富马酸比索洛尔片

本品主要成分为富马酸比索洛尔，其化学名称为：(±)1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]-3[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇富马酸盐

分子式为：(C18H31NO4)2·C4H4O4分子量：766.96

2.5 mg；5 mg。

高血压、冠心病（心绞痛）。伴有左心室收缩功能减退（射血分数 ≤ 35%）的慢性稳定性心力衰竭。使用本品时需遵医嘱接受 ACE 抑制剂、利尿剂和选择性使用强心甙类药物治疗。

应在早晨并可以在进餐时服用本品。用水整片送服，不应咀嚼。本品需按照医生处方使用。

通常每日一次，每次 5 mg 富马酸比索洛尔。轻度高血压患者可以从 2.5 mg 富马酸比索洛尔开始治疗。如果效果均不明显，剂量可增至每日一次，每次 10 mg 富马酸比索洛尔。本品剂量应该根据个体情况进行调整，应特别注意脉搏和治疗效果。本品宜长期用药。无医嘱不可改变本药的剂量，也不宜中止服药。如需停药时，应逐渐停用，不可突然中断。冠心病患者尤需特别注意。

开始比索洛尔治疗时患者病情必须稳定（无急性衰竭）。慢性心力衰竭标准治疗包括一种 ACE 抑制剂（或当对 ACE 抑制剂不耐受时使用血管紧张素受体阻滞剂）、β-受体阻滞剂、利尿剂，以及适当时使用强心甙类药物。本品治疗慢性稳定性心力衰竭需要经过特殊的剂量滴定期。建议在有治疗慢性心力衰竭经验的医生指导下使用本品。注意：本品治疗慢性稳定性心力衰竭时，必须要有一个剂量滴定阶段，应从低剂量开始，按以下方案逐渐增加剂量：· 1.25 mg，每日 1 次，用药 1 周，如果耐受性良好，则增加至· 2.5 mg，每日 1 次，继续用药 1 周，如果耐受性良好，则增加至· 3.75 mg，每日 1 次，继续用药 1 周，如果耐受性良好，则增加至· 5 mg，每日 1 次，继续用药 4 周，如果耐受性良好，则增加至· 7.5 mg，每日 1 次，继续用药 4 周，如果耐受性良好，则增加至· 10 mg，每日 1 次，作为维持治疗最大推荐剂量为 10 mg，每日 1 次。建议在首次服用后及剂量递增期间严密监测生命体征（血压、心率）、传导阻滞和心力衰竭恶化的症状。剂量调整如果出现暂时的心力衰竭恶化、低血压或心动过缓，建议重新考虑合并用药的剂量。如有必要可以暂时降低比索洛尔的剂量，或考虑停药。当病情稳定后考虑重新开始比索洛尔治疗和/或上调比索洛尔剂量。使用本品治疗慢性稳定性心力衰竭应长期用药。若没有医师指导，不得突然停药或变更剂量，因为可能导致暂时的病情恶化。尤其对于伴有缺血性心脏病患者不得突然停药。如果需要停药，建议逐步降低剂量。特殊人群肝、肾功能不全者

轻、中度肝、肾功能不全的患者通常不需要调整剂量。严重肾功能衰竭（肌酐清除率 < 20 mL/min）和严重肝功能异常的患者，每日剂量不得超过 10 mg。肾透析患者使用比索洛尔的经验较少；但也没有证据表明该类患者的剂量需要调整。

尚无比索洛尔治疗慢性心力衰竭并伴有肝、肾功能不全患者的药代动力学数据。此类患者的剂量递增应特别谨慎。

不需要剂量调整。

尚无儿科患者应用比索洛尔的经验，因此本品不建议用于儿童。

下述不良反应按照系统器官分类，发生率定义如下：十分常见（ ≥ 10%）常见（ ≥ 1%，<10%）偶见（ ≥ 0.1%，<1%）罕见（ ≥ 0.01%，<0.1%）十分罕见（<0.01%）神经系统异常常见：头晕*，头痛*实验室检查罕见：甘油三酯升高，肝酶升高（ALAT，ASAT）眼异常罕见：泪液分泌减少（已经考虑患者是否使用了隐形眼镜）十分罕见：结膜炎耳和迷路异常罕见：听力障碍心脏异常十分常见：心动过缓（慢性心力衰竭患者中）常见：既有心力衰竭恶化（慢性心力衰竭患者中）偶见： 房室传导障碍；心动过缓（高血压或心绞痛患者中）；既有心力衰竭恶化（高血压或心绞痛患者中）血管异常常见：肢端发冷或麻木；低血压，特别在心力衰竭患者中偶见：体位性低血压罕见：晕厥呼吸道异常偶见：在支气管哮喘患者或有气道梗阻性疾病病史患者中出现支气管痉挛罕见：过敏性鼻炎胃肠道异常常见：主诉胃肠道病症，如恶心、呕吐、腹泻、便秘肌肉骨骼和结缔组织异常偶见：肌肉无力和痉挛皮肤异常罕见：过敏反应，如瘙痒、潮红、皮疹。十分罕见：脱发。β-受体阻滞剂可能会引起或加重银屑病，或引起银屑病样皮疹。全身不适常见：衰弱（慢性心力衰竭患者中），疲劳*偶见：衰弱（高血压或心绞痛患者中）生殖系统和乳房异常罕见：勃起功能障碍肝胆异常罕见：肝炎精神异常偶见：抑郁、睡眠障碍罕见：梦魇、幻觉

