左乙拉西坦注射用浓溶液

第 1页/共 17页

核准日期：XX年XX月XX日

左乙拉西坦注射用浓溶液说明书请仔细阅读说明书并在医生指导下使用

通用名称：左乙拉西坦注射用浓溶液商品名称：开浦兰®(Keppra®)英文名称：Levetiracetam Concentrated Solution for injection汉语拼音：Zuoyilaxitan Zhusheyong Nongrongye

本品的活性成份为左乙拉西坦，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。

分子式：C8H14N2O2分子量：170.21本品所含辅料为醋酸钠，冰醋酸，氯化钠，注射用水。

本品为无色的澄明液体。

第 2页/共 17页

用于成人及 4 岁以上儿童癫痫患者部分性发作(伴或不伴继发性全面性发作)的加用治疗。本品可在患者暂时无法应用口服制剂时替代给药。

5ml:500mg。

可应用于起始治疗。口服和静脉给药转换无需逐步加药或减药，但每日剂量和给药次数需维持不变。本品只可静脉给药。给药时，需将推荐剂量的浓缩液稀释在100ml稀释溶剂中，再进行15 分钟的静脉推注。目前无静脉给予本品连续超过4天的临床经验。左乙拉西坦注射用浓溶液的用法用量参照口服制剂的用法用量，详见如下：成人（≥18岁）和青少年（12岁～17岁,且体重≥50kg）起始治疗剂量为每日2 次，500mg/次。根据临床效果及耐受性,每日剂量可每 2-4 周增加或减少 500mg, 每日 2 次；最高剂量为 1500mg/次,每日2次。老年人 (≥65岁)根据肾功能状况，调整剂量 (详见下文有关肾功能损害患者描述)。4~11 岁的儿童和青少年（12-17岁，体重＜50kg）初始治疗剂量是10mg/kg，每日2 次。根据临床效果及耐受性，剂量可以增加至30mg/kg， 每日 2 次。 剂量变化应以每2周增加或减少 10mg/kg,每日 2次。应尽量使用最低有效剂量。儿童体重≥50kg, 其使用剂量和成人一致。医生应根据患者的体重和给药剂量选择合适的药物制剂和规格。

第 3页/共 17页

青少年和儿童推荐剂量体重 起始剂量：10mg/kg，每日2 次 最大剂量:30mg/kg, 每日2次15kg（1）每日2次，每次150mg 每日2 次，每次450mg20kg（1）每日2次，每次200mg 每日2 次，每次600mg25kg 每日2次，每次250mg 每日2 次，每次750mg50kg 起（2）每日2次，每次500mg 每日2 次，每次1500mg（1）儿童体重20kg,推荐起始治疗应用左乙拉西坦口服溶液（100mg/ml）。（2）青少年和儿童体重50kg, 推荐剂量和成人一致。每支左乙拉西坦注射用浓溶液含500mg/5ml（浓度为100mg/ml）。肾功能损害的患者日剂量需根据个体肾功能状况进行调整成人肾功能损害患者，根据肾功能状况，按下表中不同肌酐清除率(CLcr)ml/min 调整日服用剂量。肌酐清除率(CLcr)ml/min通过检测血清中肌酐（mg/dl）值用下述公式获得：[140－年龄（年）] × 体重（kg）CLcr = ----------------------------------- (女性, × 0.85)72×血清肌酐值（mg/dl）

CLcr (ml/min)CLcr （ml/min/1.73m2）= ----------------------- × 1.73患者BSA (m2)成人剂量根据患者的肾功能状况进行调整患者组 肌酐清除率(ml/min/1.73m2) 剂量和服用次数正常患者 >80 每次 500-1500mg ，每日2次轻度异常 50-79 每次 500-1000mg，每日2 次中度异常 30-49 每次 250-750mg ，每日2 次严重异常 <30 每次 250-500mg ，每日2 次正在进行透析的晚期肾病患者(1)

- 500-1000mg ，每日 1次（2）

(1)服用第一天推荐负荷剂量为左乙拉西坦750mg。第 4页/共 17页

(2)在透析后，推荐给予250-500mg的追加剂量。儿童肾功能损害患者应根据肾功能状态调整剂量，因为左乙拉西坦的清除与肾功能有关。但均基于成人肾功能损害患者的研究。肌酐清除率 CLcr（ml/min/1.73m2）通过检测血清中肌酐（mg/dl）值估计，青少年和儿

