富马酸泰吉利定注射液

富马酸泰吉利定注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用警示语使用本品的患者有阿片类药物成瘾、滥用和误用的风险，可能会导致用药过量和死亡； 可能出现严重、 危及生命或致命的呼吸抑制； 与苯二氮䓬类药物或其它中枢神经系统抑制剂(包括酒精)合用可能导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡。

通用名称：富马酸泰吉利定注射液商品名称：艾苏特英文名称：Tegileridine Fumarate Injection汉语拼音：Fumasuan Taijiliding Zhusheye

本品活性成份为富马酸泰吉利定。化学名称 ：(1S,4S)-4-乙氧基 -N-[2-[(R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺 [4.5]癸烷-9-基]乙基]-1,2,3,4-四氢萘-1-胺富马酸盐。

分子式：C28H38N2O2·C4H4O4。分子量：550.70辅料：氯化钠、氢氧化钠和/或盐酸、注射用水。

无色的澄明液体。

本品适用于治疗腹部手术后中重度疼痛。

ONOHNCH3HO OHOO，(s )(s )(R)

按 C28H38N2O2 计： （1）1ml：1mg；（2）5ml：5mg

本品通过静脉注射给药。单次静脉给药：0.75-1mg，缓慢泵注，10min内给药结束；病人静脉自控镇痛： 将药液配制为0.05mg/ml， 单次按压剂量0.05mg， 锁定时间为10min。溶剂配伍本品可用0.9%的氯化钠注射液作为溶剂， 未进行其他溶剂配伍的相关研究。 研究表明配伍后：药液（0.05mg/ml）室温放置75小时无安全性风险，药液（0.15或0.2mg/ml）室温放置8小时无安全性风险。特殊人群用药儿童用药目前尚无富马酸泰吉利定注射液用于 18 岁以下患者的安全性和有效性数据。老年用药目前尚无富马酸泰吉利定注射液用于 65 岁以上患者的安全性和有效性数据。肝功能不全人群用药轻、 中度肝功能不全患者使用本品时无需进行剂量调整， 未开展重度肝功能不全对富马酸泰吉利定暴露量影响的研究（见

）。肾功能不全人群用药肾功能不全患者使用本品时无需进行剂量调整（见

）。

由于临床研究是在各种不同条件下进行的， 在不同临床研究中观察到的药物不良反应的发生率不能直接进行比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。本品的安全性数据来源于两项II期临床试验（SHR8554-201P研究和SHR8554-202研究）和一项III期临床试验（SHR8554-301）的汇总分析。SHR8554-201P研究中共30例腹腔镜术后中重度疼痛患者接受了泰吉利定（ 0.5mg组/0.75 mg组/1.0mg组：10例/10例/10例） ；SHR8554-202研究中共97例骨科术后中重度疼痛患者纳入泰吉利定组（0.75 mg组/1.0mg组：49例/48例） ；SHR8554-301研究中263例腹部手术后中重度疼痛患者接受泰吉利定，（0.75 mg组/1.0mg组：132例/131例）。下文以及表1所列的不良反应是所有已报告的基于研究者评估的药物不良反应。常见 （≥1%） 不良反应包括： 恶心72（18.5%） 例、 呕吐71（18.2%） 例、 低钾血症11（2.8%）例、心电图QT间期延长7（1.8%）例、血钾降低7（1.8%）例、头晕6（1.5%）例、窦性心动过缓5（1.3%）例、血压降低5（1.3%）例、腹胀4（1.0%）例、腹部不适4（1.0%）例。所有接受泰吉利定治疗的患者均未发生重度不良反应，未发生导致停药的不良反应。表1列出了不同剂量组泰吉利定用于手术后中重度疼痛临床研究中观察到的任意一组发生率≥1%的不良反应情况，并按照系统器官分类和发生频率列出。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。

