尼替西农胶囊

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尼替西农胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：尼替西农胶囊商品名称：澳孚町®/ORFADIN®英文名称：Nitisinone Capsules汉语拼音：Nitixinong Jiaonang

本品活性成份为尼替西农。化学名称：2-（2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基）-1，3-环己二酮

分子式：C14H10F3NO5分子量：329.23辅 料：预胶化淀粉，囊壳（明胶，二氧化钛 E171） ，印刷油墨（黑色氧化铁 E172，虫胶，丙二醇，氢氧化铵） 。

硬胶囊。

第 2 页/共 14 页白色不透明胶囊（6×16 mm），印有黑色的“NTBC 2 mg”字样。白色不透明胶囊（6×16 mm），印有黑色的“NTBC 5 mg”字样。白色不透明胶囊（6×16 mm），印有黑色的“NTBC 10 mg”字样。白色不透明胶囊（6×16 mm），印有黑色的“NTBC 20 mg”字样。胶囊内容物为白色或类白色粉末。

本品为一种羟基苯丙酮酸双加氧酶抑制剂， 结合酪氨酸和苯丙氨酸饮食限制，用于治疗成人和儿童酪氨酸血症 I 型（HT-1）。

（1）2mg；（2）5mg；（3）10mg；（4）20mg

本品对酪氨酸血症 I 型的治疗应由经验丰富的医生处方并指导患者使用。一旦诊断为酪氨酸血症 I 型，应尽快开始尼替西农治疗，以提高总体存活率，以免发生肝衰竭、肝癌和肾脏疾病等并发症。在使用本品治疗期间必须限制饮食中酪氨酸和苯丙氨酸摄入量。 建议咨询有先天代谢缺陷儿童管理经验的营养师或医生，配制限制酪氨酸和苯丙氨酸的低蛋白饮食。目前尚无关于食物对尼替西农胶囊生物利用度影响的数据。 本品可空腹口服（饭前至少 1h 或饭后至少 2h）或与食物同服。若开始本品治疗时与食物同服，建议维持此服药方式。 对于儿童或吞咽困难患者，服用前可打开胶囊， 并立即将内容物混悬于少量水或配方食品中，或选用尼替西农口服混悬液进行治疗。

起始剂量本品在成人及儿童的推荐起始剂量为 1mg/kg/天，分两次口服。应根据患者具体情况调整剂量。剂量调整根据患者的生化和/或临床反应进行个体化剂量调整。

第 3 页/共 14 页1. 监测血浆和/或尿液中琥珀酰丙酮浓度、肝功能参数、甲胎蛋白水平。2. 如果在开始尼替西农治疗 4 周后， 血浆或尿液中仍可检测到琥珀酰丙酮，尼替西农剂量可增加至 1.5mg/kg/天，分两次口服。基于所有生化指标评估，可能需要将剂量调整至最大日剂量 2mg/kg。3. 如果生化结果良好 （血浆和/或尿液中未检测出琥珀酰丙酮） ， 应仅根据体重增加而非血浆中酪氨酸水平调整剂量。4. 在治疗初期，当由每日给药两次调整为每日给药一次时，或患者情况恶化时，需更密切关注所有可获得的生化指标（如血浆和/或尿液中琥珀酰丙酮、尿液中 5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）和红细胞胆色素原（PBG）合成酶活性） 。5. 通过 控制 酪 氨 酸 和 苯 丙 氨 酸 饮 食 摄 入 维 持 血 浆 酪 氨 酸 水 平 低 于500μmol/L（见

）。对于血浆酪氨酸水平高于 500μmol/L 的患者，应评估饮食酪氨酸和苯丙氨酸的摄入量。不必通过调整本品的剂量来降低血浆中酪氨酸浓度。维持方案5 岁及以上且体重≥20kg 的患者，在给予稳定剂量至少 4 周后，血清和尿液中未检出琥珀酰丙酮的患者，每日口服本品 1 次（即每日 1 - 2 mg/kg）。特殊人群在本品针对酪氨酸血症 I 型的临床研究中未纳入 65 岁及以上老年患者。目前对于老年人或有肝肾功能损害的患者，无特殊剂量建议。 一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎。

