左西孟旦注射液

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左西孟旦注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警示语：请严格按照说明书中的配制方法和用法用量使用本品。

通用名称：左西孟旦注射液商品名称：欣得适®（SIMDAX®）英文名称：Levosimendan Injection汉语拼音：Zuoximengdan Zhusheye

本品活性成份为左西孟旦。化学名称：(R) - [[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]-亚肼基]-丙二腈

分子式：C14H12N6O分子量：280.28本品为左西孟旦的灭菌无水乙醇溶液，其中还含有聚维酮和无水枸橼酸。

本品为黄色至橙黄色或橙色的澄明液体。

本品适用于传统治疗疗效不佳，并且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭（ADHF）的短期治疗。

5ml:12.5mg

本品仅用于住院患者， 应当在有适当医疗监测设备并且具有正性肌力药物应用经验的医院用药。

第 2 页/共 10 页本品在给药前需稀释。本品仅用于静脉输注， 可通过外周或中央静脉输注给药。 治疗剂量和持续时间应根据患者的一般情况和临床表现进行调整。治疗的初始负荷剂量为 6～12µg/kg， 时间应大于10 分钟， 之后应持续输注0.1µg/kg/min（见表 1、2） 。 对于同时应用血管扩张剂和/或正性肌力药物的患者， 治疗初期的推荐负荷剂量为 6µg/kg。 较高的负荷剂量会产生较强的血流动力学效应，并可能伴有暂时的不良反应发生率升高。在负荷剂量给药时以及持续给药开始 30～60 分钟内，应观察患者的反应，如反应过度（低血压、 心动过速） ，应将输注速率减至0.05µg/kg/min 或停止给药。如初始剂量耐受性好且需要增强血流动力学效应，则输注速率可增至0.2µg/kg/min。对处于急性失代偿期的严重慢性心衰患者，持续给药时间通常为 24 小时。在左西孟旦停药后，未发现有耐药和反弹现象。血流动力学效应至少可持续 24 小时，停药后，此效应可能持续 9 天。重复使用左西孟旦的经验有限。 联合其他血管活性药物包括正性肌力药物 （地高辛除外）的使用经验也是有限的，与血管活性药物联合应用时需较低的负荷剂量（6μg/kg）。使用前， 应观察稀释液中是否含有微粒杂质和变色情况。 稀释后的左西孟旦输液单独输注。输液配制后应在 24 小时内使用。0.025mg/ml 输液的配制方法：将 5ml 左西孟旦注射液与 500ml 5%葡萄糖注射液混合；0.05mg/ml 输液的配制方法：将 10ml 左西孟旦注射液与 500ml 5%葡萄糖注射液混合。

表 1. 0.05mg/ml 左西孟旦输液的负荷剂量以及维持剂量时的输注速率患者体重（kg）负荷剂量输注时间应不小于 10 分钟（ml/h） 持续输注速率（ml/h）6µg/kg 12µg/kg 0.05µg/kg/min 0.1µg/kg/min 0.2µg/kg/min40 29 58 2 5 1050 36 72 3 6 1260 43 86 4 7 1470 50 101 4 8 1780 58 115 5 10 1990 65 130 5 11 22100 72 144 6 12 24110 79 158 7 13 26120 86 173 7 14 29

表 2. 0.025mg/ml 左西孟旦输液的负荷剂量以及维持剂量时的输注速率患者体重（kg）负荷剂量输注时间应不小于 10 分钟（ml/h） 持续输注速率（ml/h）6µg/kg 12µg/kg 0.05µg/kg/min 0.1µg/kg/min 0.2µg/kg/min40 58 115 5 10 1950 72 144 6 12 2460 86 173 7 14 2970 101 202 8 17 3480 115 230 10 19 3890 130 259 11 22 43100 144 288 12 24 48110 158 317 13 26 53第 3 页/共 10 页120 173 346 14 29 58

治疗过程中必须对心电图、 血压、 心率进行监测， 同时测定尿量。 对这些参数的监测应持续到输注结束后至少 3 天或直到患者临床症状较为稳定。对于轻、中度肾功能损害或轻、中度肝功能损害的患者，建议至少监测 5 天。肾功能损害患者：轻、 中度肾功能损害患者要谨慎使用本品， 对于严重肾功能损害 （肌酐清除率＜30ml/min）的患者应禁用。肝功能损害患者：轻、 中度肝功能损害患者要谨慎使用本品， 但无需调整剂量， 对于严重肝功能损害的患者应禁止使用。下列药物可与左西孟旦同时使用（但不可混合输注） ：呋塞米 10mg/ml地高辛 0.25mg/ml硝酸甘油 0.1mg/ml

