左奥硝唑分散片

核准日期： 年 月 日

左奥硝唑分散片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：左奥硝唑分散片英文名称：Levornidazole Dispersible Tablets汉语拼音：Zuo’aoxiaozuo Fensanpian

本品主要成份为左奥硝唑。化学名称：S-（-）-1-（3-氯-2-羟丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑

分子式：C7H10ClN3O3分子量：219.63

本品为白色或类白色片。

为减少耐药菌的产生， 保证左奥硝唑、 奥硝唑和其他抗菌药物的有效性， 左奥硝唑只用于治疗或预防已证明或高度怀疑由敏感细菌引起的感染， 以及寄生虫病。 在选择或修改抗菌药物治疗方案时， 应考虑细菌培养和药敏试验结果。 如果没有这些试验的数据做参考， 则应当根据当地流行病学和病原菌敏感性进行经验性治疗。在治疗前应进行细菌培养和药敏试验以分离并鉴定感染病原菌， 确定其对该NN CH3O2NCH2CIOH抗菌药物的敏感性。在获得以上药敏结果之前可以先使用该抗菌药物进行治疗，得到药敏结果后再选择进行针对病原菌的治疗。在治疗期间应定期进行细菌培养和药敏试验以掌握病原菌是否对抗菌药物持续敏感，并在细菌出现耐药性后能够及时发现。

1、 本品适用于治疗阿米巴虫病、 泌尿生殖道毛滴虫病及兰氏贾第鞭毛虫病。2、本品适用于治疗对本品敏感的厌氧菌引起的感染。3、本品适用于预防外科手术可能引起的敏感厌氧菌感染。4、本品也可用于左奥硝唑氯化钠注射液治疗后的序贯治疗。本品使用过程中，尚应根据临床需要采取其他辅助治疗措施。

0.25g

1、阿米巴虫病成人：每日 1.0～1.5g，口服。儿童：每日 30mg/kg，口服。针对肝脏阿米巴病，在脓肿阶段，左奥硝唑治疗时需联合进行脓肿的排出治疗。2、毛滴虫病1）5 日疗法成人：每次 0.5g，每日两次（早晚各服一次） ，连续服用5 天。

成人：晚餐后单次服用 1.5g。3、兰氏贾第鞭毛虫病成人：每日 1.0g，口服。儿童：每日 30mg/kg，口服。4、治疗厌氧菌感染成人：每日 1.0～1.5g，口服。儿童：每日 20～30mg/kg，口服。5、预防厌氧菌感染成人：手术前 12 小时使用 0.5g，手术后三天每 12 小时使用 0.5g，口服。儿童：治疗方案同成人，剂量为每日 20～30mg/kg，口服。

1、左奥硝唑口服制剂临床试验依据本品 （包括左奥硝唑分散片、 左奥硝唑片和左奥硝唑胶囊） 目前已经完成的临床试验数据 （健康人体耐受性试验、 药代动力学试验、 临床确证性治疗研

滴虫性阴道炎和口腔厌氧菌感染 A 组（奥硝唑分散片组）共 144 人中有 10人发生不良事件，发生率 6.94%；B 组（左奥硝唑片组）144 人中有 8 人发生不良事件， 发生率5.56%， 两组比较A 组略高于 B 组， 但差异无统计学意义 （P>0.05）。A 组 144 人中有 9 人发生不良反应，发生率 6.25%；B 组 144 人中有 7 人发生不良反应，不良反应发生率为 4.86%，两组比较 A 组略高于 B 组,但差异无统计学意义（P>0.05）。发生中枢神经系统不良反应及不良事件的 A 组嗜睡 3 例（2.08%） 、头晕2例（1.39%） 、 恶心1 例（0.69%）。B 组嗜睡 3 例（2.08%） 、 头晕2 例（1.39%）、头昏 1 例（0.69%） 、恶心1 例（0.69%） 。比较A、B 两组嗜睡、头晕、头昏、恶心等不良反应发生率的情况，组间差异均无统计学意义（ P>0.05） 。所有不良反应及不良事件均未采取措施，治疗结束时都自行缓解。本品临床试验安全性评价其不良反应主要表现为： 嗜睡、 头痛、 头晕、 恶心、及困倦等，但所有不良反应均未采取措施，治疗结束时可自行缓解。2、左奥硝唑为奥硝唑的左旋体，以下为奥硝唑口服制剂临床使用时的主要不良反应情况，为安全使用左奥硝唑，请予以注意并参考：

