尼妥珠单抗注射液

第 1 / 11 页核准日期：2008.01.07 修订日期：2020.06.03修订日期：2015.12.01 修订日期：2023.06.07修订日期：2016.09.21 修订日期：2024.xx.xx修订日期：2017.12.12

尼妥珠单抗注射液说明书（静脉注射用）请仔细阅读说明书，并在医师指导下使用[药品名称]通用名称：尼妥珠单抗注射液商品名称：泰欣生®英文名称：Nimotuzumab Injection汉语拼音：NiTuoZhu DanKang ZhuSheY e[成 份] 每瓶含 50mg 尼妥珠单抗、4.5mg 磷酸二氢钠、18.0mg 磷酸氢二钠、86.0mg 氯化钠、2.0mg 聚山梨酯 80[性 状] 本品为无色澄明液体，可带轻微乳光[适 应 症]鼻咽癌与放疗联合治疗 III/IV 期疾病胰腺癌与吉西他滨联合治疗 K-Ras 野生型局部晚期和/或转移性疾病头颈部鳞癌与同步放化疗联合治疗局部晚期疾病[规 格] 50mg/瓶 (10 mL)[用法用量]鼻咽癌：将 100mg 尼妥珠单抗注射液稀释到 250mL 生理盐水中，静脉输液给药，给药过程应持续 60 分钟以上。在给药过程中及给药结束后 1 小时内，需密切监测患者的状况。首次给药应在放射治疗前开始，放疗开始后每周给药 1 次，连续使用 8 周。胰腺癌：将 400mg 尼妥珠单抗注射液稀释到 250mL 生理盐水中，静脉滴注给药，给药过程

第 2 / 11 页应持续 60 分钟以上。在给药过程中及给药结束后 1 小时内，需密切监测患者的状况。每周1 次，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。头颈部鳞癌：将 200mg 尼妥珠单抗注射液稀释到 250mL 生理盐水中，静脉输液给药，给药过程应持续 60 分钟以上。在给药过程中及给药结束后 1 小时内，需密切监测患者的状况。首次给药应在放射治疗前开始，放疗开始后每周给药 1 次，连续使用 7 周以上。[不良反应]本说明书不良反应描述了在临床研究中观察到的可能与本品相关的不良反应的近似发生率。 由于临床研究是在不同条件下进行的， 不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。表 1 列出了尼妥珠单抗在中国鼻咽癌 II 期研究、中 国胰腺癌 III 期研究（Notable 研究 ）、德国 PCS07 研究、印度头颈部鳞癌 III 期研究以及古巴、德国、加拿大等国家进行的共 10项临床研究（564 例）中观察到的不良反应。

十分常见 （≥1/10）；常 见（≥1/100，<1/10）；偶 见（≥1/1,000，<1/100）；罕 见（≥1/10,000，<1/1,000）；十分罕见（<1/10,000）。表 1 临床试验中观察到的尼妥珠单抗不良反应（按首选术语描述）系统器官分类 十分常见 常见 偶见全身性疾病及给药部位各种反应 - 发热、乏力、感到寒冷、寒战外周水肿、疲乏、胸部不适、胸痛胃肠系统疾病 - 恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹痛 腹胀、口干、吞咽困难代谢及营养类疾病 - 食欲减退 低蛋白血症、低镁血症、高钙血症、高血糖症肝胆系统疾病 - - 肝功能异常各类神经系统疾病 - - 头痛、头晕、嗜睡各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 - - 肌痛呼吸系统、胸及纵隔疾病 - - 呼吸困难精神病类 - - 定向力障碍皮肤及皮下组织类疾病 - 斑丘疹、皮疹、脱发 青紫、瘙痒心脏器官疾病 - - 窦性心动过速血管与淋巴管类疾病 - - 潮红、高血压、静脉炎

第 3 / 11 页血液及淋巴系统疾病 贫血 血小板减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症 血小板疾病、骨髓抑制各类检查 -转氨酶升高、血压降低、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、 血小板计数降低、γ-谷氨酰转移酶升高、 血碱性磷酸酶升高血葡萄糖升高、血乳酸脱氢酶升高、C 反应蛋白升高、红细胞计数下降、血胆红素升高、血红蛋白降低、血白蛋白降低、白细胞计数升高、红细胞压积降低、结合胆红素升高、尿蛋白检出、尿中带血、凝血酶原水平升高、血胆碱酯酶降低、血非结合胆红素升高、血钙降低、血肌酐升高、血小板计数升高、中性粒细胞计数升高