不良反应概述安全性数据是基于在 HT-1 患者中开展的临床研究以及用于治疗 HT-1 的上市后数据。使用本品进行了一项单臂、国际多中心、 开放标签、非对照临床研究。研究中报告的最常见不良反应为血小板减少、 白细胞减少、 粒细胞减少及眼部相关不良反应， 包括结膜炎、 角膜混浊、 角膜炎和畏光。 没有患者因药物不良反应而停

第 4 页/共 14 页止治疗。临床试验不良反应鉴于临床试验是在非常特定的条件下进行的， 在临床试验中观察到的不良反应发生率可能无法反映出实际应用中的发生率， 并且不应该与其他药物临床试验中的发生率进行比较。 临床试验中的药物不良反应信息可用于识别与药物相关的不良事件和大致发生率。对包含 207 名 HT-1 患者，入选年龄为 0-21.7 岁（中位年龄为 9 月龄），中位治疗时间为 22.2 个月的开放标签、非对照研究进行了主要分析。尼替西农的起始剂量为 0.6-1mg/kg/天，根据体重、 生化指标和酶标记物含量，部分患者剂量增加至 2mg/kg/天。临床试验中最常见的不良反应汇总见表 1。表 1：开放标签、非对照临床研究中报告的最常见（≥1%）不良反应尼替西农n=207（%）眼部疾病结膜炎角膜混浊角膜炎畏光眼睑炎眼痛

222211血液和淋巴系统疾病血小板减少白细胞减少粒细胞减少鼻衄

3311皮肤和皮下组织疾病瘙痒剥脱性皮炎斑丘疹

111监测酪氨酸水平升高

>10本品治疗期间报告的最严重不良反应是血小板减少、 白细胞减少以及与酪氨酸水平升高有关的眼睛/视觉病症（见

）。14 例患者经历了眼睛/视觉

第 5 页/共 14 页事件，症状持续时间从 5 天到 2 年不等。 6 例患者出现血小板减少，其中 3 例患者血小板计数为 30000/μL 甚至更低。4 例血小板减少患者在未进行尼替西农剂量调整的情况下，血小板计数恢复正常。1 例患者在剂量减少后血小板计数恢复正常。 另外1 例患者在停药 2 周后血小板计数恢复正常。没有患者因白细胞减少和血小板减少而出现感染或出血。酪氨酸血症 I 型患者发展为需进行肝移植的卟啉症、 肝肿瘤和肝功能衰竭的风险增加。临床试验期间，在尼替西农中位治疗时间为 22 个月的患者中，观察到这些 HT-1 并发症 （肝移植13%， 肝衰竭7%， 恶性肝肿瘤5%， 良性肝肿瘤3%，卟啉症 1%）。较少见的临床试验药物不良反应（< 1%）在开放标签、非对照临床研究中的主要报告（N=207）中，少于 1%的不良

心脏疾病：紫绀内分泌失调：低血糖眼部疾病：白内障胃肠道疾病：腹痛、腹泻、黏膜疹、胃肠出血、黑便全身性疾病和给药部位疾病：死亡肝胆疾病：肝酶升高、肝肿大传染和感染：败血症良性、恶性和未明确的肿瘤（包括囊肿和息肉） ：脑肿瘤神经系统疾病：癫痫、脑病、运动机能亢进、运动机能减弱呼吸、胸和纵隔：支气管炎皮肤和皮下组织疾病：皮肤干燥、脱发其他不常见的不良反应（未列入临床研究中报告中）：白细胞增多在同类品种临床试验中还发现了以下不良事件， 未确定与尼替西农的相关性，如贫血、视网膜疾病、胃炎、肠胃炎、牙齿变色、便秘、选择性移植、肝功能紊乱、肝硬化、肝大、感染、耳炎、脱水、低血糖、口渴、病理性骨折、抽搐、紧张、嗜睡、血尿症、闭经、呼吸功能不全、红斑疹。