常见：恶心、呕吐、金属味道；少见：胃痛；非常罕见：肝炎。

少见：皮疹。

少见：头晕、头痛、嗜睡、共济失调、精神错乱；罕见：震颤、僵硬、癫痫发作、焦虑、意识障碍，感觉性或混合性周围神经疾病的症状。

少见：过敏反应。

少见：骨髓抑制、中性粒细胞减少；出现频率不明确：大剂量或长期用药引起的白细胞减少。

1、 本品禁用于对左奥硝唑、奥硝唑或其他咪唑类药物过敏的患者。2、 本品禁用于对本品任何辅料成份过敏的患者。

1、左奥硝唑为奥硝唑的左旋体，临床使用时应注意的问题如下：1）使用过程中，如有异常神经症状反应立即停药，并进一步观察治疗。2）本品为奥硝唑的拆分药物，目前 口服制剂仅完成了治疗口腔厌氧菌感染（具体病种为牙周炎、冠周炎、根尖周炎）和滴虫性阴道炎的临床试验，尚未进行预防厌氧菌感染、治疗贾第虫病及阿米巴感染等的临床试验。3）本品需放至儿童不能接触到的位置。2、左奥硝唑为奥硝唑的左旋体，以下为奥硝唑口服制剂临床使用时应注意的问题，为安全使用左奥硝唑，请予以注意并参考：1）使用过程中如果出现共济失调、眩晕、精神错乱等症状应立即停药。2） 患有中枢神经系统疾病或周围神经系统疾病的患者在使用过程中应严密观察神经功能状态，如发现病情加重应立即停止使用。3）如果是血液系统疾病患者，医生必须对治疗前后进行严密的监测。4）在需要高剂量或超过 10 日使用奥硝唑的情况下，患者应定期进行化验检查和临床检查，特别是血液学检查。在白细胞减少的情况下，是否继续治疗请遵医嘱。5）服药过程不可服用含酒精的饮料或药物， 服用后可引起发热、 发红、 呕吐、心动过速等症状。6）在使用奥硝唑治疗的过程中， 如已患念珠菌病， 则可能出现恶化。 在必要情况下，应当采取适当的措施进行干预。7）在血液透析患者身上观察到药物半衰期缩短， 因此在透析前或透析后可能需增加剂量。8）使用奥硝唑后可能造成头晕和思维混乱， 使用该药物后不要开车或操作机械。

左奥硝唑为奥硝唑的左旋体，目前尚缺乏详细的妊娠及哺乳期妇女使用本品的安全性数据。奥硝唑目前尚缺乏详细的妊娠及哺乳期妇女使用奥硝唑的安全性数据， 未进行该项实验且无可参考文献。在妊娠期和哺乳期，应避免使用奥硝唑。基于此，妊娠期和哺乳期妇女应避免使用左奥硝唑。 如需使用左奥硝唑， 医生必须慎重考虑使用本品对孕妇的治疗作用以及对胎儿可能造成的不良影响。

目前尚缺乏详细的研究数据。

目前尚缺乏详细的研究数据。

左奥硝唑为奥硝唑的左旋体，目前尚缺乏详细的药物相互作用研究数据。以下为奥硝唑口服制剂的药物相互作用研究结果，为安全使用左奥硝唑，请予

1、同其它硝基咪唑类药物相比，本品对乙醛脱氢酶无抑制作用。2、奥硝唑能增强香豆素类药物的抗凝作用，应注意监测并调整抗凝剂的剂量。3、巴比妥类药可降低奥硝唑的血浆半衰期。4、西咪替丁可延长奥硝唑血浆半衰期。5、奥硝唑可延长维库溴铵的肌肉松弛作用。6、奥硝唑可降低氟尿嘧啶的清除率使其毒性增加。7、当同时使用锂剂和咪唑类药物时，应监测血浆锂浓度、肌酐和电解质。