在 ADHF 的安慰剂对照临床试验中（REVIVE），53%的患者出现不良反应，其中最常见的不良反应为室性心动过速、低血压和头痛。在 ADHF 的多巴酚丁胺对照临床试验中（SURVIVE），18%的患者出现不良反应，其中最常见的不良反应为室性心动过速、房颤、低血压、室性早搏、心动过速和头痛。REVIVEⅠ、REVIVEⅡ、SURVIVE、LIDO、RUSSLAN、300105 以及 3001024 临床试验中 1%或更多患者出现的不良反应见下表 3。如果任何特定不良反应在一项临床试验中的发生率高于其他临床试验，则应列出更高发生率。根据器官系统分类及发生频率， 列出了至少为可能与左西孟旦相关的不良事件， 发生频率分类的定义如下：十分常见（≥1/10），常见（≥1/100，＜1/10）。

表 3. 不良反应总结（综合 SURVIVE，REVIVE 以及 LIDO/RUSSLAN/300105/3001024临床研究）系统/器官 常见（≥1/100，＜1/10） 十分常见（≥1/10）代谢和营养系统 低钾血症精神系统 失眠神经系统 头晕 头痛心脏房颤心动过速室性早搏心衰心肌缺血室性心动过速第 4 页/共 10 页早搏血管系统 低血压胃肠系统恶心便秘腹泻呕吐

其他 血红蛋白减少

已有患者使用本品后发生心室颤动的临床报告。

1. 对左西孟旦或其它任何辅料过敏的患者。2. 严重低血压和心动过速的患者。3. 显著影响心室充盈和/或射血功能的机械性阻塞性疾病的患者。4. 严重肝、肾（肌酐清除率<30ml/min）功能损害的患者。5. 有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的患者。

1. 左西孟旦初期的血流动力学效应可能引起收缩压和舒张压的降低，因此，对于基础收缩压或舒张压较低的患者， 或存有低血压风险的患者应谨慎使用， 推荐使用较保守的剂量范围，应根据患者的自身状况和反应来调整剂量和用药时间。2. 左西孟旦用药前应纠正严重的血容量减少症状，如果出现血压或心率过度变化，应降低输注速率或停止输注。3. 本品血流动力学效应确切的持续时间尚未确定，一般持续7-10 天。部分归因于活性代谢物的存在，其在停止输注后 48 小时达到最大血药浓度。输注结束后，无创监测至少应持续 4-5 天， 监测应持续至血压降到最低值并开始升高。 如果出现血压持续下降的迹象则需监测 5 天以上， 如果患者的临床症状稳定， 监测期可少于5 天。 轻中度肾功能损害和肝功能损害患者需要延长监测期。4. 由于肾功能损害患者体内活性代谢物消除的数据有限，因此左西孟旦在用于有轻、中度肾功能损害的患者时应特别谨慎， 肾功能损害可能会导致活性代谢物浓度增加， 从而引起更明显、更持久的血流动力学效应。严重肾功能损害（肌酐清除率＜30ml/min）患者禁止使用本品。用于轻中度肝功能损害的患者时要特别谨慎， 肝功能损害可能导致活性代谢物暴露时间第 5 页/共 10 页延长，从而引起更明显、更持久的血流动力学效应。严重肝功能损害患者禁止使用本品。5. 本品可能会引起血钾浓度的降低，因此在用药前应纠正患者的血钾浓度异常且在治疗中应监测血钾浓度。与其它治疗心衰药物同时应用时， 输注左西孟旦可能会引起血红蛋白和红细胞压积降低，因此缺血性心脏病合并贫血的患者应谨慎使用。6. 心动过速、房颤伴有室率增快或致命性心律失常的患者应谨慎使用本品。7. 重复使用本品的经验有限；左西孟旦与其他血管活性药物包括正性肌力药物（地高辛除外）联合使用的经验有限。应对患者进行获益风险评估后确定用药方案。8. 对于冠状动脉缺血发病期、任何原因的长QTc 间期患者，或同时使用延长 QTc 间期药物的患者，应谨慎使用本品，并应进行心电图监测。9. 尚未进行左西孟旦用于心源性休克的研究。没有以下疾病使用本品的信息：限制型心肌病、肥厚型心肌病、严重二尖瓣关闭不全、心肌破裂、心脏压塞、右心室心肌梗死。10. 由于用于儿童和 18 岁以下青少年的经验非常有限，因此，本品不能用于儿童。11. 本品用于术后心衰、待进行心脏移植的严重心衰患者的经验较少。