表 1 接受不同剂量组泰吉利定治疗的患者的不良反应发生率（任意一组≥1%）1.0mg组(N=189) 0.75mg组(N=191) 0.5mg组(N=10)胃肠系统疾病呕吐 18.5 17.3 30恶心 18.0 18.8 20腹部不适 1.1 1.0 0腹胀 0.5 1.6 0各类检查心电图QT间期延长 2.1 1.6 0血钾降低 1.6 2.1 0γ-谷氨酰转移酶升高 1.1 0 0丙氨酸氨基转移酶升高 1.1 0.5 0天门冬氨酸氨基转移酶升高 1.1 0 0血压降低 1.1 1.6 0血胆红素升高 1.1 0 0血压升高 0.5 1.0 0心脏器官疾病窦性心动过缓 1.6 1.0 0心律失常 1.1 0 0代谢及营养类疾病低钾血症 2.1 3.7 0各类神经系统疾病头晕 1.6 1.6 0全身性疾病及给药部位各种反应发热 1.1 0 0

严重呼吸抑制如氧饱和度低于90%的患者禁用。在无生命体征监测或没有生命复苏设备的条件下，急性或严重支气管哮喘患者禁用。已知或疑似的胃肠梗阻，包括麻痹性肠梗阻患者禁用。对阿片类药物及本品任何成分过敏的患者禁用。

1. 本品为阿片类药物，具有成瘾和滥用的风险。2. 本品为阿片类药物，可能导致严重的甚至危及生命的呼吸抑制。如发生呼吸抑制，应根据患者的临床症状，选择给予严密观察、支持治疗或使用阿片类拮抗剂的处理措施。呼吸抑制导致的 CO2 潴留可加剧阿片类药物的镇静作用。为了减少呼吸抑制的风险，应给予推荐剂量的本品。当本品与其他阿片类药物联用时，应适当减少用量。本品使用过程中应严密监测呼吸状态，使用场所应备有呼吸功能维持设备、人工通气设备、供氧设备以及其他复苏设备。3. 本品为阿片类药物，与苯二氮䓬类或其他中枢神经系统抑制剂（如非苯二氮䓬类镇静/催眠药物、抗焦虑药物、镇静药物、肌肉松弛药物、全身麻醉药物、抗精神病药物、其他阿片类或酒精等）同时使用可能会导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡。如无法避免与上述药物合用，应减少用量，充分告知患者相关风险并严密监测。4. 本品在体内主要经 CYP2D6 和 CYP3A 代谢，需关注本品在 CYP2D6 弱代谢者或与CYP3A4 抑制剂或诱导剂联用或停药时的风险。本品血浆药物浓度升高的风险当本品在以下情形中使用时，可能会出现血浆药物浓度升高并导致阿片类不良反应时

