左乙拉西坦片

本品的活性成份为左乙拉西坦，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺

分子式：C8H14N2O2分子量：170. 21

0.25 g

用于成人及 4 岁以上儿童癫痫患者部分性发作（伴或不伴继发性全面性发作）的加用治疗。用于成人及 16 岁以上青少年癫痫患者全面性强直阵挛发作的加用治疗。

1. 给药途径：口服。需以适量的水吞服，服用不受进食影响。口服给药后，可能会有左乙拉西坦的苦味。2. 给药方法和剂量成人（ ≥ 18 岁）和青少年（12 岁-17 岁）体重 ≥ 50 kg起始治疗剂量为 500 mg/次，每日 2 次。根据临床效果及耐受性，每日剂量可增加至每次 1500 mg，每日 2 次。剂量的变化应每 2-4 周增加或减少 500 mg，每日 2 次。老年人（ ≥ 65 岁）根据肾功能状况，调整剂量（详见下文有关肾功能受损病人描述）。4-11 岁的儿童和青少年（12-17 岁）体重 ≤ 50 kg起始治疗剂量是 10 mg/kg，每日 2 次。根据临床效果及耐受性，剂量可以增加至 30 mg/kg，每日 2 次。剂量变化应以每两周增加或减少 10 mg/kg，每日 2 次。应尽量使用最低有效剂量。儿童和青少年体重 ≥ 50 kg，剂量和成人一致。医生根据患者的体重、年龄和所需剂量，可推荐患者使用相应合适的剂型和规格。青少年和儿童推荐剂量* 25 kg 以下的儿童，为精确调整剂量，起始治疗应使用口服溶液。婴儿和小于 4 岁的儿童患者目前尚无相关的充足的资料。肾功能受损的病人成人肾功能受损病人，根据肾功能状况，按表中不同肌苷清除率（CLcr）mL/min（测出血清肌苷值按下述计算方法）调整日剂量。

肾功能受损病人的剂量（1）服用第一天推荐负荷剂量为左乙拉西坦 750 mg。（2）透析后，推荐给予 250-500 mg 附加剂量。儿童肾功能损害病人应根据肾功能状态调整剂量，因为左乙拉西坦的清除与肾功能有关。这基于成人肾功能损害患者的一项研究。肌酐清除率 CLcr（mL/min/1.73 m2）通过检测血清中肌酐（mg/dL）值估计，青少年和儿童患者的肌酐清除率可由下述公式获得：ks＝0.45（足月婴儿至 1 岁）；ks＝0.55（13 岁以下儿童和女性青少年）；ks＝0.7（男性青少年）针对儿童和体重<50 kg 的青少年患者的肾功能损害状况进行剂量调整。（1）左乙拉西坦口服溶液用于不能吞咽片剂的患者和使用剂量在 250 mg 下的患者。（2）服用第一天推荐负荷剂量为左乙拉西坦 15 mg/kg（0.15 mL/kg）。（3）在透析后，推荐给予 5-10 mg/kg（0.05-0.10 mL/kg）的追加剂量。肝病患者对于轻度和中度肝功能受损的病人，无需调整给药剂量。严重肝损的病人，肌苷清除率可能低估肾功能不全的程度，因此，如果病人的肌苷清除率小于 60 mL/min/1.73 m2，日剂量应减半。

