尼妥珠单抗注射液

每瓶含 50 mg 尼妥珠单抗、4.5 mg 磷酸二氢钠、18.0 mg 磷酸氢二钠、86.0 mg 氯化钠、2.0 mg 聚山梨酯 80

50 mg （10 mL）/瓶

鼻咽癌：·与放疗联合治疗局部晚期疾病胰腺癌：·与吉西他滨联合治疗 K-Ras 野生型局部晚期和/或转移性疾病头颈部鳞癌：·与同步放化疗联合治疗局部晚期疾病

将 200 mg 尼妥珠单抗注射液稀释到 250 mL 生理盐水中，静脉输液给药，给药过程应持续 60 分钟以上。在给药过程中及给药结束后 1 小时内，需密切监测患者的状况。首次给药应在放射治疗前开始，放疗开始后每周给药 1 次，连续使用 8 周以上。

将 400 mg 尼妥珠单抗注射液稀释到 250 mL 生理盐水中，静脉滴注给药，给药过程应持续 60 分钟以上。在给药过程中及给药结束后 1 小时内，需密切监测患者的状况。每周 1 次，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。

将 200 mg 尼妥珠单抗注射液稀释到 250 mL 生理盐水中，静脉输液给药，给药过程应持续 60 分钟以上。在给药过程中及给药结束后 1 小时内，需密切监测患者的状况。首次给药应在放射治疗前开始，放疗开始后每周给药 1 次，连续使用 7 周以上。

尚未确定 18 岁以下儿童使用本品的安全性和疗效。

本说明书不良反应描述了在临床研究中观察到的可能与本品相关的不良反应的近似发生率。由于临床研究是在不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。表 1 列出了尼妥珠单抗在中国鼻咽癌 II 期研究、中国鼻咽癌 III 期研究、中国胰腺癌 III 期研究（Notable 研究）、德国 PCS07 研究、印度头颈部鳞癌 III 期研究以及古巴、德国、加拿大等国家进行的共 11 项临床研究（925 例）中观察到的不良反应。

十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000，<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。表 1. 临床试验中观察到的尼妥珠单抗不良反应（按首选术语描述）系统器官分类十分常见常见偶见全身性疾病及给药部位各种反应-发热、乏力、感到寒冷、寒战外周水肿、疲乏、胸部不适、胸痛、粘膜病变、粘膜炎症胃肠系统疾病-恶心、呕吐、腹泻、便秘腹胀、口干、吞咽困难、腹痛、唇炎、腹部不适、口腔黏膜炎、食管炎、胃肠疾病、胃食管反流病代谢及营养类疾病-食欲减退低蛋白血症、低镁血症、高钙血症、高血糖症、碱中毒肝胆系统疾病--肝功能异常、药物诱导的肝损伤各类神经系统疾病--头痛、头晕、嗜睡、癫痫各种肌肉骨骼及结缔组织疾病--肌痛呼吸系统、胸及纵隔疾病--呼吸困难、肺部炎症、口咽疼痛精神病类--定向力障碍皮肤及皮下组织类疾病-斑丘疹、皮疹青紫、瘙痒、脱发、皮肤反应、皮炎、皮疹瘙痒、荨麻疹、痤疮样皮炎心脏器官疾病--窦性心动过速、心悸血管与淋巴管类疾病--潮红、高血压、静脉炎血液及淋巴系统疾病贫血血小板减少症、白细胞减少症血小板疾病、骨髓抑制、中性粒细胞减少症各类检查-白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、淋巴细胞计数降低、血胆红素升高、血红蛋白降低、血乳酸脱氢酶升高血葡萄糖升高、C 反应蛋白升高红细胞计数下降、γ-谷氨酰转移酶升高、血白蛋白降低、白细胞计数升高、红细胞压积降低、结合胆红素升高、粒细胞计数降低、尿白细胞阳性、尿蛋白检出、尿中带血、尿红细胞阳性、凝血酶原水平升高、血胆碱酯酶降低、血非结合胆红素升高、血钙降低、血肌酐升高、血肌酐降低、血碱性磷酸酶升高、血尿素升高、血小板计数升高、血压降低、中性粒细胞计数升高、转氨酶升高、总蛋白降低耳及迷路类疾病--耳鸣、耳痛、听觉减退感染及侵染类疾病--鼻咽炎、口腔感染、咽炎免疫系统疾病--超敏反应肾脏及泌尿系统疾病--蛋白尿、血红素尿全屏查看表格上市后经验尼妥珠单抗在中国上市后使用过程中报告了以下不良反应（表 2），均为罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）或十分罕见（<1/10000）的不良反应，这些不良反应均发生于尼妥珠单抗与放化疗联合使用时，且来自样本量不确定人群中的自发报告。因不能完全排除联合使用时尼妥珠单抗潜在发生不良反应的可能性，下表中列出经评估可能与尼妥珠单抗有关的不良反应。表 2. 上市后自发报告的不良反应系统器官分类不良反应名称代谢及营养类疾病低钾血症、电解质失衡、食欲减退耳及迷路类疾病眩晕肝胆系统疾病肝功能异常、肝衰竭、肝损伤、药物诱导的肝损伤各类检查血压异常、体温升高、血胆红素升高、血压降低、血压升高、转氨酶升高、转氨酶异常、总蛋白降低各类神经系统疾病头痛、头晕、震颤各种肌肉骨骼及结缔组织疾病肌肉抽搐呼吸系统、胸及纵膈疾病喉水肿、呼吸急促、呼吸困难、咽喉刺激精神病类继发性抽搐、意识模糊状态、谵妄免疫系统疾病超敏反应、过敏性休克皮肤及皮下组织类疾病斑丘疹、剥脱性皮炎、多汗、过敏性皮炎、冷汗、皮肤病变、皮肤肿胀、皮疹、瘙痒症、史蒂文斯-约翰逊综合征、水肿、药疹、中毒性表皮坏死松解症全身性疾病及给药部位各种反应不适、发热、乏力、感到寒冷、高热、给药部位外渗寒热不耐受、寒战、面肿、疲乏、嗜睡、输液相关反应胸部不适、胸痛胃肠系统疾病恶心、腹痛、腹泻、腹胀、口干、口腔不适、呕吐、胃肠疾病、胃食管反流病心脏器官疾病心悸、胸痛血管与淋巴管类疾病潮红、低血压、发绀、高血压、紫绀眼器官疾病视物模糊、眼眶水肿全屏查看表格