身高（cm）×ksCLcr （ml/min/1.73m2）= -----------------------血清肌酐值（mg/dl）ks＝0.55 （13 岁以下的儿童） ；ks＝0.7（男性青少年）患者组 肌酐清除率(ml/min/1.73m2)剂量和服用次数正常患者 >80 每次 10-30mg/kg(0.10-0.30ml/kg)，每日 2次轻度异常 50-79 每次 10-20 mg/kg(0.10-0.20ml/kg)，每日2次中度异常 30-49 每次 5-15 mg/kg(0.05-0.15ml/kg) ，每日2次严重异常 <30 每次 5-10 mg/kg(0.05-0.10ml/kg) ，每日2次正在进行透析的晚期肾病患者- 10-20 mg/kg(0.10-0.20ml/kg)，每日1 次(1)（2）

(1)服用第一天推荐负荷剂量为左乙拉西坦15mg/kg(0.15ml/kg)。(2)在透析后，推荐给予5-10mg/kg(0.05-0.10ml/kg)的追加剂量。肝病患者对于轻度和中度肝功能损害的患者，无需调整给药剂量。严重肝损的患者，通过肌酐清除率进行计 算可能会低估肾功能损害的程度，因此，如果患者的肌酐清除率小于60ml/min/1.73m2, 日剂量应减半。

左乙拉西坦注射用浓溶液已在国外进行了静脉15 分钟或者更快滴注速度的临床研究，所有研究在安全性上与口服剂型对比未显示主要差异。成人口服剂型临床研究汇总的安全性数据表明， 药物组和安慰剂组不良反应的发生率相第 5页/共 17页

似，分别为 46.4%和 42.2%。其中，严重不良反应分别为2.4%和2.0%。最常见的不良反应有困倦，乏力和头晕。在进行的安全性汇总分析中没有发现不良反应的量效关系， 但随时间的推移， 中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。左乙拉西坦注射用浓溶液最常见的不良反应是头痛和头晕。上市后经验最常报告的是神经系统异常和精神异常。在一项针对部分性发作的癫痫儿童患者（4～16 岁）的临床研究中,药物组和安慰剂组产生不良反应的发生率相似，分别为 55.4%和 40.2%，药物组未发生严重不良反应，安慰剂组中的发生率为 1%。儿童最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲减退、乏力和头痛。儿童患者的安全性结果与成人患者一致，只是行为和精神方面不良反应发生率较成人高（儿童38.6%，成人18.6%）。成人和儿童不良反应的风险相当。1 项双盲、安慰剂对照的儿童安全性研究，通过非劣效性设计评估左乙拉西坦对癫痫部分性发作儿童患者（4～16 岁）的认知和神经心理学的影响。针对符合方案人群 Leiter-R注意及记忆力、记忆筛查综合评分较基线的变化情况的研究，未发现左乙拉西坦和安慰剂之间存在差异（非劣效） 。 应用CBCL-Achenbach儿童行为评定量表对行为情感功能进行的标准化与系统化评估提示服用左乙拉西坦的患者的攻击行为有所加重。 然而，开放性长期随访研究结果显示， 服用左乙拉西坦的患者整体上并未出现行为和情感功能的恶化，尤其是攻击行为与基线比较无恶化。总结成人和儿童临床研究结果和上市后经验，评估了每个系统的不良反应和发生频率：非常常见(≥1/10);常见(≥1/100,<1/10)；不常见：(≥1/1000,<1/100); 罕见(≥1/10000,<1/1000); 非常罕见 (<1/10000)，未知（根据现有的资料无法评估）。上市后临床应用的数据，尚不足以估计在治疗人群中不良反应的发生率。

非常常见：乏力/疲劳。

非常常见: 嗜睡；常见: 惊厥、平衡失调、头晕、震颤、健忘、记忆力损害、共济失调、头痛、注意力障碍、运动过度；上市后经验，未知：舞蹈手足徐动症, 运动障碍, 感觉异常、昏睡。