左西孟旦尚无用于孕妇的经验。 动物实验表明左西孟旦对胎儿形成期有毒性， 因此孕妇使用时应权衡利弊后再使用。目前尚不知左西孟旦是否在人乳中有排泄。大鼠的研究表明左西孟旦在母乳中有排泄，因此正在接受左西孟旦治疗的妇女不可哺乳。

本品不能用于儿童或 18 岁以下青少年。

老年患者使用，无须调整剂量。

由于左西孟旦有引起低血压的风险，与其他血管活性药物同时输注时应谨慎。同时使用本品和地高辛的患者，未发现药代动力学的相互影响。使用 β-受体阻滞剂的患者同时使用本品不影响疗效。健康志愿者同时使用左西孟旦与单硝酸异山梨酯时发生体位性低血压的反应明显增强。

本品过量使用会导致低血压和心动过速。 在本品临床试验中， 使用升压药 （如： 充血性心衰的患者用多巴胺， 心脏手术后的患者用肾上腺素） 已成功治疗本品引起的低血压。 心脏充盈压过度下降可能会降低患者对本品的反应，可通过静脉补液治疗。高剂量（≥0.4µg/kg/min）和输注超过 24 小时，可使心率加快，有时会出现QTc 间期延长。一旦发生本品过量，应立即进行心电图连续监测、重复检测血清电解质和有创血流动力学监测。本品过量会导致血浆中活性代谢物浓度升高， 可能会导致对心率的影响更明显和更持久， 因此需相应地延长监测期。第 6 页/共 10 页

本品已在含有 2800 多例心衰患者的临床试验中进行了评价。下列随机、双盲、国际多中心临床试验评估了本品治疗 ADHF 的有效性和安全性：REVIVE 试验REVIVE Ⅰ在一项纳入了 100 例 ADHF 患者的双盲、安慰剂对照的初步研究中，通过临床复合终点评估表明，在标准治疗基础上，接受静脉输注 24 小时左西孟旦治疗患者获益优于安慰剂治疗患者。REVIVE Ⅱ在一项纳入了 600 例患者的双盲、安慰剂对照的关键性临床研究中，静脉输注左西孟旦（负荷剂量为 6-12μg/kg，时间为 10 分钟，之后以 0.05-0.2μg /kg/min 剂量持续输注至 24 小时）使利尿剂静脉给药后仍有呼吸困难的 ADHF 患者的得到了临床获益。REVIVE 临床试验旨在比较左西孟旦加标准治疗与安慰剂加标准治疗在 ADHF 治疗中的疗效。入选标准：ADHF 住院患者；在之前 12 个月内左心室射血分数≤35%；静息时呼吸困难。除静脉注射米力农外，允许其他的基础治疗。 排除标准：严重心室流出道梗阻；心源性休克；收缩压≤ 90 mmHg；心率≥ 120 次/分（持续至少 5 分钟）；需进行机械通气治疗。主要终点结果表明，通过 3 个时间点 （6 小时、24 小时和 5 天）的临床复合终点指标对患者临床状态获益进行评估显示，较大比例患者归为“改善”类型，而较小比例患者归为“恶化”类型（P=0.015）。在 24 小时和 5 天内，与安慰剂加标准治疗组比较，左西孟旦加标准治疗组 B 型利钠肽（BNP）显著降低（P=0.001） 。与对照组比较，左西孟旦组 90 天的死亡率略高（15% vs. 12%） ，但差异无统计学意义。事后分析显示，基线收缩压<100mmHg 或舒张压<60mmHg 是增加死亡率的因素。SURVIVE一项在 1327 例给予静脉注射利尿剂或血管扩张剂疗效欠佳的 ADHF 患者中进行的双盲、 双模拟、 平行对照、 多中心的临床研究， 比较了左西孟旦与多巴酚丁胺给药后180 天的死亡率。 该项研究的患者人群与REVIVEⅡ研究的患者人群总体上相似， 但包括了既往无心衰病史的患者 （如急性心肌梗死） 以及需要机械通气的患者， 其中大约90%的患者有静息时呼吸困难。SURVIVE 结果没有证实左西孟旦和多巴酚丁胺给药后180 天的全因死亡率之间的差异具有统计学意义（HR= 0.91；95%CI：0.74~1.13；p=0.401)。但在给药后 5 天时左西孟旦组在死亡率方面有优势（左西孟旦组 4%，多巴酚丁胺组 6%） ，且该优势一直持续到第31 天（左西孟旦组 12%，多巴酚丁胺组 14%），尤其是在接受 β-受体阻滞剂基础治疗的患者中更加明显。两个治疗组中，基线血压低的患者死亡率高于基线血压高的患者。LIDO左西孟旦增加心输出量、每搏输出量的作用呈剂量依赖性，降低肺毛细血管楔压(PCWP)、平均动脉压、总外周血管阻力的作用也呈剂量依赖性。在一项双盲多中心的临床试验中，203 例严重低输出量性心力衰竭（射血分数≤0.35，心脏指数<2.5 L/min/m2， PCWP>15mmHg） 且需要增加心肌收缩力的患者，持续 24 小时静脉输注左西孟旦（初始负荷剂量为 24μg/kg，时间大于 10 分钟，之后持续输注 0.1-0.2μg/kg/min）第 7 页/共 10 页或多巴酚丁胺（5-10μg/kg/min）。其中，47%的患者有缺血性心力衰竭，45%的患者有原发性扩张型心肌病(IDCM) ，76%的患者有静息时呼吸困难。 主要排除标准包括收缩压＜90 mmHg和心率＞120 次/分。左西孟旦组 28%的患者达到主要终点（24 小时的心输出量增加 ≥30%且 PCWP 降低 ≥25%），而多巴酚丁胺组为 15%（p= 0.025）。左西孟旦组 68%的患者呼吸困难症状得到改善， 而多巴酚丁胺组为59%。 左西孟旦组和多巴酚丁胺组的患者疲劳症状改善率分别为 63%和 47%。左西孟旦组 31 天的全因死亡率为 7.8%，多巴酚丁胺组为 17%。RUSSLAN在一项进一步的双盲多中心临床试验中，评价了 504 例急性心梗后失代偿心力衰竭且需要增强心肌收缩力的患者给予左西孟旦或安慰剂治疗 6 小时后的安全性。两治疗组间的低血压和心肌缺血发生率无明显差异。LIDO 和 RUSSLAN 试验的回顾性分析，未发现对患者 6 个月生存期的不良影响。