左奥硝唑为奥硝唑的左旋体， 目前尚缺乏详细的过量使用的研究数据。 以下为奥硝唑口服制剂的

的相关内容， 为安全使用左奥硝唑， 请予以注

应严格按照医生处方剂量使用， 过量服用此药可加重不良反应甚至发生危险。目前还没有奥硝唑的特效解毒剂。 如发生严重不良反应时应立即停止用药并及时就医。 奥硝唑可通过洗胃、 血液透析清除。 当发生痉挛时， 建议静脉注射地西泮（Diazepam）治疗。

左奥硝唑片、 左奥硝唑分散片及左奥硝唑胶囊为左奥硝唑的口服制剂， 根据目前已有的研究数据， 左奥硝唑片完成了完整的单次及连续给药的健康志愿者人体耐受性研究、 单次及连续给药的健康志愿者药代动力学研究、 饮食对吸收的影响研究、 绝对人体生物利用度研究和随机对照临床试验， 左奥硝唑分散片完成了单次及连续给药的健康志愿者人体耐受性研究、 单次及连续给药的健康志愿者药代动力学研究和饮食对吸收的影响研究以及以左奥硝唑片为参比制剂的人体 生物等效性研究，胶囊剂完成了以左奥硝唑片为参比制剂的人体生物等效性研究。左奥硝唑健康志愿者耐受性研究表明， 左奥硝唑口服制剂总体耐受情况良好，未发现明显异常； 生命体征的变化在临床正常值范围内， 未见有临床意义； 实验室检查结果表明检查值的变化在临床正常值范围内，未见有临床意义。左奥硝唑片随机对照临床试验为多中心、 随机、 双盲、 阳性药平行对照临床试验， 研究目的为评价左奥硝唑片治疗口腔厌氧菌感染性疾病及滴虫性阴道炎的有效性和安全性。 观察对象为口腔厌氧菌感染 （牙周炎、 牙根尖周炎、 冠周炎） ，需进行抗厌氧菌药物治疗的患者； 以及临床症状及病原学检查确诊的滴虫性阴道炎患者。本研究中， 临床试验的例数计划为288 例， 每个适应症144 例， 其中试验组144 例（B 组） ，对照组144 例（A 组） 。左奥硝唑片剂的用法用量：每次 2 片，每日 2 次，口服；口腔厌氧菌感染性疾病疗程为 3～5 天、滴虫性阴道炎疗程为5 天。奥硝唑分散片剂的用法用量：每次 2 片，每日 2 次，口服；口腔厌氧菌感染性疾病疗程为 3～5 天、滴虫性阴道炎疗程为 5 天。本研究共随机入组受试者 288 例， 脱落14 例（4.86%） ， 剔除3 例（1.04%）。SAS 和 FAS 数据集均为 288 例，其中 A 组 144 例，B 组 144 例。进入 PPS 样本量共 271 例，A 组 134 例，B 组 137 例。经二次揭盲显示 A 组为： 对照组 （奥硝唑分散片） 、B 组为：试验组（左奥硝唑片） 。本研究脱落 14 例病例中，口腔病种 8 例，阴道炎病种 6 例；A 组 9 例, B 组 5 例，脱落原因中失访占 9 例，自行停药 2 例， 以及要求退出、 受试者依从性差和不能按规定时间复诊各1 例。 剔除3 例均为口腔病种，A 组 1 例， B 组 2 例，剔除原因均为 ALT 过高不符合入组条件。

滴虫性阴道炎

FAS 分析结果：144 例滴虫性阴道炎患者经治疗后临床疗效表明，A 组 72 例中痊愈 67 例，无效 5 例，痊愈率 93.06%；B 组 72 例中痊愈 69 例，无效 3 例，痊愈率为 95.83%。两组痊愈率比较差异无统计学意义(P>0.05)。PPS 分析结果：138 例滴虫性阴道炎患者经治疗后临床综合疗效表明，A 组68 例中痊愈 67 例，无效 1 例，痊愈率 98.53%；B 组 70 例中痊愈 69 例，无效 1例，痊愈率为 98.57%。两组痊愈率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