常见: 抑郁、敌意、攻击性、失眠、神经质、易激惹、人格改变、思维异常、情绪不稳/心境波动、焦躁不安；第 6页/共 17页

上市后经验，未知：自杀、自杀未遂、自杀意念、精神异常、幻觉、行为异常、错乱、惊恐发作、焦虑、易怒。

常见：腹痛、腹泻、消化不良、呕吐、恶心；上市后经验，未知：胰腺炎。

上市后经验，未知：肝功能衰竭，肝炎。

常见:食欲减退、体重增加；当病人同时服用托吡酯时，食欲减退的危险性增加；

常见: 眩晕。

常见:复视、视物模糊。

常见：肌痛；上市后经验，未知: 肌无力。- 损伤、中毒和操作过程中的并发症：常见：损伤。

常见: 感染、鼻咽炎。- 呼吸、胸腔和纵隔系统异常:常见:咳嗽。

常见: 湿疹、瘙痒、皮疹；第 7页/共 17页

上市后经验，未知: 中毒性表皮坏死松解症, Stevens-Johnson 综合征, 多形性红斑，脱发症。对于发生脱发症的患者，出现过停用左乙拉西坦后自行恢复的个别案例。

对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的患者禁用。

停药根据当前的临床实践，如需停止服用本品, 建议逐渐停药。(例如:成人和体重 50kg 或以上的青少年：每 2 到 4 周每次减少 500mg, 每日 2次; 体重低于 50kg的儿童和青少年：每 2 周每次减少不超过10mg/kg,每日 2次)。肾功能不全对于肾功能损伤的患者，应调整左乙拉西坦的应用剂量，对于严重肝功能损伤的患者，在选择服用剂量之前，需进行肾功能检测，患者的服用剂量需参照[用法用量]。自杀曾有关于服用抗癫痫药物（包括左乙拉西坦）治疗的癫痫患者出现自杀，自杀未遂、自杀意念和行为的报道。基于对随机安慰剂对照的抗癫痫药物临床研究进行的荟萃分析显示，抗癫痫药物会引起自杀意念及其行为风险的轻度增加。关于该风险增加的机制尚属未知。因此，应监测患者是否出现抑郁和/或有自杀意念的症状及行为，并给予正确的治疗。如果出现抑郁和/或自杀意念的症状及行为时，患者（及患者的护理人）应寻求医疗帮助。第 8页/共 17页

儿科患者在现有的儿童临床研究资料中未显示对儿童成长和青春期有影响。 然而， 对认知、 智力、成长、内分泌功能、青春期和生育潜力的长期影响仍未知。辅料本品每瓶含 0.8mmol(或 19mg)钠，最大单次剂量含2.5mmol(或 57mg）钠。请需要控制钠盐摄入的患者注意。稀释后的使用本品在稀释后应立即使用。除非本品稀释过程是在可控并已得到验证的无菌条件下进行，否则通常在2－8C下保存不要超过24小时。如发现本品中有微粒或变色，请勿使用。对驾驶和使用机器的影响目前没有研究关于服药后对机器操纵能力和驾驶车辆能力的影响。由于个体敏感性差异，尤其在治疗初始阶段或者剂量增加后，会产生困倦或者其他中枢神经系统症状。因而当患者进行技巧性任务如驾驶汽车，操作机器时需要提出警示。对于这些需要服用药物的患者,不推荐操作需要技巧的机器，如驾驶汽车或者操作机械，除非证明他们进行这些行为的能力不会受到影响。

妊娠数项前瞻性妊娠登记的上市后数据记录了在妊娠前三个月中暴露左乙拉西坦单药治疗的超过 1000 名妇女的结果。总体而言，这些数据未提示严重先天畸形风险显著增加，但是不能完全排除致畸风险。使用多种抗癫痫药物治疗伴随的先天畸形的风险比单药治疗高。动物试验证明该药有一定的生殖毒性。如非临床必需， 孕妇或处于育龄但不避孕的妇女请勿应用左乙拉西坦。在合用其他抗癫痫药物时，妊娠期间的生理变化会影响左乙拉西坦浓度，曾有报道妊娠期间左乙拉西坦的血浆浓度降低。 在妊娠晚期， 左乙拉西坦浓度的降低更明显 （最高可达至妊娠前基线浓度的60％） 。应确保给予服用左乙拉西坦的孕妇适当的临床指导。突然停用抗癫痫药物治疗，可能使病情恶化，进而有害于孕妇和胎儿。哺乳左乙拉西坦可经乳汁分泌，所以，不建议患者在服药期间哺乳。若在哺乳期内必须服用左乙拉西坦治疗，则需在考虑哺乳的重要性的情况下权衡给药的利益与风险。生殖第 9页/共 17页

