富马酸福莫特罗吸入溶液

富马酸福莫特罗吸入溶液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：富马酸福莫特罗吸入溶液商品名称：晖顺平®（PERFOROMIST®）英文名称：Formoterol Fumarate Inhalation Solution汉语拼音：Fumasuan Fumoteluo Xiru Rongye

活性成份：富马酸福莫特罗。化学名称： （±）-N-[2-羟基-5-[(1RS)-1-羟基-2-[[(1RS)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺富马酸盐二水化合物

分子式：（C19H24N2O4）2•C4H4O4•2H2O分子量：840.92辅料：氯化钠、枸橼酸钠、枸橼酸、注射用水

本品为无色的澄明液体。

本品用于慢性阻塞性肺部疾病（COPD）患者气道阻塞的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿, 每日两次（早上和晚上）,可长期用药。

2ml：20µg［按(C19H24N2O4)2·C4H4O4 计］

本品推荐剂量为20μg单位剂量，雾化给药，每日两次（早上和晚上）。日

总剂量建议不超过40μg。本品应通过与空气压缩机相连的标准喷射雾化器经口吸入。本品使用PARI-LC Plus®雾化器（带有面罩或口接器）和PRONEB®Ultra压缩机进行雾化给药的安全性和有效性已通过临床试验证明。富马酸福莫特罗吸入溶液使用非压缩机雾化系统给药的安全性和有效性尚未证明。如果推荐的维持治疗方案未达到预期治疗效果，应立即就医，这通常是COPD不稳定的预兆，在这些情况下，应重新评价治疗方案，并考虑其他治疗选择。请勿直接口服本品。本品采用喷射雾化器（带有面罩或口接器）和空气压缩机雾化后经口吸入给药。本品应一直存放于铝箔袋中，仅于用药前拆封，拆封后立即使用。有破损的、或者已开瓶部分使用后剩余的样品均应丢弃，不得使用。本品通过雾化给药，给药前无需稀释。本品与其他药物在雾化器内混合使用时的药物相容性（物理和化学）、有效性及安全性尚未确立。

使用前请仔细阅读以下步骤，如有任何疑问，请及时联系医生或药师。步骤 1：从铝箔袋中取出小瓶。步骤 2：将瓶盖完全拧离小瓶，并挤压所有药物进入雾化器药杯（图 1）。

步骤 3：将雾化器连接到口接器或面罩（图 2）。

步骤 4：将雾化器连接到压缩机上。步骤 5：以舒适、直立的姿势坐着。将口接器放在嘴里（图 3）或戴上面罩（图4）；然后打开压缩机。

步骤 6：用嘴尽可能平静、深入、均匀地呼吸，直到雾化器药杯中不再形成雾滴为止，治疗结束。步骤 7：丢弃富马酸福莫特罗吸入溶液使用后的容器和顶部。步骤 8：清洗雾化器。如何清洗详见雾化器说明书。

β2-受体激动剂不良反应特征预计富马酸福莫特罗吸入溶液的不良反应在性质上与其他 β2-肾上腺素能受体激动剂相似，包括：心绞痛、高血压或低血压、心动过速、心律失常、精神紧张、头痛、震颤、口干、肌肉痉挛、心悸、恶心、头晕、疲乏、不适、失眠、低钾血症、高血糖和代谢性酸中毒。由于临床试验是在不同试验条件下进行统计， 一种药物临床试验观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验的不良反应发生率进行比较， 且试

验可能不能直接反映不良反应发生率。COPD 成人患者COPD 成人患者的不良反应信息来源于 586 例患者（包括 232 例暴露 6 个月，155 例至少暴露 1 年）每天两次经口吸入富马酸福莫特罗吸入溶液 20μg 的临床试验。 包括一项为期12 周、 双盲、 安慰剂平行对照试验 （123例受试者服用富马酸福莫特罗吸入溶液）和一项为期 52 周、阳性平行对照试验（463 例受试者服用富马酸福莫特罗吸入溶液） 。患者大多为40-90 岁（平均 64 岁）的高加索人（88%）， 平 均FEV1 值 1.33。 试验中排除具有显著并发心脏病和其他疾病的患者。表 1 显示为期 12 周、双盲、安慰剂对照试验中的不良反应，在该试验中接受富马酸福莫特罗吸入溶液治疗组的不良反应发生率≥2%， 超过安慰剂对照组患者的不良反应。 该试验中， 富马酸福莫特罗吸入溶液治疗组患者心血管不良反应发生率为 4.1%，安慰剂组为 4.4%。富马酸福莫特罗吸入溶液治疗组未发生常见的特定心血管不良反应（发生率≥1% 且高于安慰剂） ，富马酸福莫特罗吸入溶液治疗组 COPD 加重的发生率为 4.1%，安慰剂组为 7.9%。表112周多剂量对照临床试验中发生不良反应的患者数不良反应 富马酸福莫特罗吸入溶液20 μg 安慰剂n （%） n （%）患者总数腹泻恶心鼻咽炎口干呕吐头晕失眠