 CYP2D6 代谢酶活性下降的患者（CYP2D6 弱代谢者或正常代谢者使用 CYP2D6中、强度抑制剂）[详见临床药理章节药物相互作用]； 合并使用 CYP3A4 中、强度抑制剂的患者； CYP2D6 代谢酶活性下降的患者合并使用 CYP3A4 中、强度抑制剂； 合并使用的 CYP3A4 诱导剂在本品使用期间停药。以上患者可能需要降低本品的给药频率。需对患者进行密切监测，关注呼吸抑制和镇静发生情况，并根据患者疼痛的严重程度和对治疗的反应来确定后续的给药频率[详见临床药理章节药物相互作用]。本品血浆药物浓度降低的风险当本品在以下情形中使用时，可能会出现血浆药物浓度降低并导致疗效不足： 合并使用 CYP3A4 诱导剂； 合并使用的 CYP3A4 或 CYP2D6 中、强抑制剂在本品使用期间停药。需对患者进行密切监测，必要时追加本品剂量[详见临床药理章节药物相互作用]。5. 本品为阿片类药物，女性在孕期长期使用本品可导致新生儿阿片类药物戒断综合征。新生儿阿片类药物戒断综合征与成人的阿片类戒断症状不同，如果不被识别和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿专家制定的方案进行治疗。如果孕妇需要长期使用阿片类药物，应告知其风险，并确保能够提供适当的治疗。6. 本品为阿片类药物，使用阿片类药物已有肾上腺功能不全的病例报道，多发生在使用超过一个月之后。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，例如恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压等。若怀疑肾上腺功能不全，应尽快通过诊断性检查确诊。如果确诊肾上腺功能不全，应用生理替代剂量的皮质类固醇进行治疗。停用阿片类药物以恢复肾上腺功能，并继续皮质类固醇治疗直到肾上腺功能恢复。由于有病例报告在使用了不同的阿片类药物后肾上腺功能不全未再复发，因此也可以尝试其它阿片类药物。现有信息并不能确定任何特定的阿片类药物更有可能与肾上腺功能不全有关。7. 本品为阿片类药物，当用于严重慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，呼吸储备显著降低、缺氧、合并高碳酸血症或既往发生过呼吸抑制患者，老年、恶病质或虚弱患者时，发生呼吸频率降低或呼吸抑制的风险将增加。应严密监测生命体征。8. 本品为阿片类药物，可能会导致血压降低，如果患者血容量减少或合并使用某些中枢神经系统抑制剂时，发生低血压的风险将增加。低血压可通过减小本品输注速率或合用药物来处置，在合适的情况下使用输液、升压药。循环系统障碍如休克患者应慎用本品。9. 本品为阿片类药物，可能会加重 CO2 潴留，进一步增加颅内压。因此对于颅内压升高或脑肿瘤的患者应严密监测是否发生镇静或呼吸抑制。阿片类药物也可能掩盖头部损伤患者的临床表现，意识受损或昏迷的患者应慎用本品。10. 本品为阿片类药物，可能导致 Oddi 括约肌痉挛或血清淀粉酶升高，应对包括急性胰腺炎在内的消化系统疾病患者进行严密监测，以防症状加重。11. 本品为阿片类药物，可能会增加癫痫发作的风险，应对既往有癫痫病史的患者进行严密监测，以防症状加重。12. 本品为阿片类药物，用于阿片依赖的患者，应逐渐减少剂量至停药，避免戒断症状，使用过程中应谨慎与混合型阿片受体激动-拮抗剂合用。这些药物可能会降低镇痛效果和/或诱发戒断症状。13. 本品为阿片类药物，可能会影响患者驾驶汽车或操作机器所需的精神状态或体力。使用本品期间应避免驾驶或操作危险机械。14. 本品为阿片类药物，患者可通过 PCA 自行给予阿片类药物至达到可接受的镇痛水平。PCA 给药也会导致不良事件的发生，需注意对阿片类药物的过度镇静、呼吸抑制或其他不良反应进行适当监测。15. 建议本品慎用于下列患者，如确需使用应密切关注 QTc 的变化：合并使用已知的可延长 QT 间期的药物（如莫西沙星、奎尼丁、胺碘酮等）；存在 QT 间期延长相关的潜在身体状况（如室性心律失常、未治疗的低钾血症或低镁血症等）。

有生育能力的女性在使用本品期间和停用本品至少 7 天内应使用高效的避孕方法。目前尚无富马酸泰吉利定注射液用于妊娠期和哺乳期妇女的相关资料。 未对妊娠妇女进行充分及良好的对照试验（动物研究数据参见

） 。本品对人类妊娠的潜在风险是未知的， 因此建议妊娠期间慎用本品。 妊娠期间， 本品仅在对母体及胎儿的潜在益处大于风险时才可以考虑使用，应告知患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。富马酸泰吉利定静脉给药后可透过血乳屏障进入乳汁。 尚不清楚本品是否经人乳汁排泄，建议哺乳妇女在使用富马酸泰吉利定注射液期间停止母乳喂养。

目前尚无富马酸泰吉利定注射液用于 18 岁以下患者的安全性和有效性资料。

目前尚无富马酸泰吉利定注射液用于 65 岁以上患者的安全性和有效性资料。

富马酸泰吉利定是 CYP3A、CYP2D6和P-gp的底物。本品与 CYP3A抑制剂 /诱导剂、CYP2D6抑制剂联用后，富马酸泰吉利定的体内暴露量未见临床显著差异，具体研究数据如

与 CYP3A 抑制剂（P-gp 抑制剂）伊曲康唑合用健康受试者（N=16）连续 7 天早、晚分别口服 200 mg CYP3A强抑制剂及 P-gp 抑制剂伊曲康唑胶囊，并在第 6 天静脉输注 1 mg 本品后，与单独单次静脉输注相同剂量的本品相比，富马酸泰吉利定的药代动力学参数如下：参数（单位） 组别单药组 联合用药组Cmax (ng/mL) 16.69± 3.48 (20.9) 16.58± 8.79 (53.0)Tmax* (h) 0.16 (0.08, 0.17) 0.22 (0.16, 0.75)AUC0-t (ng∙h/mL) 18.10± 3.60 (19.9) 19.58± 3.51 (17.9)AUC0-∞ (ng∙h/mL) 18.37± 3.61 (19.7) 19.91± 3.59 (18.0)t1/2z (h) 9.28± 3.13 (33.7) 8.81± 2.06 (23..4)注：*Tmax 采用中位数(最小值，最大值)，其余参数采用 Mean± SD(%CV)描述。后面表格相同。与 CYP3A 诱导剂利福平合用健康受试者 （N=14） 连续8 天早口服 600 mg CYP3A强诱导剂利福平胶囊， 并在第8 天静脉输注 1 mg 本品后，与单独单次静脉输注相同剂量的本品相比，富马酸泰吉利定的药代