动物试验中未观测到对生殖能力的影响。尚无临床试验资料， ，对人类的潜在影响尚属未知。

见[用法用量]项

其他抗癫痫药物成人上市前临床研究表明服用本品并不影响其他已有抗癫痫药物的血药浓度 (苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、 拉莫三嗪、加巴喷丁、扑米酮) ；而且这些抗癫痫药的应用也不影响本品的药代动力学特性。与成人相同，儿童服用左乙拉西坦（最大剂量至 60mg/kg/日）时，也无具有临床意义的药物间相互作用。对青少年和儿童癫痫患者（4-17 岁）的药代动力学相互作用回顾性评估证实，左乙拉西坦口服加用治疗不影响合并应用的卡马西平和丙戊酸的稳态血药浓度。 同样也有数据显示一些酶诱导型抗癫痫药会使儿童左乙拉西坦的清除率增加约 20%，患者的用药剂量无需调整。丙磺舒有报道显示，丙磺舒（肾小管分泌阻滞剂）500mg每日四次，可以抑制主要代谢物而非左乙拉西坦的肾脏清除。然而，左乙拉西坦主要代谢物的残留浓度很低。理论上，其他通过肾小管主动分泌的药物也可能减少该代谢物的肾脏清除。 目前尚无关于左乙拉西坦对丙磺舒影响的研究，同时，左乙拉西坦对其他通过肾小管主动排泌的药物，如非甾体抗炎药、磺胺药、甲氨蝶呤的影响，也尚属未知。口服避孕药和其他药代动力学相互作用每日使用左乙拉西坦 1000mg不影响口服避孕药(炔雌醇、左炔诺孕酮)的药代动力学；患者的内分泌参数（促黄体生成激素、孕激素）并无改变。每日使用左乙拉西坦 2000mg，并不影响地高辛和华法林药代动力学特性；凝血酶原时间无改变；与地高辛、口服避孕药或华法林的合并应用，不影响左乙拉西坦的药代学。酒精尚无酒精和左乙拉西坦相互作用的研究。

第 10页/共 17页

嗜睡，躁动，攻击性，意识水平下降，呼吸抑制及昏迷。药物过量的处理在急性药物过量后， 应采取洗胃或催吐使胃排空。 目前尚无左乙拉西坦的特异性解毒剂。应采取对症治疗，可包括血液透析。透析排除率: 左乙拉西坦60%，主要代谢物 74%。

国外临床研究国外的临床疗效研究 （口服制剂）由于左乙拉西坦注射用浓溶液在适应症和用法用量上与左乙拉西坦口服制剂是相同的，所以有效性研究数据均参照口服制剂的研究资料。在成人患者中，为证明左乙拉西坦的有效性，进行了3 项双盲、安慰剂对照的研究。剂量分别为 1000mg、2000mg、3000mg、一日两次，治疗时间最长为18周。汇总分析显示，部分性癫痫发作的患者服用1000 mg,2000mg,3000mg，在稳定剂量（12 或14周）时，达到与基线相比，每周发作频率降低50％及以上的患者的百分比分别为 27.7%、31.6%、41.3%。而安慰剂组为 12.6%。在儿童患者（4 到 16 岁）中，为证明左乙拉西坦的有效性，进行了一项双盲、安慰剂对照的研究。研究对象为 198名患者，持续治疗14 周。在这项研究中，患者服用固定的剂量 60mg/kg/天（一天 2 次） 。 患有部分性癫痫发作的患者，达到与基线相比每周发作频率降低 50％或更高的患者的百分比，左乙拉西坦组为 44.6%， 安慰剂组为 19.6%。经过继续长期治疗， 11.4%的患者达到至少6个月无发作，7.2%的患者达到至少一年无发作。中国的临床研究左乙拉西坦片剂的临床试验资料在中国六家医院（分别在上海、北京、重庆、成都）对口服左乙拉西坦片16周，作为添加治疗的成人及 16 岁以上青少年癫痫部分性发作的疗效与安全性进行了多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的临床研究，两个治疗组分别为安慰剂组和左乙拉西坦每日3000mg组。共筛选了224 例患者，最终189例完成了试验（左乙拉西坦组98 例，安慰剂组91例） 。所有受试者均为中国人，男女百分比分别为 52%和 48%。两治疗组人口统计学资料和其他基线特征具有可比性，基线期的每周癫痫发作频率也相似， （左乙拉西坦组为 1.81 次/周，安慰剂组 1.75次/周） 。主要疗效指标为16 周治疗期间 （4 周增量期+12 周维持治疗期） 每周癫痫部分性发作 （I型）频率。16周试验结束时，采用整体临床疗效评估表评价对受试者的整体疗效。意向治疗人群分析结果表明，16 周治疗期内，左乙拉西坦组每周癫痫部分性发作频率第 11页/共 17页

