左乙拉西坦片

本品的活性成份为左乙拉西坦，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺。

分子式：C8H14N2O2分子量：170.21

0.25g

用于成人及 4 岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。

给药途径：口服。需以适量的水吞服，服用不受进食影响。成人（＞18 岁）和青少年（12-17 岁）体重 ≥ 50 kg：起始治疗剂量为每次 500 mg，每日 2 次。根据临床效果及耐受性，每日剂量可增加至每次 1500 mg，每日 2 次。剂量的变化应每 2-4 周增加或减少 500 mg/次，每日 2 次。老年人（ ≥ 65 岁）：根据肾功能状况，调整剂量（详见下文有关肾功能受损病人描述）。4-11 岁的儿童和青少年（12-17 岁）体重 ≤ 50 kg：起始治疗剂量是 10 mg/kg，每日 2 次。根据临床效果及耐受性，剂量可以增加至 30 mg/kg，每日 2 次。剂量变化应以每 2 周增加或减少 10 mg/kg，每日 2 次。应尽量使用最低有效剂量。儿童和青少年体重 ≥ 50 kg 者，剂量和成人一致。青少年和儿童推荐剂量：起始剂量 10 mg/kg，每日 2 次，最大剂量 30 mg/kg，每日 2 次。体重起始剂量最大剂量服药间隔15 kg*150 mg/次450 mg/次每日两次20 kg200 mg/次600 mg/次每日两次25 kg250 mg/次750 mg/次每日两次50 kg500 mg/次1500 mg/次每日两次全屏查看表格*注：20 kg 以下儿童，为精确调整剂量，起始治疗应使用口服溶液。婴儿和小于 4 岁的儿童患者：目前尚无相关的充足的资料。肾功能受损患者：根据肾功能状况，按表中不同肌酐清除率（CLcr）mL/min（测出血清肌酐值按下述计算方法）调整日剂量。CLcr = [140-年龄（岁）] × 体重（kg）/[72 × 血清肌酐值（mg/dl）]（女性病人 × 0.85）

组别肌酐酸清除率（mL/min）剂量（mg）服药间隔正常≥ 80500-1500每日两次轻度50-79500-1000每日两次中度30-49250-750每日两次重度＜30250-500每日两次血液透析的 ESRD 患者-500-1000每日一次*全屏查看表格*注：服用第 1 天推荐负荷剂量为 750 mg；透析后，推荐给予 250-500 mg 的附加剂量。肝病患者：对于轻度和中度肝功能受损的病人，无需调整给药剂量。严重肝损的病人，根据肌酐清除率可能低估肾功能不全的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于 70 mL/min，日剂量应减半。

见

项。

成人临床研究汇总的安全性数据表明，药物组和安慰剂组不良反应的发生率相似，分别为 46.4% 和 42.2%。其中，严重不良反应分别为 2.4% 和 2.0%。最常见的不良反应有嗜睡，乏力和头晕，常发生在治疗的开始阶段。随时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。左乙拉西坦不良反应没有明显的剂量相关性。儿童临床研究（4-16 岁）表明药物组和安慰剂组产生不良反应的发生率相似，分别为 55.4% 和 40.2%，药物组未发生严重不良反应（安慰剂组 1.0%）。儿童最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲减退、乏力和头痛。除行为和精神方面不良反应发生率较成人高（儿童 38.6%，成人 18.6%）外，总的安全性和成人相仿。成人和儿童不良反应的风险是具有可比性的。总结成人和儿童临床临床研究结果和上市后经验，评估每个系统的不良反应和发生频率：很常见 ＞ 10%；常见 1-10%；少见：0.1%-1%；罕见：0.01%-0.1%；非常罕见 ＜ 0.01%；包括单独的报告。上市后临床应用的数据，尚不足以估计治疗人群中不良反应的发生率。全身反应和给药部位异常：很常见乏力。神经系统异常：很常见嗜睡，常见健忘、共济失调、惊厥、头晕、头痛、运动过度、震颤。精神心理变化：常见易激动、抑郁、情绪不稳、敌意、失眠、神经质、人格改变、思维异常。上市后不良事件报道：行为异常、攻击性、易怒、焦虑、错乱、幻觉、易激动、精神异常、自杀、自杀性意念、自杀企图。但还没有足够数据，用于估计对它们的发生率或建立因果关系。消化道不适：常见腹泻、消化不良、恶心、呕吐。代谢和营养障碍：常见食欲减退。当病人同时服用托吡酯时，食欲减退的危险性增加。耳及迷路系统不适：常见眩晕。眼部不适：常见复视。伤害、中毒和后续的并发症：常见意外伤害。感染和传染：常见感染。呼吸系统不适：常见咳嗽增加。皮肤和皮下组织异常变化：常见皮疹。上市后不良实践报道：脱发，某些病例中停药后自行恢复。血液系统和淋巴系统异常变化：上市不良事件报道：白细胞减少、嗜中性细胞减少、全血细胞减少、血小板减少，但还没有足够数据，用于估计它们发生率或建立因果关系。