· 这些症状特别在治疗开始时发生。一般程度轻微，并通常在 1-2 周后消失。当出现上述不良反应或任何非预期反应时，请告知医师。为了避免严重的反应，当不良反应严重、突然发生或迅速恶化时，请立即告知医师。

急性心力衰竭或处于心力衰竭失代偿期需用静注正性肌力药物治疗的患者心源性休克者二度或三度房室传导阻滞者（未安装心脏起搏器）病窦综合征患者窦房阻滞者引起症状的心动过缓者（有症状的心动过缓）有症状的低血压严重支气管哮喘严重的外周动脉闭塞疾病和雷诺氏综合征患者未经治疗的嗜铬细胞瘤患者代谢性酸中毒患者已知对比索洛尔及其衍生物或本品任何成分过敏的患者

用比索洛尔治疗慢性稳定性心力衰竭必须先从特定的剂量滴定期开始，同时应进行定期的监测。因为可能会引起心脏疾病的短暂恶化，除非有清晰指证，尤其对于缺血性心脏病患者不得突然停药。有高血压或心绞痛且伴有心力衰竭的患者应慎用比索洛尔。

·糖尿病患者血糖水平波动较大时；可能会掩盖低血糖症状·严格禁食·正在进行脱敏治疗·一度房室传导阻滞·变异型心绞痛：已观察到有冠状动脉痉挛发生的情况。尽管比索洛尔的β1 选择性很高，但用于治疗变异型心绞痛时，不能完全排除患者心绞痛发作的可能性，因此必须格外小心·外周动脉闭塞疾病（症状可能加重，特别是在治疗开始时）虽然心脏选择性（β1）β-受体阻滞剂对肺功能的影响可能小于非选择性β-受体阻滞剂，但和所有β-受体阻滞剂一样，除非必要，应避免用于气道阻塞性疾病患者，如用于此类患者，使用本品时应特别谨慎。对于气道阻塞性疾病患者，应用比索洛尔治疗时，应从可能使用的最低剂量开始给药，并密切监测症状（如呼吸困难、活动耐量降低、咳嗽）。支气管哮喘和其它慢性阻塞性肺部疾病患者使用本品时可能会引起相应的症状，所以应该同时给予支气管扩张治疗。哮喘患者使用本品偶见呼吸道阻力增加，因此应增加β2-受体激动剂的剂量。和其它β-受体阻滞剂一样，比索洛尔可能增加机体对过敏原的敏感性和加重过敏反应，此时肾上腺素治疗不一定会产生预期的治疗效果。

患者接受全身麻醉时，须告知麻醉师患者正在使用β-受体阻滞剂。如果认为手术前必须停用本品，则须逐渐停药，完全停药 48 小时后进行麻醉。患有银屑病或有银屑病家族史的病人，只是在慎重考虑利/弊之后，方可决定是否应用β-受体阻滞剂（如富马酸比索洛尔片）。嗜铬细胞瘤患者仅在使用α-受体阻滞剂后才能服用比索洛尔进行治疗。使用比索洛尔治疗可能掩盖甲状腺毒症的症状。在一项冠心病患者的研究中，比索洛尔不影响患者的驾驶能力。不过由于疗效反应的个体差异，使用本品可能会影响驾车或操纵机器的能力。尤其在开始服药、增加剂量以及与酒精同服时更应注意。尚无比索洛尔治疗心力衰竭并伴有下列疾病或条件的治疗经验：·胰岛素依赖型糖尿病（I 型）·严重肾功能损害·严重肝功能损害·限制型心肌病·先天性心脏病·有显著血流动力学改变的器质性瓣膜病·3 个月内发生过心肌梗死运动员慎用。

比索洛尔是一种高选择性的β1-肾上腺受体阻滞剂（心脏选择性），在治疗剂量范围内未见内在拟交感活性和膜稳定活性。富马酸比索洛尔在超出治疗剂量时（ ≥ 20 mg），也可抑制支气管和血管平滑肌上的β2-肾上腺受体。因此，为维持对心脏的高选择性，使用最低有效剂量非常重要。