较安慰剂组明显下降 （p<0.001） ，疗效明显优于安慰剂，相对安慰剂组减少百分数为26.8％（95％可信区间: 14.0％-37.7%）。符合方案治疗人群结果类似。16 周治疗期内， 左乙拉西坦组的癫痫部分性发作50％有效率的比例为57/102（55.9%），明显高于安慰剂组的26/100（26.0%） 。 相对安慰剂的OR值为3.6（95％ 可信区间：2.0~ 6.5），（p<0.001） 。左乙拉西坦组中有11 例（10.8%）未发生任何癫痫部分性发作，明显高于安慰剂组（2例，2.0%）（p<0.001）本研究安全性评估结果显示安慰剂组和左乙拉西坦组具有可比性。左乙拉西坦组最常报导的不良事件是困倦（18 个受试者，17.5%） ，其次是血小板降低。疗效/药代动力学/药效学研究结果意向治疗（ITT）人群每周癫痫部分性发作次数频率分析

每周癫痫部分性发作频率左乙拉西坦（N=102）安慰剂（N=100）基线期平均值（标准差）中位数（25%分位数-75%分位数）3.79（5.76）1.81（1.1- 3.4）4.81（8.46）1.75（1.13- 4.00）给药 16周后平均值（标准差）中位数（25%分位数-75%分位数）最小二乘方均数(a)

相对安慰剂组减少百分数(b)

4.01 (13.84)0.85 (0.25-0.90)0.9226.8% (14.0%, 37.7%)6.62(15.46)1.74(0.73-4.04)1.23

(95%可信区间)P 值(c)

<0.001

与基线期相比，变化绝对值中位数（25%分位数-75%分位数）中位变化数（左乙拉西坦-安慰剂）0.91 (0.02-1.75)

0.29(﹣1.25-0.81)(95%可信区间) 0.6 (0.2-1.0)P 值(d)<0.001与基线期相比，变化百分数中位数（25%分位数-75%分位数） 55.9(0.88-87.61) 13.7(﹣38.76-50.44)中位变化数（左乙拉西坦-安慰剂）（95%可信区间）42.2 (19.2-65.2)

第 12页/共 17页

P 值(e)<0.001有效率（%） 55.9 26.0%比值比（OR 值）中位数（左乙拉西坦-安慰剂；95%可信区间）P 值(f)

3.6(2.0-6.5)<0.001

13.7(﹣38.76-50.44)未发生癫痫部分性发作，n (%) 11(10.8%) 2(2.0%)P 值(g)0.012(a)将每周癫痫部分性发作的频率经自然对数转换[Ln(1+X)]后， 采用协方差模型进行分析，以基线值为协变量，以研究中心和治疗组为固定变量进行估计。(b)

100 × [1 - Exp (LSM左乙拉西坦 – LSM 安慰剂)]。(c)与安慰剂进行比较。(d)采用 WILCOXON 秩和检验。(e)采用 WILCOXON 秩和检验。(f)采用 Logistic回归分析。(g)采用 CMH以中心分层分析。总体而言，左乙拉西坦作为加药疗法治疗成年人及16岁以上青少年癫痫部分性发作，16 周治疗期内可以显著减少癫痫每周发作频率，安全耐受性较好。静脉制剂与口服制剂的生物等效性研究在 24 名中国健康受试者中进行了单中心、开放、随机分组交叉的生物等效性研究，每个受试者都按随机顺序先后口服3 x 500mg 左乙拉西坦片剂（对照）和1500mg 左乙拉西坦静脉滴注 45分钟（试验） 。在两种剂型给药之间，有一个7 天的洗脱期。反向计算的剂量归一化PK 参数的ANOVA摘要（PK-PPS）：参数（单位） N