对本品或其任一组分过敏者禁用。

本品应在具有同类药品使用经验的临床医师指导下使用，并具备相应抢救措施。1. 冻融后抗体的大部分活性丧失，故本品在储存和运输过程中严禁冷冻。本品稀释于生理盐水后，在 2°C-8°C 可保持稳定 12 小时，在室温下可保持稳定 8 小时。如稀释后储存超过上述时间，不宜使用。2. 如需进行 EGFR 检测，应由熟练掌握检测技术的专职人员进行 EGFR 表达水平的检验。检验中若出现组织样本质量较差、操作不规范、对照使用不当等情况，均可导致结果偏差。3. 尚未确定谷丙转氨酶/谷草转氨酶超过正常值范围上限 5 倍以上或总胆红素超过正常值范围上限 3 倍以上肝功能损害人群的安全性和有效性，建议此类人群使用时密切关注肝功能变化。4. 尚未确定肌酐清除率<60 mL/min 肾功能损害人群的安全性和有效性，建议此类人群使用时密切关注肾功能变化。

EGFR 是一种跨膜糖蛋白，分子量为 170KD，其胞内区具有特殊的酪氨酸激酶活性。体内和体外研究显示，尼妥珠单抗可阻断 EGFR 与其配体的结合，并对 EGFR 过度表达的肿瘤具有抗血管生成、抗细胞增殖和促凋亡作用。[临床药理]

对 39 例中国晚期实体瘤患者进行了联合伊立替康的尼妥珠单抗单次给药、多次给药剂量递增药代动力学研究，其中男性 21 例，女性 18 例，患者年龄范围为 34-67 岁，胃癌患者 14 例、结直肠癌患者 13 例、鼻咽癌患者 4 例、食管癌患者 2 例、肝胆管细胞癌患者 1 例、胆囊癌患者 1 例、胰腺癌患者 1 例、膀胱癌患者 1 例、十二指肠癌患者 1 例、左颈部淋巴结转移性鳞癌患者 1 例，给予尼妥珠单抗单次给药静脉注射 100 mg、200 mg、400 mg、600 mg 尼妥珠单抗和 180 mg/m2伊立替康；多次给药静脉注射 100 mg/w、200 mg/w、400 mg/w、600 mg/w 尼妥珠单抗和 180 mg/m2/2w 伊立替康。其对应的平均清除半衰期：单次给药 100 mg、200 mg、400 mg 及 600 mg 组分别为 27.5、47.8、63.5 和 83.9 小时；多次给药 100 mg/w 组、200 mg/w 组、400 mg/w 组和 600 mg/w 组分别为 82.7、74.6、88.9 和 129.4 小时。

用药后 24 小时内，不同剂量尼妥珠单抗经尿排出量占注射剂量（ID）的比例分别为：50 mg 排出 21.08%，100 mg 排出 28.20%，200 mg 排出 27.36%，400 mg 排出 33.57%。本品在人体内生物学分布的主要器官为肝脏、脾脏、心脏、肾脏和胆囊，其中肝脏摄取量最高。动物药代动力学数据证实给药后 24 小时肿瘤组织药物浓度最高。

由中国医学科学院肿瘤医院完成，该试验分为 50 mg、100 mg、200 mg 三个剂量组，每组 3 例晚期鼻咽鳞状细胞癌患者，每周 1 次，8 周为一个疗程。9 例可评估患者用药后主要不良反应为：2 例出现 I 度发热；5 例出现一过性的低热，未经处理自行恢复正常；1 例出现 I 度体重下降。未见低血压、皮疹、肌痛、头痛、寒战、定向障碍、呕吐及尿中带血等不良反应。