对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的患者禁用。

根据当前的临床实践，如需停止服用本品，建议逐渐停药。（例如：成人每隔 2-4 周，每次减少 500 mg，每日 2 次；儿童应每隔 2 周，每次减少 10 mg/kg，每日 2 次）。临床研究中报告有 14% 服用左乙拉西坦的成人及儿童患者癫痫发作频率增加 25% 以上，但在服用安慰剂的成人及儿童患者中，也各有 26% 及 21% 患者癫痫发作频率增加。对于肝功能损害的病人，参照

。对于严重肝功能损害的病人，应先行检查肾功能，然后进行调整。对驾驶和应用机器影响：目前没有研究关于服药后对机器驾驭能力和驾驶车辆的能力的影响。由于个体敏感性差异，在治疗初始阶段或者剂量增加后，会产生嗜睡或者其他中枢神经症状。因而，对于这些需要服用药物的病人，不推荐操作需要技巧的机器，如驾驶汽车或者操纵机械。

左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。体内、体外试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电，而对正常神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播。左乙拉西坦在浓度高至 10µM 时，对多种已知受体无亲和力，如苯二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或 T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化 GABA 能神经传递，但研究显示对培养的神经元 GABA 和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和的和立体选择性的神经元结合位点，但该结合位点鉴定和功能目前尚不明确。

左乙拉西坦是极易于溶解和具有高度渗透性化合物。呈线性代谢，个体内和个体间差异小。多次给药不影响其清除率。本品没有性别、种族差异性和生理节奏差异。本品的药代动力学研究显示，健康志愿者和病人的药代动力学数据具有可比性。由于左乙拉西坦的吸收完全性和线性关系，其血药浓度可以根据口服剂量 mg/kg 进行预测，因而没有必要对左乙拉西坦的进行血药浓度监控。成人及儿童患者的唾液和血药浓度显示有显著的相关性（服用本品片剂或本品液体制剂 4 小时后，唾液/血液药物浓度比是 1-1.7）。成人和青少年吸收：左乙拉西坦经口服后迅速吸收，口服绝对生物利用度接近 100%。给药 1.3 小时后血药浓度达峰，如果每日给药 2 次，2 天后达到稳态坪浓度，如果单剂量为 1000 mg 及 1000 mg 每日 2 次，典型的峰浓度为 31 和 43 μg/mL。吸收时间与剂量无关，摄取食物不影响吸收速度。分布：目前没有人体组织分布的数据。无论是左乙拉西坦还是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合（<10%）。分布容积为 0.5-0.7L/kg，接近人体水容积。生物转运：左乙拉西坦在人体内并不广泛分解，主要代谢途径是通过水解酶的乙酰胺化（给药剂量的 24%）。主要代谢产物 UCBL057，并不由肝色素 P450 转运体系转化而来。体内大部分组织包括血细胞均可测定乙酰胺基团水解物。代谢产物 UCBL057 无药理活性。2 个少量代谢的途径也已经确定，一个是羟化吡咯烷途径（给药剂量的 1.6%），另外是吡咯烷基团开环，大约占剂量的 0.9%。其他不能够确定的代谢途径的代谢产物占给药剂量的 0.6%。目前体外试验数据表明无论是左乙拉西坦还是其主要代谢物均无首过效应。体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝色素 P450 异构（CYP3A4，2A6，2X8/9/10，2C19，2D6，2E1 和 1A2）葡萄糖醛转移酶（UGT1*6，UGT1*1 和 UGT[pI6.2]和环氧化物羟基酶活性。此外，左乙拉西坦在体外试验表明不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。在人体肝细胞组织中，左乙拉西坦不产生酶诱导作用。因而，本品和其他物质共同应用，通常不会产生相互作用，反之亦然。清除：成人血浆半衰期：7±1 小时，并不因给药剂量不同、给药途径不同或者重复给药而更改。平均体内总清除率为 0.96 mL/min/kg。药物主要从尿液中排泄，约为剂量的 95%（大约 93% 在 48 小时内排泄）。从粪便内排泄的药物仅仅占 0.3%。在开始给药的 48 小时内，累计左乙拉西坦和其代谢产物的排泄率分别为给药剂量的 66% 和 24%。左乙拉西坦和 UCBL057 肾脏清除率分别为 0.6 和 4.2 mL/min/kg，这表明左乙拉西坦通过肾小球滤过后经肾小管重吸收后排除，主要代谢产物也是通过肾小管分泌和肾小球滤过消除。左乙拉西坦的消除率和肌酐清除率相关。老年病人老年患者左乙拉西坦的半衰期大约延长了 40%（10-11 小时）。这与肾脏功能下降有关。儿童（4-12 岁）单剂量给药（20 mg/kg）的左乙拉西坦血浆半衰期为 6.0 小时（6-12 岁）。其表观清除率（体重调节后）约比癫痫成人高 30%。重复口服（20-60 mg/kg/天）后，左乙拉西坦迅速吸收。用药后 0.5-1 小时达峰浓度。峰浓度及曲线下面积呈线性，并与剂量成比例增加。清除半衰期为 5 小时，表观体内清除率的约为 1.1 mL/min/kg。婴儿和幼儿（1 个月到 4 岁）单剂量给予 10％口服溶液量（20 mg/kg）后，儿童患者（1 个月到 4 岁）吸收迅速。给药 1 小时后血药达峰。药代动力学数据显示其半衰期（5.3 小时）短于成人（7.2 小时），婴幼儿的表观体内清除率（1.5 mL/min/kg）快于成人（0.96 mL/min/kg）。主要代谢产物 UCBL057 量，儿童低于成人。肾功能损害患者其左乙拉西坦和主要代谢产物的体内清除率取决于肌酐清除率。因此，中度或者重度肾功能不全的病人建议根据肌酐清除率调整每日维持剂量。在肾病晚期无尿症病人中，由于进行透析间期和透析期内，成人药物的血浆半衰期分别为 25 和 3.1 小时。在 4 小时的透析过程中，51% 左乙拉西坦被分级去除。肝功能损害在轻中度肝损的病人中，左乙拉西坦的清除率没有相应的变化。大部分严重肝功损患者左乙拉西坦的清除率下降幅度大于 50%，其主要原因是合并肾功能受损。