健康受试者（N=14）连续 8 天早口服 600 mgCYP3A 强诱导剂利福平胶囊，并在第8 天静脉输注 1 mg本品后，与单独单次静脉输注相同剂量的本品相比，富马酸泰吉利定的药代动力学参数如下：参数（单位）组别单药组 联合用药组Cmax （ng/mL） 20.24±3.96 （19.6） 17.63±4.93 （28.0）Tmax* （h） 0.17（0.17， 0.17） 0.17（0.17， 0.18）AUC0-t（ng∙h/mL）20.84±2.57 （12.3） 18.41±3.43 （18.6）AUC0-∞（ng∙h/mL）22.33±2.93 （13.1） 20.01±4.26 （21.3）t1/2 （h） 7.46±1.13 （15.2） 7.69±1.43（18.6）与 CYP2D6 强度抑制剂帕罗西汀合用健康受试者（N=16）连续 7 天早口服 20 mg CYP2D6 强抑制剂盐酸帕罗西汀片，并在第 6 天静脉输注 1 mg 本品后，与单独单次静脉输注相同剂量的本品相比，富马酸泰吉利定

参数（单位）组别单药组 联合用药组Cmax (ng/mL) 17.80±3.99 (22.4) 19.28± 3.44 (17.8)Tmax* (h) 0.17 (0.07, 0.17) 0.17 (0.07, 0.17)AUC0-t (ng∙h/mL) 18.26± 2.67 (14.6) 24.21± 2.18 (9.0)AUC0-∞ (ng∙h/mL) 18.69± 2.67 (14.3) 24.94± 2.20 (8.8)t1/2z (h) 9.95± 1.88 (18.9) 10.82± 2.65 (24.5)体外研究表明， 在临床治疗剂量浓度下， 富马酸泰吉利定不是CYP450酶CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A的抑制剂或诱导剂，对 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3和OCT2转运体亦无抑制作用。

本品与其他阿片类药物相似， 具有滥用潜力。 服用后可能发生药物滥用和依赖等不良事件， 包括在推荐剂量下使用。 在开具处方之前， 需评估每位患者的阿片类药物成瘾、 滥用或误用的风险， 存在个人或家族药物滥用 （包括药物或酒精滥用或成瘾） 或精神疾病 （如重度抑郁症）病史的患者，风险会相应增加。滥用本品会造成过量和死亡的危险。 本品与酒精和其它中枢神经系统抑制剂合并使用会增加风险。长期使用阿片类药物治疗， 耐受性和躯体依赖性都有可能发生。 已产生躯体依赖的患者不应突然停用本品， 因为突然停用本品可能会出现戒断综合征。 躯体依赖阿片类药物的母亲所生的婴儿也会躯体上依赖阿片类药物，并可能出现呼吸困难和戒断症状。合理使用此类药物和进行适当的监测，对于降低躯体依赖和耐受性的风险是很重要的。

目前在临床试验中尚未报告过药物过量的案例。在 I 期临床试验中泰吉利定单次静脉输注最高剂量为 3 mg；III 期研究中实际最大给药剂量为 4.35mg/天。若出现药物过量， 应保持气道畅通， 必要时进行辅助通气。 如同时伴有循环休克和肺水肿的现象时，应当采取适当的干预措施（包括给氧及血管类升压药物） 。心脏骤停和心律失常可能需要心肺复苏和除颤。 纳洛酮作为阿片受体的拮抗剂， 可拮抗由泰吉利定或吗啡引起的呼吸抑制，因此，在呼吸抑制发生的同时，可考虑静脉滴注适量的该拮抗剂。

