巯嘌呤片（Ⅱ）

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巯嘌呤片（Ⅱ）说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：巯嘌呤片（Ⅱ）英文名称：Mercaptopurine Tablets（Ⅱ）汉语拼音：Qiupiaoling Pian（Ⅱ）

本品活性成份为巯嘌呤。化学名称：6-嘌呤硫醇一水合物。

分子式：C5H4N4S•H2O分子量：170.19辅料：微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、聚维酮、硬脂酸镁。

本品为淡黄色片。

适用于儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）及急性非淋巴细胞白血病，慢性粒细胞白血病的急变期。

5mg

儿童常用量：每日 1.5~2.5mg/kg 或 50mg/m2，一日 1 次或分次口服。

第 2 页/共 9 页应睡前空腹服用，已证明食物会降低本品的暴露量

。

以下具有临床意义的不良反应在说明书其他部分另行说明：• 骨髓抑制

• 肝毒性

• 免疫抑制

• 治疗相关的恶性肿瘤

• 巨噬细胞活化综合征

临床试验经验由于各个临床试验的具体条件差异很大， 所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较， 也不能反映在临床实践中观察到的发生率。根据多中心协作组ALL试验，＞20％患者发生的最常见不良反应为骨髓抑制，包括贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和血小板减少。5％-20％的患者会发生厌食、恶心、呕吐、腹泻、不适和皮疹等不良反应。< 5％患者发生的不良反应包括荨麻疹、高尿酸血症、口腔病损、转氨酶升高、高胆红素血症、色素沉着、感染和胰腺炎。口腔病损为鹅口疮，而非抗叶酸溃疡。迟发性或晚发性不良反应包括肝纤维化、高胆红素血症、脱发、肺纤维化、少精症和继发性恶性肿瘤

。据报告，巯嘌呤曾引起药物热。据报告，接受巯嘌呤治疗的患者曾出现其他不良反应，包括光敏性、低血糖和门静脉高压。

已知对本品高度过敏的患者禁用。

1.骨髓抑制最一致的剂量相关不良反应为骨髓抑制，表现为贫血、白细胞减少、血小板减少或这些症状的任意组合。为避免发生过度骨髓抑制，应监测全血细胞计数（CBC）并调整巯嘌呤片（Ⅱ）的剂量。考虑对重度骨髓抑制或骨髓抑制反复发作的患者进行多态酶硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）或人核苷酸三磷酸二磷酸酶（NUDT15）缺陷症检测。通过TPMT基因型分型第 3 页/共 9 页或表型分型 （红细胞内TPMT活性） 和NUDT15基因型分型， 可以识别出这些酶活性降低的患者。 对于杂合型或纯合型TPMT或NUDT15缺陷症患者，可能需要减少本品剂量

。与别嘌醇、 氨基水杨酸类药物或其他可能引起骨髓抑制的药物联合给药时， 可能会加重骨髓抑制

。与别嘌醇联合给药时，应减少巯嘌呤片（Ⅱ）的剂量。2.肝毒性巯嘌呤具有肝毒性。有报告称，与巯嘌呤给药相关的肝坏死导致了死亡。任何剂量都有可能引发肝损伤，但超过推荐剂量时，肝损伤的发生频率更高。在某些患者中，停用巯嘌呤后黄疸消失，重新给药后则再次出现。通常， 临床可检测到的黄疸出现在治疗早期（1-2个月） ； 然而， 早在巯嘌呤治疗开始后1周、晚至治疗后8年均有黄疸报告。在某些情况下，肝毒性伴有厌食、腹泻、黄疸和腹水。曾发生过肝性脑病。首次开始治疗时，应每周监测一次血清转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素水平，此后每月监测一次。对于同时服用巯嘌呤片（Ⅱ）和其他肝毒性药物