药理作用左西孟旦是钙增敏剂，以钙离子浓度依赖的方式与心肌肌钙蛋白 C 结合而产生正性肌力作用，增强心肌收缩力，但并不影响心室舒张；同时可通过使 A TP敏感的 K+通道(KA TP)开放舒张血管，舒张冠状动脉阻力血管和静脉容量血管，改善冠脉的血流供应。毒理研究

左西孟旦 Ames 试验、小鼠体内微核试验均为阴性；小鼠淋巴瘤 tk 基因突变试验中，左西孟旦 50-90μg/ml（不加代谢活化）或 75-90μg/ml（加代谢活化）可诱导染色体畸变；人外周血淋巴细胞染色体畸变试验中 ，左西孟旦 18.85-49.15μg/ml（不加代谢活化 ）或 76.8-105.6μg/ml（在加代谢活化）可诱导染色体畸变。

雄性大鼠从交配前 71 天至交配成功， 经口给予左西孟旦1、5 和 20 mg/kg， 雌性大鼠从交配前 15 天至妊娠第 7 天，经口给予左西孟旦 0.3、1 和 2 mg/kg，未见对雄性大鼠的生育力影响；未见对雌性大鼠交配行为、生育和发情周期的影响；左西孟旦2 mg/kg（相当于人体 24 小时初始+持续给药最大剂量的 1.1 倍）时，雌性大鼠的黄体数、胚胎植入数量减少，早期重吸收、死胎数增加。大鼠妊娠第 6 天至第 15 天， 经口给予左西孟旦1、6 和 40 mg/kg， 胎仔可见骨骼骨化延迟。兔妊娠第 6 天至第 19 天，经口给予左西孟旦 1、5 和 25 mg/kg（相当于人体 24 小时初始+持续给药最大剂量的 1.1-26.9 倍） ，胎仔可见骨骼骨化程度降低或发育异常。大鼠妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天， 经口给予左西孟旦1、5 和 20 mg/kg， 未见对幼仔神经行为发育、生育力的影响；左西孟旦 20 mg/kg 可见幼仔骨骼骨化程度降低。