由中国医学科学院肿瘤医院负责，全国共 7 所新药临床试验基地共同参与完成了随机、开放、多中心临床试验。共 137 例晚期鼻咽鳞状细胞癌（III 期或 IVA-B 期）患者入组，免疫组化法检测均为 EGFR 中高表达。全部患者随机分为试验组和对照组，试验组 70 例患者接受尼妥珠单抗联合根治性放射治疗。用药方法为尼妥珠单抗注射液每次 100 mg，第一次给药时间在放射治疗的第一天，并在开始进行放射治疗前完成。之后每周给药 1 次，共 8 周（与放疗同步结束）。对照组 67 例患者接受单纯根治性放射治疗。

比较治疗前、治疗中（50Gy）、治疗结束及治疗后第 5 周和第 17 周的辅助检查（包括鼻咽 MRI、颈部和腹部 B 超、胸部正侧位 X 线片）结果，根据 WHO 实体瘤疗效评价标准，于治疗结束、治疗后第 5 周和第 17 周分别对原发灶和颈部转移淋巴结进行疗效评价。1. 肿瘤完全缓解率（CR 率）：137 例患者中，130 例可评估，试验组肿瘤 CR 率与对照组相比显示出差异（表 3）。表 3. 试验组与对照组 CR 率比较（%）组别例数治疗结束治疗后 5 周治疗后 17 周原发灶淋巴结总评价原发灶淋巴结总评价原发灶淋巴结总评价试验组6475.5675.0065.6390.6389.0687.5092.1993.7590.63对照组6634.8557.5827.2751.5272.7342.4263.6480.3051.52P 值*<0.01<0.01<0.01<0.01<0.05<0.01<0.01<0.05<0.01全屏查看表格*秩和检验

治疗后第 17 周，试验组有效率为 100.00%，对照组为 90.91%，显示出差异（P = 0.02）。3. 卡氏评分（Karnofsky）和体重变化观察：本试验对治疗前后的卡氏评分和体重变化进行了检测。于治疗结束、治疗后第 5 周和第 17 周 3 个观测点，试验组和对照组卡氏评分未显示出差异（P>0.05，表 4）。治疗结束、治疗后第 5 周，试验组和对照组体重下降未显示出差异（P 值分别为 0.930 和 0.082），而治疗后第 17 周，试验组患者的体重恢复比对照组明显（P = 0.026，表 4）。表 4. 卡氏评分和体重变化观察（x̄±S）组别例数卡氏评分（分）体重下降（kg）**治疗结束疗后 5 周疗后 17 周治疗结束疗后 5 周疗后 17 周试验组7085.39±5.4487.46±5.2388.75±5.722.63±3.030.79±1.910.35 + 1.05对照组6785.69±6.1285.92 + 6.1286.69±6.332.49±2.271.01±1.450.87 + 2.10P 值*>0.05>0.05>0.050.9300.0820.026全屏查看表格*秩和检验**指治疗过程中的体重下降

表 5. 三年随访生存数据组别入组病例（例）死亡（例）失访（例）存活（例）存活率（%）平均生存时间（月）试验组70565984.29 （59/70）35.80对照组671145277.61 （52/67）32.16P 值（Log-rank）----<0.05-全屏查看表格

中国共 24 家临床试验中心参与完成了前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照多中心临床试验，共 482 例鼻咽癌受试者纳入分析。试验组 361 例受试者接受尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗，用药方法为尼妥珠单抗注射液每次 200 mg，首次给药在放疗前完成，之后每周给药 1 次，连续给药 8 次。对照组 121 例受试者接受安慰剂和同步放化疗治疗。两组受试者年龄、性别等基线均衡可比。

全分析集人群中，试验组 5 年 OS 率为 76.9%（95%CI：72.2%-80.9%），对照组为 64.3%（95%CI：55.1%-72.2%），试验组较对照组提高 12.6%，P = 0.042，差异有统计学意义（图 1）。HR = 0.646（95%CI：0.449-0.928），试验组较对照组死亡风险降低 35.4%。治疗结束 6 个月内最佳疗效结果显示，试验组 CRR 为 57.3%（207/361），对照组为 45.5%（55/121），差异有统计学意义（P = 0.023）。图 1. III 期研究的总生存期 K-M 曲线图（FAS）

对小鼠和绿猴进行尼妥珠单抗的单次给药急性毒性试验，剂量分别为 1.42 mg/kg、7.14 mg/kg、28.57 mg/kg、57 mg/kg，相当于人用剂量的 0.85 倍至 34 倍，未见毒性反应，单剂量重复给药试验未见毒性迹象。绿猴体内 6 个月的长期毒性试验，剂量分别为 3.3 mg/kg 和 33 mg/kg，相当于人用剂量的 2 倍和 20 倍，血生化、心电图、体重、各器官病理组织血检查均未见异常，未见长期静脉注射所导致的动物皮肤损害。对小鼠和家兔进行的局部耐受性试验，注射局部未见静脉刺激反应。用成人不同组织的冰冻切片进行交叉反应试验，显示尼妥珠单抗和人体组织（如心脏、血管、肾脏和肺）无交叉反应。尚未进行致癌、致突变和生殖损害的特殊毒性研究。

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