富马酸伊布利特注射液

富马酸伊布利特化学名称：(±)-N-[4-(4-乙基庚基氨基)-1-羟丁基]甲磺酰胺(E)-2-丁烯二酸(2:1)盐

分子式：C20H36N2O3S•1/2C4H4O4分子量：442.62所用辅料为醋酸钠、氯化钠、注射用水。

10 mL：1 mg

伊布利特注射液用于近期发作的房颤或房扑逆转成窦性心律，长期房性心律不齐的病人对伊布利特不敏感。伊布利特对持续时间超过 90 天的心律失常患者的疗效还未确定。

在下列情况应该立即停止使用本品：原心律失常消失；出现连续性或间歇性室性心动过速；QT 或 QTc 明显延长。table { border-collapse： collapse； width： 100%； } th， td { border： 1px solid #ccc； padding： 8px； text-align： left； }患者体重首次注射（10 分钟以上）第二次注射≥ 60 公斤1 支（1 毫克富马酸伊布利特）首次注射结束后 10 分钟，若心律失常未消失，可在首次注射结束 10 分钟后再次注射等量本品，注射时间持续 10 分钟。＜60 公斤0.1 毫升 / 公斤（相当于 0.01 毫克 / 公斤富马酸伊布利特）同上全屏查看表格注射完本品后，患者应当用连续心电图监测观察至少 4 小时，或者等到 QTc 恢复到基线。如果出现明显的心律不齐现象，应当延长监测时间。在本品给药及随后对患者的监测过程中，必须配备有经验的人员和合适的仪器设备，如心复律器/除颤器以及治疗连续性室性心动过速包括多形性室性心动过速的药物（详见注意事项）。伊布利特注射液可以未经稀释直接给药，也可以在 50 mL 稀释液中稀释后给药。伊布利特可在给药前加到 0.9% 的氯化钠注射液或 5% 的葡萄糖注射液；本品 1 支 10 mL 的包装（0.1 mg/mL）可以加到 50 mL 的输液包中，形成含有约 0.017 mg/mL 伊布利特的混合物。本品为非经肠道药物，在溶液或容器的有效期内的任何时间，使用前都应当检查是否有颗粒状物体以及是否变色。

本品治疗房颤房扑的临床实验对象为不包括年龄在 18 岁以下的患者。因此，伊布利特的安全性和有效性在儿童患者还不明确。

伊布利特注射液在临床试验中病人没有明显的不适感。在临床 II 期或 III 期研究中，586 名因房颤或房扑接受伊布利特治疗的病人中，149（25%）人报告出现与心血管系统有关的副作用，包括连续性多行性室性心动过速（1.7%）和间歇性多形性室性心动过速（2.7%）。其它有重要临床意义但与伊布利特关系不确定的副作用如下（0.2% 代表 1 例病人）：连续性单形性室性心动过速（0.2%），间歇性单形性室性心动过速（4.9%），房室传导阻滞（1.5%），束支传导阻滞（1.9%），室性早搏（5.1%），室上性早搏（0.9%），低血压或体位性低血压（2.0%），心动过缓或窦性心动过缓（1.2%），节性心律不齐（0.7%），充血性心力衰竭（0.5%），心动过速或窦性心动过速或室上性心动过速（2.7%），室性心律（0.2%），昏厥（0.3%），肾衰（0.3%），心悸（1.0%），高血压（1.2%），QT 间期延长（1.2%），头痛（3.6%）。以上副作用的发生率除了昏厥外，在伊布利特治疗组比安慰剂组大。另外可能与使用伊布利特有关的副作用有恶心，出现频率高于 1%，使用伊布利特治疗的病人发生恶心比使用安慰剂治疗的病人多。