药理作用左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物((S)-(-)--乙基-2-氧代-吡咯烷酮乙酰胺，其化学结构与已有抗癫痫活性物质的结构无关。ATC 代码 N03AX14.左乙拉西坦的作用机制尚不明确，但其明显和目前现有的抗癫痫药物的机制不同。体内和体外的试验均表明，左乙拉西坦既不影响细胞的基本性质也不影响正常的神经传导。体外研究显示，左乙拉西坦通过部分抑制N型钙电流和减少神经元内钙离子释放，从而影响神经元内钙离子浓度。此外， 可部分逆转由锌和β-咔啉诱导的GABA或甘氨酸介导电流的减少。另外，体外研究显示左乙拉西坦在啮齿动物的脑组织中存在特异性结合位点；该位点是突触小泡蛋白 2A，该蛋白参与突触融合和神经递质的胞吐释放。左乙拉西坦及相关类似物与突触小泡蛋白 2A存在不同的亲和力，且与其对听源性小鼠的抗癫痫发作保护作用相关联。该发现表明本品的抗癫痫机制和本品与突触小泡蛋白2A 的结合存在关联。在部分性发作和全身性发作的动物模型进行的药效学研究中， 左乙拉西坦有广谱的保护作用。本品的主要代谢产物没有活性。本品对人体部分性和全身性癫痫（癫痫样放电/光敏性反应）的作用，证实了其广谱的药理学作用。毒理研究第 14页/共 17页

临床前的安全药理学、基因毒性及致癌研究的结果显示左乙拉西坦对人体没有特殊毒性。在临床研究中未发现的不良反应，在大鼠试验和较少一部分的小鼠试验中有所发现， 并可能与临床应用相关，即，试验动物在暴露于接近人体临床剂量时，出现肝脏的变化，如肝脏重量增加、肝小叶中心肥大、脂肪浸润以及血浆肝酶水平的升高等现象。在大鼠生殖毒性试验研究中，给予与人体剂量相当或远高于人体剂量的左乙拉西坦， 发现有生殖毒性产生(骨骼变异/轻度畸形，生长迟滞和幼鼠死亡率增加)。在家兔的毒性研究发现，在出现母体毒性时，同时存在胚胎毒性(胚胎死亡，骨骼异常，畸形增多)。家兔的无毒性全身暴露剂量为人类的4-5倍。对大鼠和狗的新生动物及幼仔的研究显示，最高给予 1800mg/kg/天，相当于人体最高剂量的 6倍时，未发现对正常发育或成熟存在不良影响。

口服剂型具有较快吸收和较高的生物利用度(接近100%)。静脉输注45分钟和口服给药具有生物等效性，静脉和口服两种给药途径显示具有相似的药代动力学，两种途径 Cmax、AUC 相当，总体清除率，分布容积，半衰期相似。国外健康成人和癫痫儿童进行的临床试验显示，静脉滴注15 分钟与口服给予具有生物等效性，与口服给药已观察的安全性相似。对中国人群生物等效性研究数据进行了群体 PK分析，模拟了中国人群左乙拉西坦 1500mg 15 分钟静脉滴注的结果。输注时间影响 Cmax，但不影响 AUC。预测15 分钟静脉滴注的Cmax 较高，是口服的1.6倍。国外临床试验中，对剂量最高达4000mg左乙拉西坦稀释在0.9%生理盐水100ml中静脉滴注 15 分钟，和剂量达2500mg 稀释在0.9%生理盐水100ml 中静脉滴注5分钟进行了评估，左乙拉西坦药代动力学与安全特性未显示任何安全性方面的问题。左乙拉西坦是具有高溶解度和高渗透性的化合物。 药代动力学呈线性，个体内和个体间变异小。多次给药不影响其清除率。静脉滴注给药每日2 次，每次 1500mg, 连续给药 4 天的研究，证实本品药代动力学呈时间非依赖性。本品没有性别、种族差异性和生理周期差异。本品的药代动力学研究显示健康志愿者和癫痫患者的药代动力学数据具有可比性。成人和青少年分布17名白人健康受试者单剂量静脉15分钟滴注左乙拉西坦1500mg后， 血药浓度峰值(Cmax)为 5119g/ml(算术平均值标准差)。24名中国健康受试者单剂量静脉45分钟滴注左乙拉西坦1500mg后， 血药浓度峰值(Cmax)为 65 9g/ml(算术平均值标准差)。第 15页/共 17页