1236644333（100）（4.9）（4.9）（3.3）（3.3）（2.4）（2.4）（2.4）

1144322210（100）（3.5）（2.6）（1.8）（1.8）（1.8）（0.9）0

在一项为期52 周的开放性试验中，对患者给药富马酸福莫特罗吸入溶液20μg， 每天两次， 基于患者的年龄和医疗条件， 患者并未出现高于预期的特殊临床显著不良事件。富马酸福莫特罗吸入溶液上市后报道的不良反应除临床试验中报道的不良反应外，以下为富马酸福莫特罗吸入溶液批准上市后观察到的不良反应。由于这些不良反应是自愿报告，人群大小不能确定，因此不能估计其发生率或确定其与药物暴露量间的因果关系。这些不良反应为：严重速发型过敏反应、荨麻疹、血管性水肿（表现为面部、唇部、舌、眼、咽部或口腔水肿） 、皮疹和支气管痉挛。

长效β2-受体激动剂（LABA） ，包括富马酸福莫特罗吸入溶液，禁止在未合用吸入性皮质类固醇的情况下用于哮喘患者。富马酸福莫特罗吸入溶液不适用于治疗哮喘。[详见注意事项]

1. 严重哮喘相关事件-住院、插管、死亡尚未确定富马酸福莫特罗吸入溶液用来治疗哮喘患者的安全性和有效性。 富马酸福莫特罗吸入溶液不适用于治疗哮喘。使用长效 β2-受体激动剂 （LABA） 作为单药 （未联用吸入性皮质类固醇 （ICS））治疗哮喘，与哮喘相关的死亡风险增加。 对照临床试验的现有数据还表明，使用LABA 单药治疗可增加儿童和青少年患者哮喘相关住院的风险，这些结果是LABA 单药治疗的类效应。当 LABA 与 ICS 以固定剂量复方制剂形式使用时，大型临床试验的数据未显示与 ICS 单独给药相比， 严重哮喘相关事件 （住院、 插管、死亡）的风险显著增加。在美国进行了一项为期 28 周的安慰剂对照研究， 对另一种长效β2-受体激动剂（沙美特罗）与安慰剂的安全性进行比较研究（均加入到常规哮喘治疗中） ，结果显示接受沙美特罗的患者哮喘相关性死亡增加 （13/13，176 例患者接受沙美特罗给药，3/13，179 例服用安慰剂；RR 4.37，95% CI 1.25，15.34） 。哮喘相关死亡的风险增加被认为是长效 β2-受体激动剂（包括福莫特罗吸入溶液）的类效应。尚未进行足以确定接受富马酸福莫特罗吸入溶液治疗的患者中哮喘相关死亡率是否增加的研究。 富马酸福莫特罗干粉吸入给药的临床研究表明， 接受福莫特罗的患者中严重哮喘急性发作的发生率高于接受安慰剂的患者。 这些研究的规模不足以精确量化治疗组之间严重哮喘急性发作发生率的差异。现有数据未表明 COPD 患者使用 LABA 会增加死亡风险。2.疾病恶化和急性发作在治疗可能危及生命的 COPD 急性加重时，不能将富马酸福莫特罗吸入溶液作为初始治疗方法。尚未在 COPD 急性恶化的患者中研究是否要用富马酸福莫特罗吸入溶液。在这种情况下使用富马酸福莫特罗吸入溶液是不适当的。富马酸福莫特罗吸入溶液不应用于缓解急性症状， 即作为治疗支气管痉挛急性发作的补救治疗。 尚未研究富马酸福莫特罗吸入溶液在缓解急性症状方面的作用，因此不应为此目的使用额外剂量。应使用吸入性短效 β2-受体激动剂治疗急性症状。