上市后经验尼妥珠单抗在中国上市后使用过程中报告了以下不良反应 （表2），均 为 罕 见（≥1/10,000，<1/1,000）或十分罕见（<1/10,000）的不良反应，这些不良反应均发生于尼妥珠单抗与放化疗联合使用时，且来自样本量不确定人群中的自发报告。因不能完全排除联合使用时尼妥珠单抗潜在发生不良反应的可能性，下表中列出经评估可能与尼妥珠单抗有关的不良反应。表 2 上市后自发报告的不良反应系统器官分类 不良反应名称代谢及营养类疾病 低钾血症、电解质失衡、食欲减退耳及迷路类疾病 眩晕肝胆系统疾病 肝功能异常、肝衰竭、肝损伤、药物诱导的肝损伤各类检查 血压异常、体温升高、血胆红素升高、血压降低、血压升高、转氨酶升高、转氨酶异常、总蛋白降低各类神经系统疾病 头痛、头晕、震颤各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 肌肉抽搐呼吸系统、胸及纵膈疾病 喉水肿、呼吸急促、呼吸困难、咽喉刺激精神病类 继发性抽搐、意识模糊状态、谵妄免疫系统疾病 超敏反应、过敏性休克皮肤及皮下组织类疾病斑丘疹、剥脱性皮炎、多汗、过敏性皮炎、冷汗、皮肤病变、皮肤肿胀、皮疹、瘙痒症、史蒂文斯-约翰逊综合征、水肿、药疹、中毒性表皮坏死松解症全身性疾病及给药部位各种反应不适、发热、乏力、感到寒冷、高热、给药部位外渗、寒热不耐受、寒战、面肿、疲乏、嗜睡、输液相关反应、胸部不适、胸痛胃肠系统疾病 恶心、腹痛、腹泻、腹胀、口干、口腔不适、呕吐、胃肠疾病、胃食管反流病心脏器官疾病 心悸、胸痛

第 4 / 11 页系统器官分类 不良反应名称血管与淋巴管类疾病 潮红、低血压、发绀、高血压、紫绀眼器官疾病 视物模糊、眼眶水肿[禁 忌] 对本品或其任一组分过敏者禁用。[注意事项]本品应在具有同类药品使用经验的临床医师指导下使用，并具备相应抢救措施。1．冻融后抗体的大部分活性丧失，故本品在储存和运输过程中严禁冷冻。本品稀释于生理盐水后， 在2℃～8℃可保持稳定 12 小时，在室温下可保持稳定8 小时。 如稀释后储存超过上述时间，不宜使用。2. 如需进行 EGFR 检测，应由熟练掌握检测技术的专职人员进行 EGFR 表达水平的检验。检验中若出现组织样本质量较差、操作不规范、对照使用不当等情况，均可导致结果偏差。3. 尚未确定谷丙转氨酶/谷草转氨酶超过正常值范围上限 5 倍以上或总胆红素超过正常值范围上限 3 倍以上肝功能损害人群的安全性和有效性，建议此类人群使用时密切关注肝功能变化。4. 尚未确定肌酐清除率<60ml/min 肾功能损害人群的安全性和有效性， 建议此类人群使用时密切关注肾功能变化。[孕妇及哺乳期妇女用药] 本品可透过胎盘屏障，研究提示EGFR 与胎儿组织分化、器官形成有关，故孕妇或没有采取有效避孕措施的妇女应慎用。 本品属于IgG1 类抗体， 由于人IgG1能够分泌至乳汁， 建议哺乳期妇女在本品治疗期间以及在最后一次给药后60 天内停止哺乳。[儿童用药] 尚未确定 18 岁以下儿童使用本品的安全性和疗效。[老年用药] 在 70 例接受尼妥珠单抗注射液联合放射治疗的鼻咽癌患者中，4 例（5.7%）年龄在 65 岁或以上。 在41 例接受尼妥珠单抗注射液联合化疗治疗的胰腺癌患者中，8 例（19.5%）年龄在 65 岁或以上。在 268 例接受尼妥珠单抗注射液联合放化疗的头颈部鳞癌患者中，82例（30.6%）年 龄 在60 岁或以上。尚未确定老年患者使用本品安全性和疗效方面的特殊性。[药物相互作用] 来自国外的胰腺癌药代动力学研究显示尼妥珠单抗与吉西他滨联合使用时，无药代动力学和安全性的药物-药物相互作用影响。[药物过量] 在每人每次 600mg~800mg 剂量下可以耐受，目前尚未获得使用超过 800mg 剂量时的安全性数据。[临床药理]