对本品成份有过敏史者禁用。

和其它抗心律失常药一样，伊布利特注射液可能诱发或加重某些患者室性心律失常症状，可导致有潜在致命性后果。尖端扭转型室速是一种由于 QT 间期延长而形成的多形性室性心动过速， 可因伊布利特对心肌复极化的影响而发生，但伊布利特也可在不引起明显的 QT 间期延长的情况下诱发多形性室性心动过速。通常认为，由于药物延长 QT 间期，发生尖端扭转型室速的风险随着 QT 间期的延长而逐渐增加，并且这种风险可因心动过缓和低血钾而加大。在对房颤房扑病人进行的临床试验中，凡 QTc 间期大于 440ms 的病人都不得参加，血清钾必须在 4 mg 当量/L 以上。尽管 QTc 的变化依赖伊布利特的剂量，但临床研究中，严重的心律失常预兆与伊布利特剂量之间没有明确的关系，可能是由于这种副作用出现的例数少。在静脉注射伊布利特的临床试验中，有充血性心衰竭或左心室射血分数低病史的病人，连续性多形性室性心动过速的发生率比没有这些病史的病人高，有充血性心衰病史的病人连续性多形性室性心动过速的发生率是 5.4%，而没有这种病史的发生率只有 0.8%。临床研究也提示，妇女发生心律失常前兆的风险更高，最明显的是间歇性室性心动过速。连续性室性心律失常的发生率在男女患者相同，男性为 1.8%，性为 1.5%，可能是因为这种副作用发生的例数少。伊布利特不适用于以前有多形性室性心动过速的病人。在临床试验过程中，用伊布利特治疗房颤房扑的病 1.7% 发生了需要进行心脏复律的连续性多形性室性心动过速。许多首发的多形性室性心动过速发生在伊布利特停药后，通常不超过第一次给药开始后的 40 分钟。然而也有在初次使用开始 3 小时后发生复发的多形性室性心动过速的例子。有 2 例性心动过速恶化成室颤，需立即电除颤。其它有用人工心脏起搏和静脉给予硫酸镁处理的例子。间歇性多形性室性心动过速发生率 2.7%，间歇性单形性室性心动过速发生率 4.9%（见不良反应）。心律失常预兆必须被充分估计到。在使用伊布利特过程中及之后，必须配备有有经验的医护人员和合适的设备，包括心脏监护装备，心内起搏设备，复律器/电击除颤器以及治疗连续性室性心动过速包括多形性室性心动过速的药品。使用伊布利特之前，应纠正低钾和低镁血症以降低心律失常前兆的可能性。注射完本品后，患者应当用连续心电图监测观察至少 4 小时，或者等到 QTc 恢复到基线。如发现任何不规则的心脏活动，延长监控时间。多形性室性心动过速的处理包括停止伊布利特，纠正电介质紊乱，特别是血钾和镁，加速人工心脏起搏，电复律或电击除颤，药物治疗包括静脉给予硫酸镁，一般避免抗心律失常治疗。心脏传导阻滞：在 9 名使用伊布利特治疗报道有可逆性心脏传导阻滞发生的病人中（1.5%），5 人产生 I 度传导阻滞，3 人 II 度传导阻滞，1 人完全性心脏传导阻滞。

静脉注射伊布利特能延长离体或在体心肌细胞的动作电位，延长心房和心室的不应期，即发挥 II 类抗心律失常药物的作用。然而，电压钳的研究表明，在纳摩尔浓度水平（10-9），伊布利特主要通过激活缓慢内向电流（主要是钠电流）使复极延迟，这与其他 III 类抗心律失常药物阻断外向钾电流的作用明显不同。通过上述作用，即伊布利特能延长心房和心室肌细胞的动作电位时程和不应期，在人体起到其抗心律失常的作用。

静脉注射后，伊布利特血浆浓度呈多指数式快速增加。伊布利特血流动力学在受试者呈高度的变异性。在健康的志愿人群中，伊布利特具有较高的全身血浆清除率（约 29 mL/min/kg），分布容量较大（约 11L/kg 体重），蛋白结合率约 40%。在接受房颤、房扑治疗的病人中， 伊布利特也能被快速的从血浆中清除和广泛的组织分布。清除半衰期平均约 6 小时（2 至 12 小时范围）。伊布利特在 0.01 mg/kg 至 0.10 mg/kg 的剂量范围内，药代动力学呈线性特征。伊布利特的对映体与伊布利特有相同的药代动力学特点。伊布利特注射液的药物代谢动力学特征不受心律失常的类型（房颤、房扑）、病人的年龄、性别、是否同时服用地高辛、钙通道阻滞剂或受体阻滞剂等的影响。在健康男性的志愿者中，按 0.01 mg/kg 体重的剂量使用后，约 82% 的伊布利特经尿液排泄（其中大约注射剂量 7% 的伊布利特原形药），19% 从粪便中排出。

急性毒性：动物急性过量实验导致中枢神经毒性；特别是：中枢神经抑制，快速喘息呼吸以及抽搐。鼠的静脉注射半数致死量大于 50 mg/kg 体重，按 mg/m2算，至少是人最大推荐剂量的 250 倍。致癌、致突变、致畸： 没有进行动物实验确定伊布利特的致癌性。但是在一批检测试验（检查致癌物质的 Ames 检测，哺乳动物细胞正向基因突变检测，随机 DNA 合成检测以及小鼠微核检测）中没有发现伊布利特对基因的毒性。同样，在大鼠繁殖研究中，给雄性和雌性大鼠口服伊布利特剂量 20 mg/kg 体重/天。以 mg/m2为基础，按 3% 生物利用度折算，试验最高剂量接近人最大推荐剂量（MRHD）的 4 倍。未见与伊布利特有关的影响生育或交配的结果。在鼠的生殖毒性实验中发现，妊娠期口服本品能致畸，包括无指畸形，室间隔缺损，脊柱侧凸和胎样心音。

马鞍山丰原制药有限公司

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