在开始使用福莫特罗吸入溶液时， 对一直规律性 （例如， 每日4 次）吸入短效 β2-受体激动剂的患者来说，应告知患者停止这些短效药物的规律用药，仅在急性呼吸道症状的缓解治疗时才使用短效 β2-受体激动剂。医生在处方富马酸福莫特罗吸入溶液时，还应同时处方吸入性短效 β2-受体激动剂并指导患者如何使用。 吸入性β2-受体激动剂的使用增加是疾病恶化的信号， 需要立即就医。COPD可能会在数小时内急剧恶化， 或在数天或更长时间内缓慢恶化。 如果富马酸福莫特罗吸入溶液不能再控制支气管收缩症状，或患者使用的吸入性短效 β2-受体激动剂的疗效降低或患者需要比平时更多地吸入短效 β2-受体激动剂时，这些可能是疾病恶化的标志， 应立即重新评价患者和COPD 治疗方案。 在这种情况下， 将富马酸福莫特罗吸入溶液的日剂量增加至推荐的每日两次、每次 20μg 以上是不合适的。3. 过量使用以及与其他长效 β2-受体激动剂合用与其他吸入性 β2-受体药物一样，富马酸福莫特罗吸入溶液不应高于推荐剂量频繁给药或与其他含有长效 β2-受体激动剂的药物联合使用，因为这些可能会导致用药过量。 与吸入性拟交感神经药物过量使用相关的具有临床意义的心血管效应和死亡已有报告。4.矛盾性支气管痉挛与其他吸入性 β2-受体激动剂一样，富马酸福莫特罗吸入溶液可能会引起危及生命的矛盾性支气管痉挛。 如果发生矛盾性支气管痉挛， 应立即停药， 并采用替代疗法。5.心血管效应与其他 β2-受体激动剂一样，患者吸入富马酸福莫特罗吸入溶液后可能会产生临床显著性心血管效应， 可通过测量心率、 血压和临床症状判断。 如果发生此类效应， 应停用富马酸福莫特罗吸入溶液。 此外， 已有报道报告β-受体激动剂可影响心电图变化，例如 T 波低平、QTc 间期延长和 ST 段下降。这些发现的临床意义尚未可知。 因此， 与所有拟交感神经胺类药物一样， 富马酸福莫特罗吸入溶液慎用于心血管疾病患者，特别是冠状动脉供血不足、心律失常和高血压患者。6.可能的并发症与其他拟交感神经胺类药物一样，富马酸福莫特罗吸入溶液慎用于惊厥性疾病患者或甲状腺功能亢进及对拟交感神经胺类药物有异常反应的患者。 已有报道报告静脉注射 β2-受体激动剂沙丁胺醇导致已有的糖尿病和酮症酸中毒恶化。7.低钾血症和高血糖症在某些患者中，β-受体激动剂药物可能通过细胞内分流引起显著的低血钾症，并进一步发生心血管不良反应。血钾降低通常是一过性的，不需要额外补充。β-受体激动剂药物对某些病人可能会引起暂时性高血糖。临床研究表明长期服用推荐剂量的富马酸福莫特罗吸入溶液不会引起血钾和血糖的显著变化。8.速发型超敏反应服用富马酸福莫特罗吸入溶液后可能发生速发型超敏反应，具体包括过敏反应、荨麻疹、血管性水肿、皮疹和支气管痉挛。9.其他富马酸福莫特罗吸入溶液通过雾化给药，给药前无需稀释。与其他雾化治疗一样，药物递送到肺部的量依赖于患者因素、使用的雾化系统及其性能。美国上市富马酸福莫特罗吸入溶液（商品名：Perforomist®）在体外研究中，使用PARI-LC Plus®雾化器（带面罩或口接器）和PRONEB®Ultra压缩机从口接器递送出的平均递送剂量为7.3 μg（标示量的37%），平均雾化流速为4L/min，平均雾化时间为9分钟。本品应通过标准喷射雾化器以适当的流速经面罩或口接器给药。

