阴性。生殖毒性雌性大鼠经口给予孟鲁司特钠 200 mg/kg/天（估算暴露量为成人每日最大推荐口服剂量[maximum recommended daily oral dose （MRHDOD） ]AUC 的 70 倍），可见生育力和生殖力指数降低。雌性大鼠经口给予 100 mg/kg/天（估算暴露量约为成人 MRHDOD AUC 的 20 倍），未见对生育力和生殖能力的影响。雄性大鼠经口给予达 800 mg/kg/天（估算暴露量约为成人 MRHDOD AUC 的 160 倍），未见对生育力的影响。在胚胎-胎仔发育研究中，大鼠（妊娠 6-17 天）、兔（妊娠 6-18 天）于器官发生期经口给予孟鲁司特钠，剂量分别达 400、300 mg/kg/天（分别相当于成人 MRHDOD AUC 的 100、110 倍），未见对胚胎-胎仔发育的任何不良影响。致癌性大鼠口服剂量达 200 mg/kg/天（估算暴露量分别约为成人、儿童 MRHDOD AUC 的 120、75 倍）2 年、小鼠口服剂量达 100 mg/kg/天（估算暴露量分别约为成人、儿童每日 MRHDOD AUC 的 45、25 倍）92 周的研究中，均未见致癌性。

四川大冢制药有限公司

四川大冢制药有限公司