第 6 页/共 14 页上市后药物不良反应神经系统疾病：认知功能障碍、学习困难。

本品安全性主要以儿科人群为基础， 因为一旦确诊为遗传性酪氨酸血症1 型（HT-1），应立即开始接受尼替西农治疗。从临床研究和上市后的数据来看，没有迹象表明该药物的安全性在儿科人群的不同亚群中存在差异， 或与成人患者的安全性存在差异。

对尼替西农或本品任何辅料过敏的患者禁用。接受尼替西农治疗的哺乳期妇女不可哺乳（见

）。

建议至少每 6 个月进行一次监测随访，发生不良事件时，随访时间间隔缩短。1. 血浆酪氨酸水平升高使用本品治疗时，会引起 HT-1 患者体内血浆酪氨酸水平升高。接受本品治疗的 HT-1 患者，必须同时减少饮食中酪氨酸和苯丙氨酸的摄入，酪氨酸和苯丙氨酸摄入限制不足可能会增加血液中酪氨酸含量。HT-1 患者接受本品治疗期间，应定期监测血浆酪氨酸水平，保持其水平低于 500 μmol/L。如果血浆酪氨酸水平高于 500 μmol/L，应更严格地限制酪氨酸和苯丙氨酸饮食。不应通过减少本品用量以降低血浆酪氨酸浓度， 以免导致患者病情恶化（见

）。

 眼部症状。角膜溃疡、角膜混浊、角膜炎、结膜炎、眼痛、畏光，这些已在接受尼替西农治疗的患者中被报告（见

）。建议在开始尼替西农治疗前应开展包括裂隙灯在内的眼科学评估，之后应定期进行，至少每年一次。在尼替西农治疗期间已出现畏光、眼痛或发炎症状如发红、肿胀或眼部灼烧感的患者，应立即进行裂

第 7 页/共 14 页隙灯复检，并立刻检测血浆酪氨酸浓度。应确认该患者是否坚持饮食治疗方案，并测量血浆酪氨酸浓度。当血浆酪氨酸水平超过 500μmol/L 时，应实施更严格的酪氨酸和苯丙氨酸限制饮食。不建议通过减少或停用尼替西农来降低血浆酪氨酸浓度，因为代谢缺陷可能导致患者临床状况恶化。 神经系统。在接受尼替西农治疗的患者中发现了不同程度的智力障碍和发育迟缓。目前尚不清楚所观察到的病例与疾病本身、酪氨酸水平升高、尼替西农治疗或其他因素的相关程度。接受尼替西农治疗的患者如果出现神经功能状态突变，应进行包括血浆酪氨酸水平的临床实验室检查。 皮肤和皮下组织病变。脚底和手掌出现疼痛性过角质化斑块。进行饮食限制和尼替西农治疗的 HT-1 患者， 如果出现血浆酪氨酸浓度升高，应对饮食酪氨酸和苯丙氨酸摄入量进行评估。2. 白细胞减少和严重血小板减少在临床试验中， 接受尼替西农和严格饮食限制治疗的患者出现暂时性白细胞减少（3%） 、血小板减少（3%） 、或两者均出现（1.5%）（见

）。无患者因白细胞减少和血小板减少而出现感染或出血。3. 肝脏监测应定期通过肝功能检查和肝脏影像检查进行肝功能监测， 建议也监测血清甲胎蛋白水平。甲胎蛋白浓度增加可能是治疗不足的一种表现。 患者出现甲胎蛋白浓度升高或肝结节征象，应进行肝脏恶性肿瘤评估。4. 其他监测与实验室检查琥珀酰丙酮、5-ALA 和红细胞 PBG-合成酶：监测血浆和/或尿琥珀酰丙酮水平， 如有必要可调整本品的剂量 （见