1.妊娠期孕妇使用富马酸福莫特罗吸入溶液的可用数据有限，无法告知药物相关不良反应风险。β-受体激动剂可能会干扰子宫收缩 （见临床考虑） 。当富马酸福莫特罗通过口服途径给药以达到高的全身暴露时， 这些不良反应通常发生在较大倍数人体最大推荐剂量条件下。 在一项研究中， 大鼠通过吸入途径接受富马酸福莫特罗，暴露量约为最大人体推荐剂量 300 倍时， 未观察到影响。目标人群的主要出生缺陷和流产的预估背景尚不清楚。 所有妊娠都有出生缺陷、 流产或其他不良后果的背景风险。 在美国一般人群中， 临床认可的妊娠中主要出生缺陷和流产的预估发生率分别为 2%~4%和 15%~20%。临床考虑目前尚无富马酸福莫特罗吸入溶液基于妊娠妇女进行的充分严格的对照研究。由于 β-受体激动剂对子宫收缩具有潜在的干扰作用，因此分娩期间应严格限制，仅在获益明显大于风险时使用富马酸福莫特罗吸入溶液治疗。2.哺乳期尚未对哺乳期妇女进行过充分严格的人体研究。 富马酸福莫特罗是否经由人的乳汁排泄以及对母乳喂养的婴儿或产奶量是否有影响尚不明确。母乳喂养对发育和健康的益处应结合母体对富马酸福莫特罗吸入溶液的临床需求以及富马酸福莫特罗吸入溶液对母乳喂养儿童或母体状态存在的潜在不良影响综合考虑。

富马酸福莫特罗吸入溶液不用于儿童，富马酸福莫特罗吸入溶液对儿童用药的安全性和有效性尚未确定。 尚未在儿童患者中进行富马酸福莫特罗的药代动力学研究。

在586例接受富马酸福莫特罗吸入溶液的患者的临床试验研究中，其中65岁及以上284例，75岁及以上89例。 在为期12周，123例接受富马酸福莫特罗吸入溶液的患者的安全性与有效性试验中，48例（39%）不低于65岁。这些患者和年轻患者相比， 在安全性和有效性方面无显著差异。 报告的其他临床经验对老年人和年轻的成年患者之间治疗反应的差异尚未确定， 但不排除一些年长个体有较高的敏感性。尚未在老年患者中进行富马酸福莫特罗的药代动力学研究。

1. 肾上腺素能药由于福莫特罗可能引起交感神经发生反应， 因此以任何途径另外给与肾上腺素能药时应谨慎[见注意事项（3、5、6、7）]。2.黄嘌呤衍生物、甾类或利尿药与黄嘌呤衍生物、 甾类或利尿药联合用药， 可能引起肾上腺素能激动剂产生低血钾效应[见注意事项（7）]。3.非保钾利尿药β-受体激动剂可能会使非保钾利尿药（例如髓袢利尿药或噻嗪利尿药）引 起心电图变化和/或低血钾症发生急性恶化 ，尤其是超过β-受体激动剂的推荐剂量时。尽管这些效应的临床意义尚未明确， 但β-受体激动剂与非保钾利尿药联合给药时应谨慎。4.MAO抑制剂、三环类抗抑郁药、QTc延长药物与其他β2-受体激动剂一样， 福莫特罗与单胺氧化酶抑制药、 三环类抗抑郁药或已知的可致QT间期延长药物联合给药治疗时应极度谨慎，因为这些药物可能增强肾上腺素激动剂对心血管系统的效应。 已知的延长QTc间期的药物有增加室性心律失常的风险。5.β-受体阻断剂β-受体阻断剂（β-阻断剂） 与福莫特罗同时用药时， 会相互抑制。 β-阻断剂不仅能阻断β-受体激动剂的治疗作用，而且可能会使COPD患者产生严重的支气管痉挛。 因此，COPD患者通常不使用β-阻滞剂进行治疗。 然而， 在特定情况下，例如心肌梗死后的预防性治疗， 对COPD患者除β-阻断剂外无其他可接受的替代。这种情况下，应考虑选择心脏选择性β-阻断剂，但应谨慎使用。

富马酸福莫特罗吸入溶液过量的预期体征和症状可能是不良反应中所列出的过量β-肾上腺素能药过度刺激， 和/或引发或加剧不良反应中提到的症状。 例如心绞痛、 高血压或低血压、 心动过速 （速率高达200搏/分） 、 心律失常、 神经紧张、头痛、 震颤、 惊厥发作、 肌肉痉挛、 口干、 心悸、 恶心、 头晕、 倦怠、 全身乏力、失眠、高血糖、低血钾、代谢性酸中毒。与所有拟交感神经药物相同，心跳骤停甚至死亡可能与富马酸福莫特罗吸入溶液滥用有关。 应停止使用富马酸福莫特罗吸入溶液， 并对这些症状采取适当的对症治疗。 可以考虑慎重地使用心脏选择性β-受体阻滞剂， 同时应注意这些药物可产生支气管痉挛。 目前尚无足够的证据来确定透析是否有利于对富马酸福莫特罗吸入溶液过量的救治。 在用药过量的情况下建议进行心脏监测。