药代动力学健康受试者静脉输注富马酸泰吉利定注射液后，富马酸泰吉利定在输注结束达到血浆峰浓度，在 0.75 mg ~ 3 mg剂量范围内，富马酸泰吉利定平均最大血药浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）的增加比例略低于剂量的增加比例。分布富马酸泰吉利定的血浆蛋白结合率约为 84%， 分布容积约500 L， 提示具有广泛的组织分布。 体外研究表明， 富马酸泰吉利定是P-gp 的底物， 不是BCRP、OA TP1A2、OA TP2B1、OA T1、OAT3 和 OCT2 的底物。代谢体外研究表明，富马酸泰吉利定主要经 CYP3A4、CYP3A5 和 CYP2D6 代谢，CYP3A和 CYP2D6 对富马酸泰吉利定代谢的贡献率分别为 47.0%和 60.8%。富马酸泰吉利定在肝脏经广泛代谢，主要的生物转化途径是单氧化和葡萄糖醛酸结合，其他转化途径包括 N-脱烷基、O-去乙基。物质平衡研究中，富马酸泰吉利定原形是血液循环中的主要形式， 主要循环代谢产物是无药理活性的单氧化并葡萄糖醛酸结合产物以及弱活性的（活性低于原型的 1/1000）O-去乙基并脱氢后单氧化代谢产物。排泄代谢清除是富马酸泰吉利定的主要消除途径。单次静脉注射1 mg [ 14C]富马酸泰吉利定后， 约76.2%通过尿液清除， 约23.5%通过粪便排泄。 富马酸泰吉利定主要以代谢产物的形式排出体外，原形在尿液及粪便中的占比仅为3.7%和0.12%。富马酸泰吉利定的消除半衰期约为6~7小时，总清除率约为50 L/h。特殊人群一项纳入573例受试者的群体药代动力学（Pop PK）研究分析了年龄、性别、体重、受试者类型、 肝肾功能实验室检查指标等因素， 均未见对富马酸泰吉利定的药代动力学特征产生有临床意义的影响。儿童：目前尚未获得本品在儿童患者中的药代动力学研究数据。肝功能不全：在一项与健康受试者（N=8）比较的轻度（N=8，Child-Pugh A级：5-6）、中度（N=8，Child-Pugh B级：7-9）肝功能不全受试者的PK研究中，与健康受试者相比，轻度肝功能不全受试者富马酸泰吉利定的Cmax升高约26%，其他药代参数无明显改变；中度肝功能不全受试者富马酸泰吉利定的Cmax降低约16%，半衰期延长约4 h（15.2h vs 11.1h ） ，分布容积增加约17%（954L vs 815L） ，其他药代参数无明显改变。轻、中度肝功能不全患者使用本品时无需进行剂量调整，未开展重度肝功能不全对富马酸泰吉利定暴露量影响的研究。肾功能不全：在一项与健康受试者 （N=10） 比较的重度肾功能不全受试者 （N=10，eGFR＜30mL/min且未进行透析治疗）的PK研究中，富马酸泰吉利定的血浆总暴露、清除率无显著差异。与健康受试者相比，重度肾功能不全受试者 富马酸泰吉利定 的半衰期延长约 3 h（10.1h vs 7.0h） ，分布容积降低约16%（788L vs 659L）。肾功能不全患者使用本品时无需进行剂量调整。遗传药理学本品可经CYP2D6代谢，CYP2D6弱代谢者几乎无酶活性。CYP2D6弱代谢型人群在本品临床研究中的比例约为0.6%（5/804）。在1例CYP2D6弱代谢健康受试者中，富马酸泰吉利定的药代动力学特征与正常代谢者无明显差异。在一项入组了 4例CYP2D6弱代谢术后患者的群体药代动力学研究显示，CYP2D6不同代谢表型对富马酸泰吉利定的药代动力学特征无明显影响。因样本量较少，富马酸泰吉利定在CYP2D6弱代谢者的PK特征尚不能获得明确结论。健康受试者连续7天口服20 mg CYP2D6强抑制剂盐酸帕罗西汀片后， 富马酸泰吉利定的AUC增加约33%，Cmax无显著改变。预计联用CYP2D6强抑制剂导致的暴露水平增加程度与其弱代谢者表现出的暴露改变类似。