） 。 还应考虑监测尿液中5-氨基乙酰丙酸（ALA）和红细胞胆色素原（PBG）合成酶活性，特别是在开始治疗时或患者病情恶化时，应更密切监测生化参数。5. 与其他药物的联合用药尼替西农是 CYP2C9 酶的中等抑制剂。因此本品治疗可能会导致主要通过

第 8 页/共 14 页CYP2C9 代谢的联合用药的药物的血药浓度升高。 服用本品治疗的患者， 联合治疗窗窄且通过 CYP2C9 代谢的药物用药时，如华法林和苯妥英，应进行密切监控。可能需要对联合用药药物的剂量进行调整。6. 对驾驶和使用机械能力的影响尼替西农对驾驶和使用机械的能力影响很小。 涉及眼部的不良反应 （详见

）会影响视力。如果视力受到影响，则患者不可驾驶或使用机械，直到不良事件消退。

孕妇目前尚未在妊娠期妇女中进行充分且良好的对照研究，仅在判定持续治疗获益大于风险时，才可在妊娠期间使用本品。哺乳期妇女目前尚不确定尼替西农是否存在于人乳中。由于无法排除给哺乳期婴儿带来的风险，服用本品的哺乳期妇女不可哺乳（见

）。

已对本品结合酪氨酸和苯丙氨酸饮食控制治疗儿童 HT-1 患者的安全性和有效性进行研究。一项在 291 名年龄 0-22 岁 （中位年龄8 月龄） 的HT-1 患者中进行的开放标签、非对照的临床研究证据支持尼替西农在儿童患者中的应用。儿童患者服用本品期间， 应监测血浆和尿液中琥珀酰丙酮水平， 以确保病情得到适当的控制 （见

） 。 建议咨询有先天代谢缺陷儿童管理经验的营养师或医生，配制限制酪氨酸和苯丙氨酸的低蛋白饮食。

尼替西农用于治疗 HT-1 的相关的临床研究未纳入 65 岁及以上的患者。对于老年人没有特别的剂量建议。一般来说， 老年患者的剂量选择应谨慎， 因为老年人肝、肾或心功能减退及并发其它疾病或与其他药物合用的可能性更大。

尼替西农在体外通过 CYP3A4 代谢，因此当尼替西农与此酶的抑制剂或诱导剂联合用药时应调整剂量。

第 9 页/共 14 页根据一项在稳态下给药 80mg 尼替西农的临床相互作用研究，尼替西农是CYP2C9 酶的中等抑制剂（联合用药甲苯磺丁脲，其 AUC 增加 2.3 倍） ，因此尼替西农治疗可能会导致主要通过 CYP2C9 代谢的联合用药的药物血浆浓度升高。尼替西农是 CYP2E1 酶的弱诱导剂（联合用药氯唑沙宗，其 AUC 降低 30%）和 OTA1 和 OTA3 的弱抑制剂（联合用药呋塞米，其 AUC 增加 1.7 倍），然而，尼替西农对 CYP2D6 无抑制作用。尚未进行本品与食物相互作用的正式研究。 然而， 在进行有效性和安全性数据研究时，本品与食物同服。 因此，如果在开始使用本品治疗时与食物同服，建议维持此服药方式。

正常饮食，不限制酪氨酸和苯丙氨酸摄入的人意外摄入尼替西农会导致酪氨酸水平升高。 酪氨酸水平升高会对眼睛、 皮肤和神经系统产生毒性作用 （见

）。限制酪氨酸和苯丙氨酸饮食应能限制此类型酪氨酸血症相关的毒性。没有关于过量用药的针对性治疗的相关信息。

药代动力学已在健康成人受试者中进行 尼替西农胶囊的单剂量和多剂量药代动力学研究。吸收禁食条件下，单剂量口服尼替西农胶囊 30mg 的药代动力学参数见表 2。多剂量每日一次口服尼替西农胶囊 80mg 的药代动力学参数见表 3。所有受试者均在给药后 14 天内达到稳态（SS）。表 2：禁食条件下，单剂量口服尼替西农胶囊 30mg，健康受试者体内尼替西农的药代动力学参数几何平均值给药Cmax(μmol/L)[范围]Tmax(h)*[范围]AUC0-72h(μmol·h/L)[范围]尼替西农胶囊（n=12） 10.5（26） 3.5[0.8-8.0] 406(13)*为中位数[范围]