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对 39 例中国晚期实体瘤患者进行了联合伊立替康的尼妥珠单抗单次给药、多次给药剂量递增药代动力学研究，其中男性 21 例，女性 18 例，患者年龄范围为 34~67 岁，胃癌患者 14 例、结直肠癌患者 13 例、鼻咽癌患者 4 例、食管癌患者 2 例、肝胆管细胞癌患者 1例、胆囊癌患者 1 例、胰腺癌患者 1 例、膀胱癌患者 1 例、十二指肠患者 1 例、左颈部淋巴结转移性鳞癌患者 1 例， 给予尼妥珠单抗单次给药静脉注射 100mg、200mg、400mg、600mg尼妥珠单抗和 180mg/m2 伊立替康；多次给药静脉注射 100mg/w、200mg/w、400mg/w、600mg/w 尼妥珠单抗和 180mg/m2/2w 伊立替康。其对应的平均清除半衰期： 单次给药100mg、200mg、400mg 及 600mg 组分别为 27.5、47.8、63.5 和 83.9 小时；多次给药 100mg/w 组、200mg/w 组、400mg/w 组和 600mg/w 组分别为 82.7、74.6、88.9 和 129.4 小时。

用药后 24 小时内，不同剂量尼妥珠单抗经尿排出量占注射剂量（ID）的比例分别为：50mg 排出 21.08%，100mg 排出 28.20%，200mg 排出 27.36%，400mg 排出 33.57%。本品在人体内生物学分布的主要器官为肝脏、脾脏、心脏、肾脏和胆囊，其中肝脏摄取量最高。动物药代动力学数据证实给药后 24 小时肿瘤组织药物浓度最高。[临床试验]

Ib 期临床试验：由中国医学科学院肿瘤医院完成，该试验分为 50mg、100mg、200mg三个剂量组，每组 3 例晚期鼻咽鳞状细胞癌患者，每周 1 次，8 周为一个疗程。9 例可评估患者用药后主要不良反应为：2 例出现 I 度发热；5 例出现一过性的低热，未经处理自行恢复正常；1 例出现 I 度体重下降。未见低血压、皮疹、肌痛、头痛、寒战、定向障碍、呕吐及尿中带血等不良反应。II 期临床试验：由中国医学科学院肿瘤医院负责，全国共 7 所新药临床试验基地共同参与完成了随机、开放、多中心临床试验。共 137 例晚期鼻咽鳞状细胞癌（III 期或 IV A-B期） 患者入组， 免疫组化法检测均为EGFR 中高表达。 全部患者随机分为试验组和对照组，试验组 70 例患者接受尼妥珠单抗联合根治性放射治疗。用药方法为尼妥珠单抗注射液每次100mg，第一次给药时间在放射治疗的第一天， 并在开始进行放射治疗前完成。 之后每周给药 1 次，共 8 周（与放疗同步结束）。对照组 67 例患者接受单纯根治性放射治疗。

第 6 / 11 页研究结果：比较治疗前、治疗中（50Gy）、治疗结束及治疗后第5 周和第 17 周的辅助检查（包括鼻咽 MRI、颈部和腹部 B 超、胸部正侧位 X 线片）结果，根据 WHO 实体瘤疗效评价标准，于治疗结束、治疗后第5 周和第 17 周分别对原发灶和颈部转移淋巴结进行疗效评价。1. 肿瘤完全缓解率（CR 率）：137 例患者中，130 例可评估，试验组肿瘤CR 率与对照组相比显示出差异（表 3）。表 3 试验组与对照组 CR 率比较（%）组别 例数治疗结束 治疗后 5 周 治疗后 17 周原发灶 淋巴结 总评价 原发灶 淋巴结 总评价 原发灶 淋巴结 总评价试验组 64 75.56 75.00 65.63 90.63 89.06 87.50 92.19 93.75 90.63对照组 66 34.85 57.58 27.27 51.52 72.73 42.42 63.64 80.30 51.52P 值* <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.05 <0.01 <0.01 <0.05 <0.01* 秩和检验2. 肿瘤有效率 （CR+PR）：治疗后第17 周， 试验组有效率为100.00%， 对照组为90.91%，显示出差异（P=0.02）。3. 卡氏评分（Karnofsky）和体重变化观察：本试验对治疗前后的卡氏评分和体重变化进行了检测。于治疗结束、治疗后第5 周和第17 周 3 个观测点，试验组和对照组卡氏评分未显示出差异（P>0.05，表4）。治疗结束、治疗后第 5 周，试验组和对照组体重下降未显示出差异（P 值分别为0.930 和 0.082），而治疗后第17周，试验组患者的体重恢复比对照组明显（P=0.026，表4）。表 4 卡氏评分和体重变化观察（±S）组别 例数卡氏评分（分） 体重下降（kg）**治疗结束 疗后 5 周 疗后 17 周 治疗结束 疗后 5 周 疗后 17 周试验组 70 85.39±5.44 87.46±5.23 88.75±5.72 2.63±3.03 0.79±1.91 0.35±1.05对照组 67 85.69±6.12 85.92±6.12 86.69±6.33 2.49±2.27 1.01±1.45 0.87±2.10P 值* >0.05 >0.05 >0.05 0.930 0.082 0.026* 秩和检验 ** 指治疗过程中的体重下降