见

项。

部分性发作的加用治疗成人临床研究汇总的安全性数据表明，左乙拉西坦组和安慰剂组不良反应的发生率相似，分别为 46.4% 和 42.2%。其中，严重不良反应分别为 2.4% 和 2.0%。最常见的不良反应有嗜睡，乏力和头晕。随时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。部分性发作的癫痫儿童患者（4-16 岁）临床研究表明，左乙拉西坦组和安慰剂组产生不良反应的发生率相似，分别为 55.4% 和 40.2%，左乙拉西坦组未发生严重不良反应（安慰剂组 1.0%）。儿童最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲减退、乏力和头痛。汇总分析发现，总的安全性儿童和成人相仿，只是行为和精神方面不良反应发生率较成人高（儿童 38.6%，成人 18.6%）。但是儿童发生不良反应的相对风险度与成入相似。1 项双盲、安慰剂对照的儿童安全性研究，通过非劣效性设计评估左乙拉西坦对儿童癫痫部分性发作患者（4-16-岁）的认知和神经心理学的影响。参考符合方案人群 Leiter-R 注意及记忆力、记忆筛查综合评分较基线的变化情况，未发现左乙拉西坦和安慰剂之间存在差异（非劣效分析）。应用 CBCL-Achenbach 儿童行为评定量表对行为情感功能的评估提示，服用左乙拉西坦的患者的攻击行为有所加重。然而，开放性长期随访研究结果显示，服用左乙拉西坦的患者整体上并未出现行为和情感功能的恶化，尤其是攻击行为与基线比较无恶化。全面性强直阵挛发作的加用治疗在中国-日本安慰剂对照研究 16 岁以上和日本长期随访研究中，安全性分析及的 218 例成人受试者中出现不良反应的受试者有 46 例（21.1%）。总体上最常见的不良反应包括嗜睡（4.6%）和上呼吸道感染（1.8%）。除此之外，与异常实验室变化相关的不良反应包括蛋白尿（4.1%）、血小板计数下降（2.3%）和中性粒细胞计数下降（1.8%）。安全性特征总结总结成人和儿童临床研究结果和上市后经验，评估了每个系统的不良反应和发生频率：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，<1/10）；不常见：（ ≥ 1/1000，<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）；非常罕见 （<1/10000），未知（上市后临床应用的数据，尚不足以估计在治疗人群中不良反应的发生率。）。在上市后经验中，最常被报告的异常为神经系统和精神性异常。-全身反应和给药部位异常非常常见：乏力/疲劳。-神经系统异常非常常见：嗜睡，头痛；常见：惊厥、头晕、震颤、平衡失调；不常见：健忘、协调功能失常/共济失调、注意力障碍、记忆力损害：罕见：运动过度、脑病：未知（上市后经验）：感觉异常、舞蹈手足徐动症，运动障碍，昏睡、步态障碍。-精神异常常见：攻击性、抑郁、敌意、失眠、神经质、易激惹；不常见：情绪不稳/心情波动，激越；罕见：人格改变、思维异常。未知（上市后经验）：行为异常、易怒、惊恐发作、焦虑、错乱、幻觉、精神异常、自杀、自杀未遂、自杀意念、谵妄。-消化道异常常见：腹痛、腹泻、消化不良、恶心、呕吐；未知（上市后经验）：胰腺炎。-肝胆管系统异常未知（上市后经验）：肝功能衰竭、肝炎。-肾和泌尿系统异常未知（上市后经验）：急性肾损伤。-代谢和营养异常常见：厌食。不常见：体重增加。与托吡酯合用时，厌食的风险较高。罕见：低钠血症。-检测指标异常未知（上市后经验）：肝功能检查异常、体重减轻。-耳及迷路系统异常常见：眩晕。-眼部异常不常见：复视、视物模糊。-肌肉骨骼和结缔组织异常

未知（上市后经验）：肌无力、横纹肌溶解及血肌酸磷酸激酶增高。-损伤、 中毒及操作并发症不常见：受伤。-感染和传染

罕见：感染。-呼吸、胸部及纵隔异常：常见：咳嗽。-皮肤和皮下组织异常变化

不常见：湿疹、瘙痒；未知（上市后经验） ：中毒性表皮坏死溶解、Stevens-Johnson 综合征、 多形性红斑、脱发症，血管性水肿。一些发生脱发症的患者，观察到停用左乙拉西坦后有自行恢复的案例。-血液系统和淋巴系统异常变化不常见：血小板减少；未知（上市后经验）：全血细胞减少（在某些病例中发现了骨髓抑制）。粒细胞缺乏症。白细胞减少、中性粒细胞减少。免疫系统异常：未知（上市后经验）：药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（DRESS），过敏反应。

对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的病人禁用。

停药根据当前的临床实践，如需停止服用本品，建议逐渐停药。（例如：成人和体重 50 kg 或以上的青少年每隔 2 到 4 周，每次减少 500 mg，每日 2 次；体重 ＜ 50 kg 的儿童和青少年应每隔 2 周，每次减少 10 mg/kg，每日 2 次）。血细胞计数左乙拉西坦给药后，曾被描述过与之有关的血细胞计数下降（中性粒细胞减少、粒细胞缺乏、白细胞减少、血小板减少和全血细胞减少）。建议出现明显无力、发热、反复感染或凝血障碍的患者接受全血细胞计数的检测。肾功能不全对于肾功能损害的患者左乙拉西坦的服用剂量需要调整，对于严重肝功能损害，在选择服用剂量之前，需进行肾功能检测，患者的服用剂量需参照[用法与用量]。自杀曾有关于服用抗癫痫药物包括左乙拉西坦治疗的癫痫患者出现自杀，自杀未遂、自杀意念和行为的报道。基于随机安慰剂对照的抗癫痫药物临床研究进行的荟萃分析显示了自杀意念及其行为风险的轻度增加。关于该风险增加的机制尚属未知。因此，应该监测患者是否出现抑郁和/或有自杀意念的症状及行为，并给予合适的处理。如果出现抑郁和/或自杀意念的症状及行为时，患者（及患者的护理人）应寻求医疗帮助。儿科人群在现有的儿童临床研究资料中未显示对儿童的成长和青春期有影响。然而，在认知、智力、成长、内分泌功能、青春期和生育潜力的长期影响仍未知。对驾驶和应用机器影响目前没有研究关于服药后对机器驾驭能力和驾驶车辆能力的影响。由于个体敏感性差异，在治疗初始阶段或者剂量增加后，会产生嗜睡或者其他中枢神经症状。因而，对于这些需要服用药物的病人，不推荐操作需要技巧的机器，如驾驶汽车或者操纵机械。