FAS 分析结果：144 例滴虫性阴道炎患者用药后病原学检查表明，A 组 72 例中病原菌清除 67 例，清除率 93.06%；B 组 72 例中病原菌清除 69 例，清除率为95.83%。两组清除率比较差异无统计学意义(P>0.05)。PPS 分析结果：138 例滴虫性阴道炎患者用药后病原学检查共清除 136 例，其中 A 组 67 例清除，B 组 69 例清除, 两组清除率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

FAS 数据集：144 例滴虫性阴道炎患者经治疗后 A 组 72 例中痊愈 67 例， 无效 5 例， 痊愈率93.06%；B 组 72 例中痊愈 69 例， 无效3 例， 痊愈率为95.83%。两组痊愈率比较差异无统计学意义(P>0.05)。PPS 数据集：138 例滴虫性阴道炎患者经治疗后 A 组 68 例中痊愈 67 例，无效 1 例， 痊愈率98.53%；B 组 70 例中痊愈 69 例， 无效1 例， 痊愈率为98.57%。两组痊愈率比较差异无统计学意义(P>0.05)。口腔厌氧菌感染

FAS 数据集：144 例口腔厌氧菌感染患者经治疗后临床疗效表明，A 组 72 例中痊愈 66 例，无效 6 例，痊愈率 91.67%；B 组 72 例中痊愈 66 例，无效 6 例，痊愈率为 91.67%。 两组痊愈率相同,比较差异无统计学意义(P>0.05)。 按病种分类为牙周炎 60 例、牙根尖周炎 26 例、冠周炎 58 例，经治疗后临床疗效表明，各病种两组间治愈率比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见下表。两组口腔感染各病种病人用药后临床疗效情况(FAS 分析)病种 组别 治愈 无效 合计 治 愈 率(%) P牙周炎A 组 31 1 32 96.88 0.5942B 组 26 2 28 92.86 .牙根尖周炎A 组 9 1 10 90.00 1.0000B 组 15 1 16 93.75 .冠周炎A 组 26 4 30 86.67 1.0000B 组 25 3 28 89.29 .合计A 组 66 6 72 91.67 1.0000B 组 66 6 72 91.67 .

PPS 数据集：133 例口腔感染患者经治疗后临床疗效表明，A 组 66 例中痊愈65 例，无效 1 例，痊愈率 98.48%；B 组 67 例中痊愈 66 例，无效 1 例，痊愈率为 98.51%。 两组痊愈率比较差异无统计学意义(P>0.05)。 按病种分类为牙周炎58例、 牙根尖周炎24 例、 冠周炎51 例， 经治疗后临床疗效表明， 各病种两组间治愈率比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见下表。两组口腔感染各病种病人用药后临床疗效情况(PPS 分析)病种 组别 治愈 无效 合计 治 愈 率(%) P牙周炎 A 组 30 1 31 96.77 1.0000B 组 26 1 27 96.30 .牙根尖周炎A 组 9 0 9 9/9 -B 组 15 0 15 100.00 .冠周炎 A 组 26 0 26 100.00 -B 组 25 0 25 100.00 .合计A 组 65 1 66 98.48 1.0000B 组 66 1 67 98.51 .

药理作用左奥硝唑为奥硝唑的左旋体，属硝基咪唑类衍生物。奥硝唑抗微生物作用的可能机理是：通过其分子中的硝基，在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，而导致微生物死亡。毒理研究重复给药毒性：大鼠连续 3 个月灌胃给予左奥硝唑 500mg/kg/日，Beagle犬连续 3 个月给予左奥硝唑 50mg/kg/日，均未见对动物的寿命的影响，也未引起严重的功能或形态学改变。