表 5 三年随访生存数据组别 入组病例 死亡 失访 存活 存活率 平均生存

第 7 / 11 页（例） （例） （例） （例） （％） 时间（月）试验组 70 5 6 59 84.29（59/70） 35.80对照组 67 11 4 52 77.61（52/67） 32.16P 值（Log-rank） - - - - <0.05 -该临床试验的五年随访尚在进行中。

德国 PCS07 研究：全球 16 家临床试验中心共同参与完成了随机、对照、双盲、多中心临床试验，共 186 例局部晚期或转移性胰腺癌患者纳入分析。试验组 93 例患者接受尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗，用药方法为尼妥珠单抗注射液每次 400mg， 每周一次， 直至疾病进展或无法耐受。吉西他滨 1000mg/m2，连用 3 周，休息 1 周，4 周 1 个疗程，直至疾病进展或无法耐受。 对照组93 例患者接受安慰剂和吉西他滨治疗。两组的性别、年 龄、 疾病类型、KPS 评分、K-Ras 基因状态等基线特征相似。研究结果：ITT 人群中，试验组中位总生存期（mOS）较对照组延长 2.6 个月（8.6 个月 vs．6.0 个月，P=0.03）。进一步分层分析发现，在 K-Ras 野生型亚组中，试验组 mOS延长近 6 个月（11.62 个月 vs. 5.67 个月），死亡风险下降 42%（HR=0.58），试验组 1 年总生存率显著高于对照组（53.8% vs. 15.8%，HR=0.32，P=0.026）。试验组中位无进展生存期（mPFS）较对照组显著延长（5.1 个月 vs. 3.4 个月，HR=0.68，P=0.02）。进一步分层分析发现，在 K-Ras 野生型亚组中，试验组 mPFS 较对照组延长 4.53 个月（7.00 个月 vs. 2.47个月，P=0.07）。与对照组相比，试验组患者的 mOS 和 mPFS 均有显著获益（见表 6 和图1）。表 6 生存随访结果研究终点 分析人群 试验组 对照组 HR (95%CI) P 值*mOSITT n=93 n=93 0.69 (0.49-0.98) 0.03 8.6 月 6.0 月K-Ras 野生型 n=13 n=20 0.58(0.36-0.91) 0.018 11.62 月 5.67 月mPFSITT n=93 n=93 0.68 0.02 5.1 月 3.4 月K-Ras 野生型 n=13 n=20 0.51(0.24, 1.06) 0.07 7.00 月 2.47 月* IPCW

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图 1 德国 PCS07 研究的总生存期 K-M 曲线图（ITT）

III 期临床试验（Notable 研究）：中国共 25 家临床试验中心共同参与完成了前瞻性、随机、双盲、多中心临床试验，共 82 例 K-Ras 野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者纳入分析。试验组 41 例患者接受尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗，用药方法为尼妥珠单抗注射液每次 400mg， 第一次给药时间在吉西他滨治疗的第一天， 并在开始进行吉西他滨治疗前完成。之后每周给药 1 次，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应或受试者要求退出试验，患者同时接受吉西他滨治疗。对照组 41 例患者接受安慰剂和吉西他滨治疗。两组的年龄、性别、手术史、疾病类型等基线特征均衡可比。研究结果：全分析集（FAS）人群中，试验组的 mOS 较对照组延长 2.4 个月（10.9 个月 vs.8.5 个月，P=0.024），1 年 OS 率提高 63%（43.6% vs.26.8%，P=0.024）；符合方案集（PPS）人群中，试验组 mOS 较对照组延长 3.0 个月（11.5 个月 vs.8.5 个月，P=0.010），1年 OS 率提高 58%（45.9% vs.29.0%，P=0.010）；FAS 人群中， 试验组的mPFS 为 4.2 个月，对照组为 3.6 个月（P=0.013）。与对照组相比，试验组患者的 mOS 和 mPFS 均有显著获益（表 7 和图 2）。