作用机制富马酸福莫特罗为长效β2-肾上腺素能受体激动剂 （β2-受体激动剂） 。 吸入性富马酸福莫特罗作为支气管扩张药在肺部发挥局部作用。 体外研究表明， 福莫特罗对β2-受体激动剂的活性比β1-受体高出200倍以上。 尽管β2-受体是支气管平滑肌中的主要肾上腺素能受体，β1-受体是心脏中的主要受体，但在人体心脏中β 2-受体仍占总β-肾上腺素能受体的10%至50%。这些受体的确切功能尚未确定，但提出了即使是高选择性β2-受体激动剂也可能具有心脏作用的可能性。β2-肾上腺素受体激动药 （包括福莫特罗） 的药理作用至少部分归因于细胞内腺苷酸环化酶的刺激，该酶可催化三磷酸腺苷（ATP）转化为环状-3', 5' -单磷酸腺苷 （环AMP）。环AMP 水平升高导致支气管平滑肌松弛以及抑制细胞 （尤其是肥大细胞）中速发型超敏反应介质的释放。体外试验表明， 福莫特罗是人肺释放肥大细胞介质 （如组胺和白三烯） 的抑制剂。 福莫特罗还可抑制麻醉豚鼠中组胺诱导的血浆白蛋白外渗， 并抑制气道高反应性犬中过敏原诱导的嗜酸性粒细胞内流。尚不清楚这些体外和动物结果对COPD 患者的相关性。药效学导致吸入性 β2-受体激动剂给药后发生主要不良反应的原因是系统 β-肾上腺素受体过度活化。 成年人中最常见的不良反应包括骨骼肌震颤和痉挛、 失眠、 心动过速、血浆钾降低以及血糖升高。在一项交叉研究中， 评价了12例COPD 患者单次吸入含10、20和244μg 富马酸福莫特罗 （以无水物计） 的富马酸福莫特罗吸入溶液后血清钾和血清葡萄糖的变化。 富马酸福莫特罗吸入溶液治疗后1小时， 平均 （±标准差） 血清葡萄糖分别升高26±30、29±28和38±44 mg/dL，与基线或给药后24小时的谷浓度没有显著差异。富马酸福莫特罗吸入溶液244μg 给药后1小时，血清钾降低0.68±0.4 mEq/L ，与基线或给药后24小时的谷水平没有差异。另一种富马酸福莫特罗吸入制剂给药通常观察到福莫特罗尿液排泄与血清钾降低、 血糖升高和心率升高之间存在线性药代动力学/药效学 （PK/PD） 关系，因此预测富马酸福莫特罗吸入溶液也存在这一关系。 健康受试者单次给予10倍临床推荐剂量的其他富马酸福莫特罗吸入制剂后， 其暴露量与244μg 富马酸福莫特罗吸入溶液 （约为临床推荐剂量的12倍） 相当， 发现福莫特罗血浆浓度与血浆钾浓度降低高度相关。 该研究的数据显示， 与基线相比， 血浆钾最大降低范围为0.55-1.52 mmol/L，中值最大降低1.01 mmol/L。一般来说，在福莫特罗血浆浓度达到顶峰后1-3小时可观察到对血浆钾产生最大影响。电生理学在富马酸福莫特罗吸入溶液的剂量范围探索研究中，244μg 单次给药后6小时 ECG 测定的心率平均增加6±3次/分钟，但在16-24小时恢复至给药前水平。在一项比较富马酸福莫特罗吸入溶液与安慰剂和阳性药对照治疗的12 周临床试验中， 研究了富马酸福莫特罗吸入溶液对心率和心律的影响。COPD 患者 （包括105例暴露于富马酸福莫特罗吸入溶液的患者）在两个24小时期间（研究基线和治疗8-12周后） 接受了连续心电图 （Holter） 监测。 在研究基线 （给药前） 及治疗后4、8和12周，在给药前和给药后2- 3小时进行 ECG 检查。使用 Bazett 和Fridericia 方法校正心率的 QT 间期 （分别为QTcB 和 QTcF）。在12周治疗期间，富马酸福莫特罗吸入溶液组 QTcB 间期相对于基线的平均增加≤4.8 msec， 安慰剂组的平均增加≤4.6 msec。基 于Bazett 校正， 富马酸福莫特罗吸入溶液组和安慰剂组中在12周治疗期间的任何时间出现 QTc 最大变化大于60 msec 的患者百分比分别为0%和1.8%，基于 Fridericia 校正时百分比分别为1.6%和0.9%。1例（0.8%）接受富马酸福莫特罗吸入溶液治疗的患者和2例（1.8%）接受安慰剂治疗的患者报告 QT 间期延长为不良事件。 接受富马酸福莫特罗吸入溶液治疗的患者开始给药后，在24小时 Holter 监测期间未观察到房颤或室性心动过速或未报告为不良事件。 与安慰剂治疗的受试者相比， 未观察到室上性心动过速增加。 接受富马酸福莫特罗吸入溶液每日两次治疗的患者的最大心率从基线至开始给药后8- 12周的平均增加为0.6次/分钟（bpm），而安慰剂组患者为1.2 bpm。富马酸福莫特罗吸入溶液治疗对心率（包括 QTcB 和 QTcF）或心律的急性或慢性影响与安慰剂相比不存在具有临床意义的差异。在与约12倍推荐剂量的富马酸福莫特罗吸入溶液暴露量相当的富马酸福莫特罗干粉制剂暴露时，健康受试者在给药后6小时观察到脉率平均最大增加26 bpm。