遗传毒性：左乙拉西坦 Ames 试验、CHO/HGPRT 基因座哺乳动物细胞基因突变试验、CHO 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和主要人体代谢物 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。生殖毒性：在剂量高达 1800 mg/kg/天[按 mg/m2或暴露（AUC）推算相当于人最高推荐剂量（MRHD）3000 mg 的 6 倍]时，未见雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。在动物试验中，左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性。妊娠大鼠在器官形成期给药，剂量为 3600 mg/kg/天（以 mg/m2推算相当于 MRHD 的 12 倍）时，可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加。发育毒性的无影响剂量为 1200 mg/kg/天，该试验中未见母体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药，剂量为 ≥ （greaterthanorequalto）600 mg/kg/天（以 mg/m2推算相当于 MRHD 的 4 倍）时，可见胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔骨骼异常发生率增加；在剂量 1800 mg/kg/天（按 mg/m2推算相当于 MRHD 的 12 倍） 时，可见胎仔体重降低，胎仔畸形发生率增加，并可见母体毒性。发育毒性的无影响剂量为 200 mg/kg/天。雌性大鼠在妊娠和哺乳期间给药，在剂量为 ≥ （greaterthanorequalto）350 mg/kg/天（以 mg/m2推算相当于 MRHD）时，可见胎仔骨骼异常、出生前和/或出生后生长迟滞；在剂量为 1800 mg/kg/天（按 mg/m2推算相当于 MRHD 的 6 倍）时，可见幼仔死亡率增加和子代行为异常；该试验中发育毒性的无影响剂量为 70 mg/kg/天，未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第 3 期和整个哺乳期给药，剂量至 1800 mg/kg/天（按 mg/m2推算相当于 MRHD 的 6 倍），未见对发育和母体的不良影响。致癌性：大鼠掺食法给予左乙拉西坦 104 周，剂量为 50、300 和 1800 mg/kg/天（高剂量按 mg/m2或暴露量推算相当于 MRHD 的 6 倍），未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦 80 周，剂量 60、240 和 960 mg/kg/天（高剂量按 mg/m2或暴露量推算相当于 MRHD 的 2 倍），未见致癌性。但由于给药剂量较低，未能充分评估对该动物种属的潜在致癌性。

化学名称为：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺分子式：C8H14N2O2分子量：170.21

深圳信立泰药业股份有限公司

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