第 9 / 11 页表 7 生存随访结果研究终点 分析人群 试验组 对照组 HR (95%CI) P 值*mOSFAS n=41 n=41 0.50(0.07-0.93) 0.024 10.9 月 8.5 月PPS n=28 n=31 0.61(0.14-1.08) 0.010 11.5 月 8.5 月mPFS FAS n=41 n=41 0.56(0.12-0.99) 0.013 4.2 月 3.6 月* RMST

图 2 Notable 研究的总生存期 K-M 曲线图（FAS）

III 期研究：采用开放、 随机对照研究设计， 共随机入组536 例局晚期头颈部鳞癌患者。试验组 268 例患者接受尼妥珠单抗联合顺铂和放疗，用药方法为尼妥珠单抗每次 200mg，首次给药应在放疗前开始， 放疗开始之后每周给药一次，连续使用 7 周以上， 患者同时接受顺铂和放疗；对照组 268 例患者接受顺铂和放疗。两组的年龄、性别、肿瘤类别、总体分期、ECOG PS 评分等基线特征均衡可比。研究结果：主要研究终点为 2 年 PFS 率， 试验组比对照组提高了11.7%（61.8% vs. 50.1%，p=0.004），进展风险降低 31%（HR=0.69）。次要研究终点：试验组 2 年无病生存（DFS）率比对照组提高了 11.7%（60.2% vs. 48.5%，p=0.008），复发风险降低29%（HR=0.71)；试

第 10 / 11 页验组 2 年局部区域控制（LRC）率比对照组提高了 9.9%（67.5% vs. 57.6%，p=0.006），局部进展风险降低 33%（HR=0.67)；试 验 组2 年 OS 率比对照组提高了 6.1%（63.8% vs. 57.7%，p=0.163），死亡风险降低 16%（HR=0.84）（见表 8 和图 3）。表 8 生存随访结果研究终点 试验组(n=268)对照组(n=268) P 值 HR(95% CI)2 年 PFS 率 61.8% 50.1% 0.004 0.69(0.53, 0.89)2 年 DFS 率 60.2% 48.5% 0.008 0.71(0.55, 0.92)2 年 LRC 率 67.5% 57.6% 0.006 0.67(0.50, 0.89)2 年 OS 率 63.8% 57.7% 0.163 0.84(0.65, 1.08)

图 3 印度 III 期研究的无进展生存期 K-M 曲线图

[药理毒理]药理研究：EGFR 是一种跨膜糖蛋白，分子量为 170KD，其胞内区具有特殊的酪氨酸

第 11 / 11 页激酶活性。体内和体外研究显示，尼妥珠单抗可阻断 EGFR 与其配体的结合，并对 EGFR过度表达的肿瘤具有抗血管生成、抗细胞增殖和促凋亡作用。毒理研究： 对小鼠和绿猴进行尼妥珠单抗的单次给药急性毒性试验，剂量分别为1.42mg/kg、7.14mg/kg、28.57mg/kg、57mg/kg，相当于人用剂量的 0.85 倍至 34 倍，未见毒性反应，单剂量重复给药试验未见毒性迹象。绿猴体内 6 个月的长期毒性试验，剂量分别为 3.3mg/kg 和 33mg/kg，相当于人用剂量的 2 倍和 20 倍，血生化、心电图、体重、各器官病理组织学检查均未见异常，未见长期静脉注射所导致的动物皮肤损害。对小鼠和家兔进行的局部耐受性试验，注射局部未见静脉刺激反应。用成人不同组织的冰冻切片进行交叉反应试验，显示尼妥珠单抗和人体组织（如心脏、血管、肾脏和肺）无交叉反应。尚未进行致癌、致突变和生殖损害的特殊毒性研究。[贮 藏] 本品在 2～8℃避光保存和运输，不得冷冻。[包 装] 硼硅玻璃管制注射剂瓶，1 瓶/盒。[有 效 期] 24 个月[执行标准] YBS05032020[批准文号] 国药准字 S20080001[药品上市许可持有人] 百泰生物药业有限公司地 址：北京经济技术开发区荣京东街 2 号[生产企业] 百泰生物药业有限公司生产地址：北京经济技术开发区荣京东街 2 号电 话：010-51571020 传 真 ：010-51571026网 址：www.biotechplc.com 邮 编：100176咨询热线：400-659-2330