第 8 页/共 10 页左西孟旦的药代动力学在临床治疗剂量范围（0.05-0.2g/kg/min）内呈线性关系。分布左西孟旦的分布容积 （Vss） 约为0.2L/kg。97-98%的左西孟旦与血浆蛋白结合， 主要是白蛋白。活性代谢产物 OR-1855 和 OR-1896 的蛋白结合率分别为 39%和 42%。代谢左西孟旦可完全代谢，以原形从尿和粪便中排泄量可忽略不计。主要通过与环化或 N-乙酰化的半胱氨酰甘氨酸和半胱氨酸结合而代谢。 约5%在肠道代谢还原成氨基哒嗪酮 （OR-1855） ， 其再吸收后通过N-乙酰基转移酶代谢为活性代谢产物 OR-1896。 乙酰化水平由遗传决定。快速乙酰化者的活性代谢物 OR-1896 的浓度略高于慢乙酰化者。然而，这对于推荐剂量范围的临床血流动力学效应无影响。左西孟旦给药后在体循环中可检测到较高水平的代谢物为 OR-1855 和 OR-1896。这些代谢产物在体内通过乙酰化和去乙酰化代谢途径达到平衡状态，这代谢途径是由一种多肽酶N-乙酰基转移酶 2(NA T-2)调控的。 在慢乙酰化中，OR-1855 是主要的代谢产物， 而在快速乙酰化中 OR-1896 为主要的代谢产物。但在慢速和快速乙酰化者中，两种代谢物暴露的总量基本一致， 且其血流动力学效应无差异。 这些代谢产物可延长血流动力学效应 （在本品输注24 小时停药后可持续 7-9 天） 。体外研究表明， 在推荐治疗剂量下， 左西孟旦、OR-1855 及 OR-1896 对 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 或 CYP3A4 酶无抑制作用。此外，左西孟旦对CYP1A1 酶无抑制作用，OR-1855 和 OR-1896 对 CYP2C9 酶无抑制作用。与华法林、非洛地平、伊曲康唑在人体中的药物相互作用研究结果表明，左西孟旦对 CYP3A4 及 CYP2C9 无抑制作用，且左西孟旦的代谢不会受到 CYP3A 抑制剂的影响。消除与排泄清除率约为 3.0 ml/min/kg， 半衰期约为1 小时， 其中54%经尿液排泄，44%经粪便排泄，大于 95%的药物在一周内被排泄。左西孟旦以原形经尿液排出量可忽略 （<0.05 %） 。 循环代谢产物 OR-1855 及 OR-1896 形成和消除缓慢，血浆浓度达峰时间约为静注结束后 2 天，半衰期约为 75-80 小时，二者通过结合作用或肾过滤的方式，主要经尿液排出体外。

儿童：左西孟旦禁止用于儿童。有限的数据显示，左西孟旦单次给药后，3 个月-6 岁儿童的体内药代动力学与成人相似。目前尚没有 在儿童中进行活性代谢产物的药代动力学研究。肾功能损害患者：在有不同程度的肾功能损害但不伴有心衰的受试者中进行了左西孟旦的药代动力学研究。在轻、 中度肾功能损害受试者以及接受血液透析的受试者中左西孟旦的暴露量相似，而在重度肾功能损害受试者中左西孟旦的暴露量稍低。与健康受试者相比，在严重肾功能损害受试者及接受血液透析的受试者中， 未结合的左西孟旦稍高，活性代谢物（OR-1855 和 OR-1896）的 AUCs 高达 170%。轻、中度肾功能损害对 OR-1855 和 OR-1896 的药代动力学影响预计会小于重度肾功能损害。左西孟旦无法通过透析清除。OR-1855 及 OR-1896 可以通过透析清除，但清除率较低（约 8-23ml/min），4 小时透析期对这些代谢产物总体暴露量的影响较小。肝功能损害患者：轻、 中度肝硬化受试者与健康受试者相比， 未发现左西孟旦药代动力第 9 页/共 10 页学或蛋白结合的差异。除 OR-1895 和 OR-1896 的消除半衰期在中度肝功能损害（Child-PughB）受试者中稍有延长外，左西孟旦、OR-1855 及 OR-1896 在健康受试者和中度肝功能损害受试者中的药代动力学相似。用药人群分析结果表明，年龄、 种族和性别对左西孟旦的药代动力学无影响。 但是左西孟旦的分布容积和总清除率与体重相关。

遮光，密闭，2-8℃保存，不得冷冻。

中硼硅玻璃模制注射剂瓶、注射液用涂膜溴化丁基橡胶塞包装；1瓶/盒。

24个月

进口药品注册标准JX20200073

名称： Orion Corporation注册地址：Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland邮政编码：02200联系方式：+ 358 10 4261网址：www.orion.fi

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