第 10 页/共 14 页表 3：禁食条件下，多剂量每日一次口服尼替西农胶囊 80mg，健康受试者体内尼替西农的药代动力学参数几何平均值给药Cmax，ss(μmol/L)[CV%]Cmin，ss(μmol/L)[范围]Tmax，ss(h)*[范围]AUC0-24h，ss(μmol·h/L)[范围]尼替西农胶囊（n=18） 120（23） 73（24） 4.0[0.0-16.0] 2204（18）*为中位数[范围]食物影响：尚未进行食物对尼替西农胶囊影响的研究。分布在 50 μmol/L 浓度时，尼替西农与血浆蛋白体外结合率高于 95%。消除10 位健康受试者中， 单剂量口服尼替西农胶囊的终末半衰期中位数为 52 小时（39-86 小时） 。在 18 名健康受试者中， 多剂量每日一次口服尼替西农胶囊 80mg，血浆清除率均值（CV%）为 113（16）ml/h。代谢体外研究发现，尼替西农在人肝微粒体中相对稳定，代谢较少，可能由CYP3A4 酶介导。排泄鉴于在多剂量每日一次口服尼替西农胶囊 80mg 的健康受试者中， 尿液中原型尼替西农排出比例均值（fe（%））为 3.0%（n=3） ，尼替西农的肾脏清除率是次要的。尼替西农的肾脏清除率均值（CV%）为 0.003L/h（25%）。药物相互作用研究尼替西农不会抑制 CYP2D6，是CYP2C9 的中等抑制剂， 是CYP2E1 的弱诱导剂（表 4） 。尼替西农是OAT1/3 的抑制剂（表 4）。表 4：18 名健康受试者给药尼替西农胶囊时联合以下药物用药时，AUC0-∞和Cmax 的变化百分比联合用药药物 a 联合用药药物剂量（给药途径）尼替西农对联合用药药物药代动力学的影响 bAUC0-∞ CmaxCYP2C9 底物 500mg（口服） 131%↑ 16%↑

第 11 页/共 14 页甲苯磺丁脲 cCYP2E1 底物氯唑沙宗 250mg（口服） 27%↓ 18%↓OA T1/3底物呋塞米 20mg（静脉注射） 72%↑ 12%↑↑=增加；↓=降低。a 第 1 天单独给药联合用药药物，第 17 天和尼替西农联合用药。b 第 3-16 天，多剂量每日一次口服尼替西农胶囊 80mg。c 第 2 周期中 16 名受试者服用尼替西农胶囊和甲苯磺丁脲，而第 1 周期的 18 名受试者仅服用尼替西农胶囊。体外药物相互作用研究未进一步进行临床评估体外研究表明尼替西农不会抑制 CYP1A2、2C19 或 3A4， 不会诱导CYP1A2、2B6 或 3A4/5。在治疗浓度水平，尼替西农不会抑制 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3 和 OCT2 介导的转运。