左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨基酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。体外、体内试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电，而对正常的神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步性和癫痫发作的传播。左乙拉西坦在浓度高至 10 μM 时，对多种已知受体无亲和力，如苯并二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或 T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化 GABA 能神经传递，但研究显示对培养的神经元 GABA 和甘氨酸门控电流负调节子活性，并可部分抑制神经元细胞的 N-型钙电流。在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和和立体选择性的神经元结合位点，试验显示该特异性结合位点是突触囊泡蛋白 SV2A，该蛋白被认为参与囊泡递质外排（出胞）。虽然左乙拉西坦结合 SV2A 的分子学意义尚不清楚，但是在听源性癫痫小鼠模型中，左乙拉西坦及其相关类似物与 SV2A 的亲和力存在强弱次序，该亲和力强弱与抗发作活性相关。这提示左乙拉西坦与 SV2A 蛋白的相互作用可能与其抗癫痫作用机制有关。

左乙拉西坦是极易于溶解和具有高度渗透性的化合物。呈线性代谢，个体内和个体间差异小。多次给药，不影响其清除率。左乙拉西坦没有性别、种族差异性和生理周期变异。本品的药代动力学研究显示健康志愿者和病人的药代动力学数据具有可比性。由于左乙拉西坦的吸收完全性和线性关系，其血药浓度可以根据口服剂量 mg/kg 进行预测，因而没有必要对左乙拉西坦进行血药浓度的监控。成人及儿童患者的唾液和血药浓度显示有显著的相关性（服用本品片剂或本品液体制剂 4 小时后，唾液/血液药物浓度比是 1-1.7）。成人和青少年吸收左乙拉西坦经口服后迅速吸收，口服绝对生物利用度接近 100%。给药 1.3 小时后，血药浓度达峰，如果每日给药 2 次，2 天后达到稳态坪浓度，如果单剂量为 1000 mg 及 1000 mg 每日 2 次，典型的峰浓度为 31 和 43 μg/mL。吸收时间与剂量无关，摄取食物不影响吸收程度。分布目前没有人体组织分布的数据。无论是左乙拉西坦还是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合（<10%）。分布容积为 0.5-0.7 L/kg，接近身体总水量。生物转运左乙拉西坦在人体内并不广泛分解，主要代谢途径是通过水解酶的乙酰胺化（给药剂量的 24%）。主要代谢产物 UCBL057，并不由肝色素 P 450 转运体系转化而来。体内大部分组织包括血细胞均可测定乙酰胺基团水解物。代谢产物 ucb L057 无药理活性。2 个少量代谢途径也已经确定，一个是羟化吡咯烷途径（给药剂量的 1.6%），另外是吡咯烷基团开环，大约占剂量的 0.9%。其他不能够确定的代谢途径的代谢产物占给药剂量的 0.6%。目前体外试验数据表明无论是左乙拉西坦还是其主要代谢物均无手性翻转。体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝色素 P 450 异构（CYP3A4，2A6，2X8/9/10，2C19，2D6，2E1 和 1A2）葡萄糖醛转移酶（UGT16，UGT1*1 和 UGT[pl6.2]）和环氧化物羟基酶活性。此外，左乙拉西坦在体外试验表明不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。在人体肝细胞组织中，左乙拉西坦不产生酶诱导作用。因而，本品和其他物质共同应用，通常不产生相互作用。反之亦然。消除成人血浆半衰期：7±1 小时，并不因给药剂量不同，给药途径不同或者重复给药而更改。平均体内总清除率为 0.96 mL/min/kg。药物主要从尿液中排泄约为剂量的 95%（大约 93% 在 48 小时内排泄）。从粪便内排泄的药物仅仅占 0.3%。在开始给药的 48 小时内，累计左乙拉西坦及其代谢产物的排泄率分别为给药剂量的 66% 和 24%。左乙拉西坦和 ucb L057 肾脏清除率分别为 0 .6 和 4.2 mL/min/kg，这表明左乙拉西坦通过肾小球滤过后经肾小管重吸收后排除，主要代谢产物也是通过肾小管分泌和肾小球滤过消除。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相关。老年病人老年患者左乙拉西坦的半衰期大约延长了 40%（10-11 小时）。这与肾脏功能下降有关。儿童（4 到 12 岁）单剂量给药（20 mg/kg），儿童左乙拉西坦的血浆半衰期为 6.0 小时（6-12 岁）。其表观清除率（体重调节后）约比癫痫成人高 30%。儿童（4-12 岁）重复口服（20-60 mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用药后 0.5-1 小时达峰浓度。峰浓度及曲线下面积呈线性，并与剂量成比例增加。清除半衰期为 5 小时，表观体内清除率约为 1.1 mL/min/kg。婴儿和幼儿（1 个月到 4 岁）单剂量给予 10％ 口服溶液量（20 mg/kg）后，儿童患者（1 个月到 4 岁）吸收迅速。给药 1 小时后，血药达峰。药代动力学数据显示其半衰期（5.3 小时）短于成人（7.2 小时），婴幼儿的表观体内清除率（1.5 mL/min/kg）快于成人（0.96 mL/min/kg）。主要代谢产物 UCBL057 量，儿童低于成人。肾功能损害患者肾功能损害患者，其左拉西坦和主要代谢产物的体内清除率取决于肌酐的清除率。因此，中度或者重度肾功能不全的病人建议根据肌酐清除率调整每日维持剂量。在肾病晚期无尿症病人中，由于进行透析间期和透析期内，成人药物的血浆半衰期分别为 25 和 3.1 小时。在 4 小时的透析过程中，51% 左乙拉西坦被分级去除。肝功能损害在中轻度肝损的病人中，左乙拉西坦的清除率没有相应的变化。大部分严重肝功损害患者左乙拉西坦的清除率下降幅度大于 50%，其主要原因是合并肾功能受损。