遗传毒性：与其它硝基咪唑类药物类似，奥硝唑对多种菌株具有致突变作用，但是人淋巴细胞和小鼠显性致死试验显示，奥硝唑对哺乳类动物细胞染色体无影响。生殖毒性：在所进行的大鼠、小鼠和家兔的高剂量研究中，对胎仔和围产期无明显影响。大鼠和小鼠给药剂量达 400mg/kg/日，家兔剂量达 100mg/kg/日时，未见致畸作用。经口给药可抑制雄性大鼠的生殖能力，但是与其它的 5-硝基咪唑化合物不同的是，奥硝唑不抑制精子的生成。目前尚无充分和严格对照的孕妇临床研究资料，由于动物生殖研究并不能完全预测药物对人的影响，只有当确实需要时才可以在妊娠期间使用奥硝唑。致癌性：大鼠连续 2 年给药剂量达 400mg/kg/日时，未见奥硝唑有致瘤性。

1、左奥硝唑片药代动力学研究单次给药药物动力学试验：单次给药药动学试验采用3× 3拉丁方随机交叉试验设计，12名健康受试者，男女各半，随机分为6组，每组2人，男女各1人。按照试验设计分别接受不同剂量的药物，剂量设定为250、500、1000 mg，周期间洗脱时间为7天。采用二室模型、权重1/c，对数据进行参数求算，各剂量组的平

表 1 健康志愿者单次口服给药后主要药动学参数药物动力学参数 250 mg 500mg 1000mgTmax（h） 0.50 ± 0.34 0.64 ± 0.82 0.57 ± 0.36t1/2β（h） 12.5 ± 1.2 13.2 ± 1.6 14.7 ± 2.1Cmax（μg·ml-1） 8.61 ± 2.11 16.95 ± 6.21 28.86 ± 8.77AUC0-t（mg·h·L-1） 112.8 ± 49.1 214.9 ± 68.5 453.9 ± 184.4V1/F（L） 18.9 ± 5.7 27.0 ± 18.4 31.7 ± 15.4CL/F（L·h-1） 2.42 ± 0.73 2.44 ± 0.69 2.42 ± 0.69MRT（h） 15.4 ± 2.2 16.5 ± 2.2 17.6 ± 1.8

连续多次给药药动学：完成单次给药药动学研究后， 洗脱7 天， 所有受试者参与连续多次给药药动学试验。给药方法为每天给药 2 次，每次 500 mg，连续给药 5 天。采用二室模型、权重 1/c，对数据进行参数求算，平均药物动力学参

表 2 健康志愿者连续多次给药后主要药动学参数图1 单次口服不同剂量左奥硝唑片后受试者平均药-时曲线0.005.0010.0015.0020.0025.0030.0035.0040.000.0012.0024.0036.0048.0060.0072.00Time (hr)250mg实测值250mg拟合值500mg实测值500mg拟合值1000mg实测值1000mg拟合值concentration(mg/L)Tmax（h） t1/2β（h） Cmax（μg·ml-1）AUC0-t（mg·h·L-1）V1/F（L）CL/F（L·h-1）MRT（h）0.73 ± 0.59 13.5 ± 1.9 25.63 ± 7.22 426.5 ± 187.6 17.6 ± 6.1 1.30 ± 0.39 16.8 ± 2.1

进食对药动学影响：采用开放、随机、自身交叉试验设计，筛选 12 位健康受试者，男女各半，每组 6 人，男女各 3 人，分为进食组和空腹组，交叉服药，周期间洗脱时间为 7 天。采用二室模型、权重 1/c，对数据进行参数求算。进食

表 3 健康受试者进食组与空腹组主要药动学参数药物动力学参数 进食组 空腹组Tmax（h） 2.79 ± 0.96 0.94 ± 1.01t1/2ka（h） 1.264 ± 0.814 0.218 ± 0.348t1/2β（h） 12.7 ± 1.8 12.5 ± 1.7Cmax（μg·ml-1） 13.37 ± 3.35 18.29 ± 5.17AUC0-t（mg·h·L-1） 266.5 ± 70.6 272.5 ± 79.4V1/F（L） 18.3 ± 10.5 24.2 ± 10.7CL/F（L·h-1） 1.62 ± 0.59 1.97 ± 0.60MRT（h） 17.2 ± 2.0 16.4 ± 1.9