一项采用多中心、 随机、 双盲、 安慰剂/阳性药对照试验设计， 评价泰吉利定用于腹部手术后镇痛的有效性和安全性的 III 期临床研究（SHR8554-301），共纳入 526 例（泰吉利定0.75mg 组 132 例、泰吉利定 1mg 组 131 例、吗啡组 132 例和安慰剂组 131 例）择期接受全身麻醉下的腹部手术（开腹或者腹腔镜）的受试者。受试者年龄范围在 19 岁~65 岁之间，平均 42 岁；女性居多（92.2%）。腹部手术后 4h 内满足静息状态下 NRS≥4 分后接受试验药物镇痛治疗。

 泰吉利定 0.75mg 组： 负荷剂量为0.75mg (5mL)，PCA 泵单次输注剂量为 0.05mg (1mL)。 泰吉利定 1.0mg 组：负荷剂量为 1.0mg (5mL)，PCA 泵单次输注剂量为 0.05mg (1mL)。 盐酸吗啡注射液组：负荷剂量为 3.0 mg(5mL)，PCA 泵单次输注剂量为 1.0mg (1mL)。 安慰剂（生理盐水，即0.9%氯化钠注射液）组：负荷剂量为5mL 生理盐水，PCA 泵单次输注剂量为 1mL 生理盐水。各组受试者基线 NRS 评分均数（SD）为 4.9±1.18 分，组间基线分布均匀。研究使用“开始输注负荷剂量试验用药品后 24 h 内静息状态疼痛强度差异的时间加权和（SPID24）”评价试验药物的镇痛效果。结果表明，在 SPID24 指标上泰吉利定 1.0 mg 组、泰吉利定 0.75 mg组的结果均优效于安慰剂。图 1 显示了 0.75 mg 和 1.0 mg 泰吉利定治疗组、吗啡组以及安慰剂组的平均疼痛强度（Pain Intensity，PI）随时间的变化。表 2 各组开始输注负荷剂量试验用药品后 24 h 内静息状态疼痛强度差异的时间加权和SPID240.75mg 组(N=132)1.0mg 组(N=131)吗啡组(N=132)安慰剂组(N=131)Mean±Std -61.15±28.253 -68.98±30.332 -71.16±34.755 -49.63±29.349与安慰剂组均数差 -11.52±3.55 -19.34±3.69 -21.52±3.97P 值 0.0013 <0.0001 <0.0001

图1 各组在各个时间点PI平均值

SHR8554-301研究中泰吉利定的患者最高日暴露量为4.35mg。

药理作用富马酸泰吉利定是一种阿片受体完全激动剂，对 μ 亚型（MOR）具有相对的选择性。富马酸泰吉利定的主要治疗作用是镇痛。 与所有阿片受体完全激动剂一样， 奥赛利定的镇痛作用没有天花板效应。 临床上， 采用滴定方式给药， 以提供充分的镇痛作用， 而且剂量受到不良反应（包括呼吸和中枢神经系统抑制）的限制。富马酸泰吉利定镇痛作用的确切机制尚不清楚。 但是， 在脑与脊髓中发现了一些具有类阿片作用内源性物质的特异性 CNS 阿片受体，可能与富马酸泰吉利定的镇痛作用有关。对中枢神经系统的影响阿片类物质通过对脑干呼吸中枢的直接作用而产生呼吸抑制。 呼吸抑制包括脑干呼吸中枢对二氧化碳张力升高和电刺激的反应性降低。阿片类物质可引起瞳孔缩小， 即使在完全黑暗环境中。针尖样瞳孔是阿片类物质过量的一个体征，但不是特异性病征（例如出血性或缺血性脑桥损伤可能产生相似表现） 。在药物过量情况下，由于缺氧，可能出现明显的瞳孔放大，而非瞳孔缩小。对消化道和其它平滑肌的影响阿片类物质能引起胃窦和十二指肠平滑肌张力增加相关的蠕动减少；能延迟食物在小肠中的消化， 并抑制推进性收缩；结肠的推进性蠕动波降低， 但张力可能增加至产生痉挛的程度， 从而导致便秘。 其它阿片类诱导效应可能包括胆道和胰腺分泌物减少、奥狄括约肌痉挛、血清淀粉酶的短暂升高。