该研究表明， 使用Bazett 校正计算的平均校正QT 间 期（QTc） 的最大增加为25 msec，使用 Fridericia校正计算的最大增加为8 msec。QTc在给药后12至24小时内恢复至基线水平。福莫特罗血浆浓度与脉率和 QTc 持续时间的增加呈弱相关。对脉率和QTc 间期的影响是这类研究药物的已知药理作用， 在富马酸福莫特罗超治疗吸入剂量下这些影响并不意外。快速耐受/耐药性定期、长期使用吸入性 β-受体激动剂可发生药物耐受。在351例成人 COPD患者中进行的一项安慰剂对照临床试验中，通过第1天给药后12小时内和治疗12周后的 FEV1曲线下面积确定富马酸福莫特罗吸入溶液的支气管扩张作用。在12周的每日两次治疗后，富马酸福莫特罗吸入溶液的作用未降低。药代动力学获得了健康受试者以及慢性阻塞性肺疾病患者经口吸入等于或高于治疗剂量的福莫特罗（干粉和/或吸入溶液）后血浆和/或尿液中福莫特罗的药代动力学信息。原型福莫特罗尿液排泄作为全身暴露的间接测量方式。 血浆药物处置数据平行于尿液排泄的数据，尿液和血浆消除半衰期的计算结果相似。吸收在12例 COPD 患者中评价了单次吸入含10、20和244μg 富马酸福莫特罗 （以无水物计）的富马酸福莫特罗吸入溶液和12 μg 富马酸福莫特罗干粉后36小时内富马酸福莫特罗的药代动力学特性。10和20 μg 富马酸福莫特罗吸入溶液和12μg富马酸福莫特罗干粉给药后， 血浆中的富马酸福莫特罗浓度无法检出或仅偶尔检测到极低浓度。244μg 富马酸福莫特罗吸入溶液（约为临床推荐剂量的12倍）单次给药后， 血浆中的富马酸福莫特罗浓度易于测量， 显示快速吸收至血浆中， 并在给药后约12分钟内达到最大药物浓度72 pg/mL。单次经口吸入10、20和244μg 富马酸福莫特罗吸入溶液后，24小时尿液中原型福莫特罗的平均排泄量分别为109.7 ng、349.6 ng 和3317.5ng。这些结果表明，在检测的剂量范围内，全身暴露量增加约与剂量成比例。COPD 患者每日两次经口吸入12 μg 富马酸福莫特罗干粉制剂持续12周时，基于原型福莫特罗尿液排泄的蓄积指数为1.19至1.38。这表明多次给药后血浆中会出现福莫特罗累积。 尽管无法获得富马酸福莫特罗吸入溶液的多次给药药代动力学数据， 但假设呈线性药代动力学可以基于单次给药药代动力学合理预测极小蓄积。与许多经口吸入的药品一样，大部分吸入的富马酸福莫特罗可能被吞咽，然后从胃肠道吸收。分布在0.1-100 ng/mL 的浓度范围内，福莫特罗与人体血浆蛋白的体外结合率为61%至64%。在5-500 ng/mL 的浓度范围内， 与人血清白蛋白的体外结合率为31%至38%。 用于评估血浆蛋白结合的福莫特罗浓度高于吸入单次244 μg剂量富马酸福莫特罗吸入溶液后血浆中达到的浓度。代谢福莫特罗主要通过酚羟基或醇羟基的直接葡糖醛酸化代谢，以及 O-脱甲基化后酚羟基的葡萄糖醛酸苷结合作用代谢。 次要途径包括福莫特罗的硫酸盐共轭结合以及去甲酰化， 随后硫酸盐共轭结合。 最主要的途径是在酚羟基上发生直接共轭结合。第二个主要途径是 O-脱甲基作用，之后在酚2'-羟基上发生直接共轭结合。 体外研究表明， 多种药物代谢酶催化福莫特罗的葡萄糖醛酸化 （UGT1A1、1A8、1A9、2B7和2B15是最主要的酶）和 O-脱甲基化（CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9和 CYP2A6） 。 福莫特罗在治疗相关浓度下没有抑制CYP450酶。 一些患者可能缺乏 CYP2D6或2C19或两种酶均缺乏。 尚未充分探索其中一种同工酶或这两种同工酶缺乏是否会导致福莫特罗全身暴露量升高或全身不良反应。排泄12例 COPD 患者通过雾化器单次给予10、20和244μg 富马酸福莫特罗吸入溶液 （以无水物计） 后， 平均约1.1%至1.7%的剂量以原型福莫特罗形式经尿液排泄，而12μg 富马酸福莫特罗干粉吸入给药后约3.4%以原型经尿液排泄。这些受试者吸入富马酸福莫特罗吸入溶液后，福莫特罗的肾脏清除率约为157 mL/min 。基于244 μg 给药后测量的血浆浓度，平均终末消除半衰期确定为7小时。性别据另一富马酸福莫特罗吸入剂的报道称，校正体重后， 男性和女性之间富马酸福莫特罗的药代动力学无显著差异。老年人、儿童、肝/肾功能损害者尚未在老年和儿童患者人群中进行富马酸福莫特罗的药代动力学研究。 尚未在肝功能损害或肾功能损害受试者中进行富马酸福莫特罗的药代动力学研究。遗传药理学未进行该项试验且无可靠文献。