这是一项开放标签、 非对照的临床研究。 该研究中给药频率为每日两次。接受尼替西农治疗 2 年、4 年和 6 年后 HT-1 患者的生存概率如下表所示。NTBC 研究 （N=250）开始治疗时的年龄 2 年 4 年 6 年≤ 2 个月 93% 93% 93%≤ 6 个月 93% 93% 93%>6 个月 96% 95% 95%总计 94% 94% 94%历史对照的研究数据（van Spronsen et al., 1994）显示生存概率如下。出现症状时的年龄 1 年 2 年< 2 个月 38% 29%> 2 - 6 个月 74% 74%> 6 个月 96% 96%研究发现， 与仅限饮食治疗的历史数据相比， 使用尼替西农治疗可降低肝细胞癌的发生风险。研究还发现早期开始治疗可进一步降低肝细胞癌的发生风险。开始治疗时年龄≤24 个月的患者和开始治疗时年龄>24 个月的患者在接受尼替西农治疗 2 年、4 年和 6 年后未发生肝细胞癌的概率如下表所示：NTBC 研究（N=250）

第 12 页/共 14 页患者数量 未发生 HCC 的概率 （95% 置信区间）开始时 2 年 4 年 6 年 2 年 4 年 6 年所有患者 250 155 86 15 98%（95;100）94%（90;98）91%（81;100）开始治疗时年龄≤24 个月193 114 61 8 99%（98;100）99%（97;100）99%（94;100）开始治疗时年龄>24 个月57 41 25 8 92%（84;100）82%（70;95）75%（56;95）在一项针对仅接受饮食限制的 HT-1 患者的国际调查中发现，2 岁及以上患者中有 18%被诊断为肝细胞癌。一项研究评估了 19 例 HT-1 患者每日一次给药和每日两次给药的药代动力学、 疗效和安全性。 每日一次给药和每日两次给药在不良事件或其他安全性评估中没有显著的临床差异。 在每日一次给药的治疗期结束时， 未在患者体内检测到琥珀酰丙酮（SA） 。该研究表明，每日一次给药对所有年龄的患者都是安全有效的。然而，对于体重<20 kg 患者的数据有限。

药理作用尼替西农是 4-羟基苯丙酮酸双加氧酶的竞争性抑制剂，该酶是酪氨酸分解途径中延胡索乙酰乙酸水解酶 （FAH） 的上游酶。 尼替西农通过抑制酪氨酸血症I 型（HT-1）患者体内酪氨酸的正常分解代谢，可以阻止分解代谢中间体马来酰乙酰乙酸和延胡索乙酰乙酸在体内蓄积。毒理研究遗传毒性尼替西农 Ames 试验和小鼠体内肝脏非程序性 DNA 合成（UDS）试验结果为阴性；小鼠淋巴瘤细胞（L5178Y / TK +/-）正向突变试验和体内小鼠骨髓微核试验结果为阳性。生殖毒性大鼠单次经口给予尼替西农 100mg/kg（按体表面积折算，约为人体推荐起始剂量 1mg/kg/天的 16.2 倍） ， 可见窝仔数减少、 仔鼠出生时体重和存活率降低。小鼠经口给予尼替西农（按体表面积折算，约为人体推荐起始剂量 1mg/kg/天的 0.4、4、20 倍） ，可见胎仔骨骼骨化不完全、胎仔存活率降低，剂量为4、

第 13 页/共 14 页20 倍时可见妊娠周期延长。 兔经口给予尼替西农 （按体表面积折算， 约为人体推荐起始剂量 1mg/kg/天的 1.6、4、8 倍） ，可见胎仔骨骼骨化不完全。大鼠经口给予尼替西农可暴露于乳汁中，幼仔平均体重降低和角膜病变。致癌性Tg.rasH2 小鼠 26 周经口给药致癌试验中， 尼替西农剂量100mg/kg/天时 （按体表面积折算， 约为人体推荐起始剂量1mg/kg/天的 8.1 倍） ， 未发现与药物相关的肿瘤。

密闭，2～8℃保存。

采用高密度聚乙烯瓶和低密度聚乙烯密封盖包装。60 粒/瓶。

24 个月。本品可以在偏离贮藏条件（不超过 25℃）存放，2mg 规格胶囊可存放 2 个月，5mg、10mg 和 20mg 规格胶囊可存放 3 个月， 但偏离条件下存放期限不得超过药品的有效期。

JX20230004

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