以上结果显示：本品与高脂、高蛋白食物同时服用时可降低人体对药物的吸收速度，延长达峰时间；药物的峰浓度略有降低，但药物的吸收总量无明显变化。即食物影响药物的吸收速度但不影响吸收程度。图 2 多剂量口服左奥硝唑片后受试者平均药-时曲线0.005.0010.0015.0020.0025.0030.0035.000.0012.0024.0036.0048.0060.0072.00Time (hr)多剂量实测值多剂量拟合值concentration(mg/L)2、生物利用度研究左奥硝唑片剂、 左奥硝唑分散片和左奥硝唑胶囊剂的人体生物等效性研究采用随机、 开放、 三周期交叉、 单次口服给药的试验设计， 三周期间的清洗期均为7 天。共入组 24 名健康男性志愿者，采用液相色谱法测定受试者口服左奥硝唑分散片和左奥硝唑胶囊与参比制剂后血浆样品中左奥硝唑的浓度， 以塞克硝唑为内标。采用 DAS2.1 计算药代参数和统计分析， 主要药代动力学参数Cmax、Tmax、T1/2、AUC0-48、AUC0-∞如下：

以 AUC0-48 计算， 左奥硝唑分散片和左奥硝唑胶囊相对于左奥硝唑片的相对生物利用度分别为 98.3±12.0％和 104.4±9.5％。将左奥硝唑分散片和左奥硝唑胶囊 AUC0-48、AUC0-∞及实测的 Cmax 作双单侧 t 检验和置信区间法的检验，结果显示，左奥硝唑分散片和左奥硝唑胶囊和左奥硝唑片 AUC0-48 和 AUC0-∞ 90%可信区间均未超出参比制剂的 80-125%的范围； 且Cmax 的 90%可信区间也未超出参比制剂的 80-125%范围内。Tmax 经非参数检验，不同制剂间无显著性差异。左奥硝唑片剂与左奥硝唑氯化钠注射液的人体绝对生物利用度研究采用 随机、两周期、自身交叉试验设计，共入组 12 名健康志愿者，男女各半，分析方法同前。研究结果如下：左奥硝唑片及左奥硝唑氯化钠注射液间左奥硝唑的平均药动学参数药动学参数 左奥硝唑片 左奥硝唑氯化钠注射液Cmax（μg·mL-1） 9.864  2.714 9.574  1.965Tmax （h） 1.39  1.05 1.06  0.23AUC0-t（μg·h·mL-1） 144.3  31.9 160.2  42.3AUC0-∞（μg·h·mL-1） 154.3  30.3 166.3  41.2MRT0-t（h） 13.4  1.8 14.4  1.7MRT0-∞（h） 16.6  1.6 16.7  1.4片剂 分散片（A） 胶囊（B）Cmax(mg/L) 11.1±3.3 10.6±3.5 10.4±3.7Tmax(h) 0.92±0.84 0.76±0.70 1.35±0.80T1/2(h) 12.3±1.9 13.2±1.4 12.9±1.7AUC0-48 (mg.h/L) 143.2±37.2 140.7±31.3 149.5±28.5AUC0-∞(mg.h/L) 153.7±30.1 152.6±33.4 162.0±31.8t1/2（h） 11.8 ± 1.2 12.2 ± 1.0CL（L·h-1） 3.37 ± 0.70 3.22 ± 0.94Vz（L） 57.3 ± 13.0 56.1 ± 16.0根据 AUC0-t 计算，受试制剂的绝对生物利用度为 93.2 ±14.1%。对受试者接受试验制剂 （左奥硝唑片） 和参比制剂 （左奥硝唑氯化钠注射液） 后的药代动力学主要参数，Cmax 和 AUC0-t 经对数转换后进行方差分析，并进一步借鉴生物等效性方法（采用双单侧 t 检验和 90%置信区间法）进行评价。受试制剂与参比制剂 Cmax、AUC0-t 的几何均值比值 90%置信区间分别为 89.3%～114.9%、84.3%～98.3%。

遮光，不超过 30℃密闭保存。

铝塑泡罩包装，6 片/板×1板/盒，12 片/板×1板/盒，12 片/板×2板/盒。

24 个月

YBH11362021

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