成人 COPD 试验在美国进行的一项为期 12 周随机、双盲、安慰剂和活性对照的平行多中心试验中评价了富马酸福莫特罗吸入溶液的疗效。在总共入组的 351 例 COPD 成人患者 （年龄范围40-86 岁； 平均年龄63 岁 ）中， 使用支气管扩张剂前平均FEV1为 1.34 升（预测值的 44%），237 例患者随机接受富马酸福莫特罗吸入溶液 20μg 或安慰剂，通过 PARI-LC Plus®雾化器和 PRONEB®超压缩机每日两次给药。COPD 的诊断是基于既往临床诊断、 吸烟史 （至少10 包-年 ）、年 龄（ 至 少40 岁）和肺活量检查结果 （使用支气管扩张剂前基线FEV1 至少为预测值的 30%至 70%，FEV1/FVC 小于 70%）。约58%的患者具有支气管扩张剂可逆性，定义为从定量吸入器吸入 2 揿（180 μg） 沙丁胺醇后FEV1 增加 10%或以上。 约86%（106 例）接受富马酸福莫特罗吸入溶液治疗的患者和 74%（84 例）接受安慰剂治疗的患者完成了试验。终点评价时（完成者为第 12 周，脱落者为末次观察），与安慰剂相比，富马酸福莫特罗吸入溶液 20 μg 每日两次导致给药后支气管扩张 （主要疗效分析为给药后 12 小时的连续 FEV1 测量）显著更大。在试验第 1 天和试验期间的后续时间点观察到相似结果。第 1 天（图 1）和试验终点（图 2）的平均 FEV1 测量值如下所示。图 1 第 1 天平均*FEV1