对心血管系统的影响阿片类物质能扩张外周血管而可能导致体位性低血压或晕厥。组胺释放和/或外周血管扩张的表现可包括瘙痒、潮红、红眼、出汗和/或体位性低血压。对内分泌系统的影响阿片类物质可抑制人体内促肾上腺皮质激素（ACTH） 、皮质醇和黄体生成素（LH）的分泌；还可刺激催乳素、生长激素的分泌，以及胰岛素和胰高血糖素的胰腺分泌。长期使用阿片类物质可能会影响下丘脑-垂体-性腺轴，导致雄激素缺乏，可能表现为性欲低下、 阳痿、 勃起功能障碍、 闭经或不育。 阿片类物质在性腺功能减退症临床综合征中的因果关系尚不清楚， 因为在迄今为止所进行的研究中， 可能影响性激素水平的各种医疗、 身体、生活方式和心理应激源未得到充分控制。对免疫系统的影响在体外和动物模型中， 阿片类物质显示对免疫系统的组份有多种影响， 这些发现的临床意义尚不清楚。总体来说，阿片类物质的效应似乎是适度的免疫抑制。浓度-效应关系最低有效镇痛浓度在患者之间存在很大差异， 特别是在既往接受过强效阿片类激动剂治疗的患者之间。由于疼痛的增加、新疼痛综合征的发展和/或镇痛耐受性的发展，富马酸泰吉利定对患者的最低有效镇痛浓度都可能随着时间的推移而增加。浓度-不良反应关系富马酸泰吉利定剂量增加与剂量相关性的阿片类不良反应 （如恶心、 呕吐、 中枢神经系统反应和呼吸抑制） 频率增加具有相关性。 在阿片类药物耐受患者中， 这种情况可能随着对阿片类相关不良反应的耐受性的发展而改变。毒理研究遗传毒性富马酸泰吉利定 Ames 试验、体外 CHL 细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性生育力和早期胚胎发育毒性试验中， 雄性大鼠自交配前4 周至交配结束、 雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天静脉注射给予富马酸泰吉利定 0.5、1.0、2.0 mg/kg/天（以体表面积计，分别约相当于患者 1.4 mg/天剂量的 3.5、6.9、13.8 倍），2.0 mg/kg/天剂量下可见着床前丢失率升高趋势， 着床腺数、 活胎数降低趋势和胎盘重量降低， 雄鼠生育力的未见不良影响剂量 （NOAEL）为2.0 mg/kg/天， 雌鼠生育力和早期胚胎发育的NOAEL 为 1.0 mg/kg/天。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期 （妊娠第6~17 天）静脉注射给予富马酸泰吉利定 0.5、1.0、2.0 mg/kg/天，未见母体毒性和胚胎/胎仔发育毒性，孕鼠、胚胎/胎仔发育的 NOAEL 均为 2.0 mg/kg/天 （以AUC 计， 约相当于患者 1.4 mg/天剂量的 15.3 倍） 。妊娠兔于器官发生期第 （妊娠第 7~19 天） 静脉注射给予富马酸泰吉利定 0.2、1.0、2.0 mg/kg/天，未见胚胎/胎仔发育毒性，母体的 NOAEL 为 1.0 mg/kg（以 AUC 计，约相当于患者 1.4mg/天剂量的 14.3 倍），胚胎-胎仔的 NOAEL 为 2.0 mg/kg（以 AUC 计，约相当于患者 1.4mg/天剂量的 26.7 倍）。胎仔中可检测到药物，说明富马酸泰吉利定可透过胎盘。大鼠围产期毒性试验中， 于妊娠期第6 天至哺乳期第 21 天静脉注射富马酸泰吉利定 0.5、1.0、2.0 mg/kg/天， 对亲代母鼠及其生殖功能、 子代大鼠的NOAEL 均为 2.0 mg/kg（以 AUC计，约相当于患者 1.4 mg/天剂量的 12.6 倍）。母体乳汁中可检测到药物，说明富马酸泰吉利定可透过血乳屏障进入乳汁。致癌性富马酸泰吉利定尚未进行致癌性研究。

密闭，不超过30℃保存。

本品所用包装为中硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射液用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞和抗生素瓶用铝塑组合盖。10瓶/盒。

18个月

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