目前没有人体组织分布的数据。 左乙拉西坦与是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合(结合率<10%)。分布容积为0.5-0.7 L/kg，接近人体总水量。生物转化左乙拉西坦在人体内代谢较少。主要代谢途径是对乙酰胺基团的酶水解 (给药剂量的24%)。主要代谢产物ucb L057，并不经由肝细胞色素P450同工酶途径。体内许多组织，包括血细胞均存在乙酰胺基团水解物。代谢产物ucb L057无药理活性。两个次要代谢途径也已经确定，一个是吡咯烷酮环的羟基化（占给药剂量的1.6%), 另一个是吡咯烷酮环的开环（占给药剂量的0.9%） 。其他不能够确定的代谢途径的代谢产物占给药剂量的 0.6%。目前体外试验数据表明无论是左乙拉西坦还是其主要代谢物均无手性异构体。体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制主要的人肝细胞色素 P450 同工酶(CYP3A4,2A6,2C9, 2C19, 2D6, 2E1和 1A2)、葡萄糖醛转移酶(UGT1A6和 UGT1A1)和环氧化物羟基酶的活性。此外，体外试验表明左乙拉西坦不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。对于培养的人体肝细胞，左乙拉西坦对 CYP1A2,SULTIEI 或 UGT1A1 无影响或只有微小影响。左乙拉西坦能轻微的产生CYP2B6和 CYP3A4酶诱导作用。 体外研究和体内口服避孕药、地高辛及华法林交互作用研究表明未有预期的体内显著的酶诱导出现。由此得出，左乙拉西坦对其他物质无交互作用。反之亦然。消除成人血浆半衰期: 7±1 小时，不受因给药剂量、给药途径或者重复给药的影响。平均总体清除率为0.96ml/min/kg。药物主要经尿液排泄， 约为给药剂量的95%(大约 93%在48 小时内排泄)。经粪便排泄的药物仅占 0.3%。在开始给药的 48 小时内，左乙拉西坦及其主要代谢产物的累计尿排泄率分别为给药剂量的 66%和24%。左乙拉西坦和ucb L057的肾脏清除率分别为0.6 和4.2ml/min/kg，这表明左乙拉西坦为肾小球滤过排泄，伴有肾小管重吸收，而其主要代谢产物则为肾小管主动排泌伴肾小球滤过排泄。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相关。老年患者老年患者的左乙拉西坦半衰期大约延长40%(10-11小时)。 这与其肾脏功能下降有关。肾功能损伤患者在肾功能损伤患者， 左乙拉西坦和主要代谢产物的体内清除率取决于肌酐清除率。 因此，中度或者重度肾功能损伤的患者建议根据肌酐清除率调整每日维持剂量。对于晚期肾病无尿的成年患者，透析间期和透析期的左乙拉西坦血浆半衰期分别为25和3.1 小时。在4 小时第 16页/共 17页

的透析过程中，左乙拉西坦的消除比例为51%。肝功能损伤患者在轻、中轻度肝功能损伤的患者中，左乙拉西坦的清除率没有相应的变化。在大部分严重肝功能损伤患者中左乙拉西坦的清除率减少超过50%，其原因为伴随肾功能损伤。儿童(4-16岁)基于国外左乙拉西坦注射用浓溶液有关安全性和药代动力学的研究，4 至 16 岁儿童患者左乙拉西坦经静脉和口服给药后的AUC应相当。癫痫患儿（6-12岁）左乙拉西坦单剂量给药(20mg/kg)的血浆半衰期为6.0小时。其表观清除率（体重校正后）约比成人患者高30%。儿童 （4-12岁） 重复口服给药 （20-60mg/kg/日） 后， 左乙拉西坦迅速吸收。 用药后0.5-1小时达峰浓度。峰浓度及曲线下面积(AUC)随剂量成比例线性增加。清除半衰期为5 小时，表观清除率约为1.1ml/min/kg 。

不超过 30℃密闭保存。

玻璃瓶， 10瓶/盒。

24 个月 。

在执行进口注册标准JX20150256的同时，必须符合2015版《中华人民共和国药典》的有关要求。

公司名称：UCB Pharma S.A.公司地址：Allee de la Recherche 60, 1070 Bruxelles, Belgium生产厂名称：Patheon Italia S.p.A.生产厂地址：Monza Operations, Viale G.B. Stucchi, 110, Monza(MB), Italy第 17页/共 17页

邮政编码：I-20900包装厂名称：Aesica Pharmaceuticals S.r.l.包装厂地址：Via Praglia, 15, I-10044 Pianezza (TO), Italy电话号码：+32-2-386 2344传真号码：+32-2-386 2314网址：www.ucb.com免费咨询热线：800 820 6339