小时

图 2 12 周治疗结束后终点时的平均*FEV1平均 FEV1（升）Perforomist 20 μg（N=123）安慰剂（N=114）

小时*图中显示了针对基线 FEV1 校正的最小二乘均值与接受安慰剂治疗的患者相比， 接受富马酸福莫特罗吸入溶液治疗的患者在试验期间使用的急救沙丁胺醇较少。对年龄 （≥65岁或以下） 和性别亚组的回顾未发现对富马酸福莫特罗吸入溶液的反应存在差异。 非高加索受试者太少， 无法充分评估根据人种定义的人群差异。在 12 周研究中，富马酸福莫特罗吸入溶液 20 μg 首次给药后，78%的受试者达到 FEV1 较基线增加 15%。 在这些受试者中， 至发生支气管扩张 （定义为FEV1增加 15%）的中位时间为 11.7 分钟。当定义为 FEV1 增加 12%和 200 ml 时，至发生支气管扩张的时间为给药后 13.1 分钟。至支气管扩张效应峰值的中位时间为给药后 2 小时。

药理作用富马酸福莫特罗是一种长效选择性 β2 肾上腺素能受体激动剂，吸入后作为支气管扩张药在肺局部起作用， 具有舒张支气管平滑肌、 缓解支气管平滑肌痉挛及抗变态反应作用。毒理研究遗传毒性富马酸福莫特罗的细菌、 哺乳动物细胞致突变试验、 哺乳动物细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞、人成纤维细胞程序外 DNA 合成试验、哺乳动物成纤维细胞转化试验和小鼠、大鼠微核试验结果均为阴性。Perforomist 20 μg（N = 123）安慰剂（N=114）平均 FEV1（升）生殖毒性大鼠经口给予富马酸福莫特罗 3mg/kg（以 μg/m2 计， 约为人每日最大推荐吸入粉剂剂量的 730 倍） ，未见对生育力的影响。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠或兔于器官发生期给予富马酸福莫特罗均未见致畸作用， 妊娠大鼠经口给予富马酸福莫特罗≥0.2mg/kg（以 μg/m2 计，约为最大推荐人用剂量的 50 倍）可见胎仔骨化延迟，≥6mg/kg（以 μg/m2 计，约为最大推荐人用剂量的 1500 倍）可见胎仔体重降低。另一实验室进行的胚胎胎仔发育毒性试验中， 妊娠大鼠或兔于器官发生期给予富马酸福莫特罗均可见致畸作用， 妊娠大鼠经口给予富马酸福莫特罗3mg/kg（以 μg/m2 计， 约为最大推荐人用剂量的 730 倍）可见胎仔脐疝，15mg/kg（以 μg/m2 计，约为最大推荐人用剂量的 3600 倍）可见胎仔短颌。另一项研究中，妊娠大鼠吸入给予富马酸福莫特罗 1.2mg/kg（以 μg/m2 计，约为最大推荐人用剂量的 300 倍）未见致畸作用；妊娠兔经口给予富马酸福莫特罗 60mg/kg（以 μg/m2 计，约为最大推荐人用剂量的29000 倍）可见胎仔肝脏囊肿，≤3.5mg/kg（以 μg/m2 计，约为最大推荐人用剂量的 1700 倍）未见致畸作用。在大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠经口给予富马酸福莫特罗≥6mg/kg（以μg/m2 计，约为最大推荐人用剂量的 1500 倍）可引起死胎和新生鼠死亡。大鼠药代动力学研究中，福莫特罗 可经乳汁分泌，3H-富马酸福莫特罗乳汁含量低于母体血浆的 2%。致癌性大鼠饮水中给予富马酸福莫特罗≥15mg/kg 或掺食给予富马酸福莫特罗20mg/kg（按 AUC 计， 约为人每日最大推荐吸入剂量的2300 倍） ， 可引起卵巢平滑肌瘤的发生率增加， 但掺食给予富马酸福莫特罗≤5mg/kg（以 AUC 计， 约为人每日最大推荐吸入剂量的 570 倍）未见发生率增加。掺食给予富马酸福莫特罗≥0.5mg/kg（以 AUC 计， 约为人每日最大推荐吸入剂量的57 倍） ， 可引起良性卵巢膜细胞瘤的发生率增加。小鼠饮水中给予富马酸福莫特罗≥69mg/kg（以 AUC 计，约为人每日最大推荐吸入剂量的 1000 倍）时，雄性小鼠肾上腺包膜下腺瘤和癌的发生率增加，但掺食给予富马酸福莫特≤50mg/kg（以 AUC 计，约为人每日最大推荐吸入剂量的750 倍）未见发生率增加。小鼠掺食给予富马酸福莫特罗20、50mg/kg（以 AUC计，分别约为人每日最大推荐吸入剂量的 300、750 倍）的雌性小鼠和 50mg/kg的雄性小鼠可见肝癌的发病率增加， 但在≤5mg/kg（以 AUC 计， 约为人每日最大推荐吸入剂量的 75 倍） 未见发生率增加。 掺食给予富马酸福莫特罗≥2mg/kg（以AUC 计，约为人每日最大推荐吸入剂量的 30 倍 ），子宫平滑肌瘤和平滑肌肉瘤发病率增加。富马酸福莫特罗引起的啮齿类雌性生殖道平滑肌瘤的升高与其他 β受体激动剂类药物相似。

避光，密闭，2℃～8℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

内包装为低密度聚乙烯瓶，次级包装为聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合袋。1 支/袋；30 袋/盒，60 袋/盒。

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