比索洛尔在胃肠道几乎完全被吸收（>90%）。由于首过效应很小（<10%），故其表现出高达约 90% 的生物利用度。比索洛尔的血浆蛋白结合率约为 30%，分布容积为 3.5L/kg，总清除率约为 15L/小时。每天一次给药后血浆半衰期为 10-12 小时，在血浆中可维持 24 小时。比索洛尔通过两条途径从体内排出。50% 通过肝脏代谢为无活性的代谢产物然后从肾脏排出，剩余 50% 以原形药的形式从肾脏排出。由于药物从肾脏和肝脏清除的比例相同，轻中度肝、肾脏功能异常患者不需要进行剂量调整。对于慢性稳定性心力衰竭伴有肝功能受损或肾功能不全的患者的药代动力学尚无研究。比索洛尔的动力学为线性，与年龄无关。与健康志愿者比较，慢性心力衰竭患者（NYHA III 级）的血浆比索洛尔水平较高，半衰期延长。每天口服 10 mg 后达稳态时的最大血浆浓度为 64±21 ng/mL，半衰期为 17±5 小时。

在高血压或冠心病患者中的对照临床研究表明，每天 10 mg 剂量的比索洛尔与每天 100 mg 阿替洛尔或 100 mg 美托洛尔的效果相当。总计 2647 名患者入组 CIBIS II 临床试验。83%（n = 2202）为 NYHA 心功能分级 III 级，17%（n = 445）为 IV 级。这些患者具有稳定的症状性收缩性心衰（射血分数 ≤ 35%，基于超声心动图）。总死亡率从 17.3% 降低到 11.8%（相对风险降低了 34%）。观察到猝死率显著降低（3.6% 对 6.3%，相对风险降低了 44%）和因心衰发作需要入院治疗的患者数显著降低（12% 对 17.6%，相对风险降低了 36%）。按照纽约心脏学会（NYHA）分类法，最终显示功能状态有显著改善。在比索洛尔开始给药和剂量递增时，观察到由于心动过缓（0.53%）、低血压（0.23%）和急性心功能失代偿（4.97%）入院，但这些频率并不高于安慰剂组（0%、0.3% 和 6.74%）。在整个研究期间，致死的和致残的中风次数在比索洛尔组中为 20，在安慰剂组中为 15。CIBIS III 临床试验入选了 1010 名患有轻度至中度慢性心力衰竭（CHF；NYHA 心功能分级 II 或 III 级）、左心室射血分数 ≤ 35%、年龄 ≥ 65 周岁的患者，患者之前没有接受过 ACE 抑制剂、β-受体阻滞剂或血管紧张素 II 受体拮抗剂的治疗。患者经比索洛尔或依那普利初始治疗 6 个月后，接受 6 至 24 个月的比索洛尔和依那普利联合治疗。在比索洛尔作为初始治疗的 6 个月中，慢性心力衰竭恶化发生率有增加的趋势。在符合方案分析集中，比索洛尔初始治疗组相比依那普利初始治疗组的非劣效性没有被证实，尽管在试验结束时，对于死亡和入院的主要联合终点，两种 CHF 的初始治疗方法的发生比率相似（比索洛尔先治疗组中 32.4%，相比依那普利先治疗组中 33.1%，符合方案分析集）。研究显示比索洛尔也能用于轻度至中度老年慢性心力衰竭患者。

比索洛尔 Ames 试验、中国仓鼠 V79 细胞基因位点突变试验和染色体畸变试验、DNA 损伤试验、大鼠细胞遗传试验与小鼠微核试验结果均为阴性。

大鼠经口给予富马酸比索洛尔剂量达 150 mg/kg/d 时，未见对生育力和早期胚胎发育的明显影响，该剂量为人体推荐最大日剂量（MRHD）的 77 倍（以体表面积推算）。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予富马酸比索洛尔 50 mg/kg/d 时，可见胚胎吸收发生率升高，该剂量为 MRHD 的 26 倍；母体毒性（进食减少和抑制体重增加）剂量为 150 mg/kg/天，为 MRHD 的 77 倍。妊娠兔经口给予富马酸比索洛尔剂量达 12.5 mg/kg/d 时，可见胚胎早期吸收率增加，未见胎仔发育毒性，该剂量为 MRHD 的 12 倍。

小鼠经口给予富马酸比索洛尔剂量达 250 mg/kg/d，连续给药 20 个月和 24 个月，大鼠经口给予富马酸比索洛尔剂量达 125 mg/kg/d，连续给药 26 个月，未见与药物相关的致癌性。上述剂量以体表面积推算，分别为 MRHD 的 59 倍和 64 倍。

其化学名称为：（±）1-[4-[[2-（1-甲基乙氧基）乙氧基]甲基]苯氧基]-3-[（1-甲基乙基）胺基]-2-丙醇富马酸盐

分子式为：（C18H31NO4）2·C4H4O4分子量：766.96

Merck KGaA