遗传毒性左乙拉西坦 Ames 试验、CHO/HGPRT 位点基因座哺乳动物细胞基因突变试验、CHO 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和人体主要代谢物（ucb L057）在 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。生殖毒性在剂量高达 1800 mg/kg/天[以 mg/m2或暴露量（AUC）推算相当于人最高推荐剂量（MRHD）3000 mg 的 6 倍]时，未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。在动物试验中，左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性。妊娠大鼠在器官形成期给药，剂量为 3600 mg/kg/天（以 mg/m2推算相当于 MRHD 12 倍）时，可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加。发育毒性的无影响剂量为 1200 mg/kg/天，该试验中未见母体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药，剂量为 ≥ 600 mg/kg/天（以 mg/m2推算相当于 MRHD 的 4 倍）时，可见胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔骨骼异常发生率增加；在剂量为 1800 mg/kg/天（按 mg/m2推算相当于 MRHD 的 12 倍）时，可见胎仔体重降低，胎仔畸形发生率增加，并可见母体毒性。发育毒性的无影响剂量为 200 mg/kg/天。雌性大鼠在妊娠和哺乳期间给药，在剂量为 ≥ 350 mg/kg/天（按 mg/m2推算相当于 MRHD）时，可见胎仔骨骼异常、出生前和/或出生后生长迟滞；在剂量为 1800 mg/kg/天（按 mg/m2推算相当于 MRHD 的 6 倍）时，可见幼仔死亡率增加和子代行为异常。该试验中发育毒性的无影响剂量为 70 mg/kg/天，未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第 3 期和整个哺乳期给药，剂量至 1800 mg/kg/天（按 mg/m2推算相当于 MRHD 的 6 倍），未见对发育和母体的不良影响。致癌性大鼠掺食法给予左乙拉西坦 104 周，剂量为 50、300 和 1800 mg/kg/天[以 mg/m2或暴露量（AUC）计算，高剂量相当于 MRHD 的 6 倍]，未见致癌性。小鼠掺食法中给予左乙拉西坦 80 周，剂量为 60、240 和 960 mg/kg/天（以 mg/m2或暴露量计算，高剂量相当于 MRHD 的 2 倍），小鼠经口给予左乙拉西坦 2 年，剂量为 1000、2000、4000 mg/kg/天（45 周后因无法耐受而降至 3000 mg/kg/天，该剂量以 mg/m2计算相当于 MRHD 的 5 倍），未见致癌性。幼龄动物毒性幼龄大鼠（4-52 日 龄给药）和幼龄犬（3-7 周龄给药）经口给予左乙拉西坦剂量达 1800 mg/kg/日[以 mg/m2计算，分别相当于 4-11 岁儿童和 12-17 岁青少年（体重 ≤ 50 kg）最大推荐剂量 60 mg/kg/天的 7 倍和 24 倍]，未发现潜在的年龄特异性毒性。

其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺

分子式：C8H14N2O2分子量：170.21

浙江京新药业股份有限公司

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