或已知既往存在肝病的患者，应更频繁地监测肝脏检查结果。发生肝毒性时停用巯嘌呤片（Ⅱ）。3.免疫抑制巯嘌呤具有免疫抑制作用，可能会影响患者对感染原或疫苗的免疫应答。ALL维持化疗引起的免疫抑制可能会减弱患者对所有疫苗的应答； 若接种的是活病毒疫苗， 则存在感染风险。对于免疫功能低下的患者，应参考免疫接种指南。4.治疗相关的恶性肿瘤据报告， 用巯嘌呤治疗炎症性肠病（IBD） 的患者出现了肝脾T细胞淋巴瘤， 这是一种未经批准的用途。巯嘌呤对动物和人类具有致突变性，对动物具有致癌性，并可能增加患继发性恶性肿瘤的风险。接受免疫抑制治疗 （包括巯嘌呤） 的患者发生淋巴增生性疾病和其他恶性肿瘤的风险增加，尤其是皮肤癌（黑素瘤皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌）、肉瘤（卡波西肉瘤和非卡波西肉瘤）和宫颈原位癌。此类风险增加与免疫抑制的程度和持续时间有关。据报告，停止免疫抑制治疗可使淋巴增生性疾病部分消退。因此，应谨慎使用含有多种免疫抑制剂（包括巯嘌呤类药物）的治疗方案，因为这第 4 页/共 9 页可能导致患者出现淋巴增生性疾病， 某些病例已报告死亡。 多种免疫抑制剂联合给药会增加发生EB病毒（EBV）相关淋巴增生性疾病的风险。5.巨噬细胞活化综合征巨噬细胞活化综合征（MAS） （噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）是一种已知的危及生命的疾病，可能发生在自体免疫性疾病患者中，尤其是炎症性肠病（IBD）患者，使用巯嘌呤进行治疗 （一种未经批准的用途） 可能会增加MAS易感性。 如果发生或疑似发生MAS，应停用巯嘌呤片（Ⅱ）。如EBV和巨细胞病毒（CMV）感染，监测并及时治疗感染，因为这些都是MAS的已知触发因素。6.胚胎毒性孕妇使用巯嘌呤片（Ⅱ）会对胎儿造成危害。据报告，对于妊娠早期接受巯嘌呤治疗的女性，其流产发生率增加。据报告，在妊娠早期之后接受巯嘌呤治疗的女性出现了胚胎-胎儿不良结果， 包括流产和死产。 应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。 建议有生育能力的女性在巯嘌呤片（Ⅱ）治疗期间及末次给药后6 个月内采取有效的避孕措施。如果男性患者有具有生育能力的女性伴侣，则建议在巯嘌呤片（Ⅱ）治疗期间及末次给药后 3 个月内采取有效的避孕措施。

1.妊娠期风险总结孕妇使用巯嘌呤片（Ⅱ）会对胎儿造成危害

。对于接受巯嘌呤治疗的孕妇，其流产和死产发生率增加（见数据）。应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。尚不清楚适用人群发生重大出生缺陷和流产的预计背景风险。 所有妊娠均存在出生缺陷、流产或其他不良结局等背景风险。在美国普通人群中，临床确认的重大出生缺陷和流产的预计背景风险分别为 2-4％和 15-20％。数据人类数据对于在妊娠早期接受巯嘌呤治疗的女性， 其流产发生率增加； 在妊娠早期暴露于本品后，存活后代发生畸形的风险尚不清楚。在妊娠早期之后接受巯嘌呤治疗的 28 例女性中，有 3 例在分娩前死亡，1 例死产，1 例流产；经肉眼检查，未见畸形胎。动物数据在几种动物种属（大鼠、小鼠、兔和仓鼠）中，巯嘌呤具有胚胎致死性和致畸性，第 5 页/共 9 页其剂量低于推荐人用剂量。2.哺乳期风险总结尚无数据说明巯嘌呤或其代谢物在人乳汁中的存在情况、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响。 由于母乳喂养的婴儿可能发生严重不良反应， 建议女性在巯嘌呤片 （Ⅱ）治疗期间及末次给药后 1 周内不要母乳喂养。3.避孕女性建议有生育能力的女性在巯嘌呤片 （Ⅱ） 治疗期间及末次给药后6 个月内采取有效的避孕措施。男性根据遗传毒性结果， 如果男性患者有具有生育能力的女性伴侣， 则建议在巯嘌呤片（Ⅱ）治疗期间及末次给药后 3 个月内采取有效的避孕措施

。4.生育力孕妇使用巯嘌呤片（Ⅱ）会对胎儿造成危害

。妊娠试验在巯嘌呤片（Ⅱ）治疗开始之前，应确认有生育能力的女性是否妊娠

。不孕不育者女性和男性根据动物研究结果，巯嘌呤片可损害雌性和雄性动物的生育能力

。尚未研究巯嘌呤对雌性和雄性动物生育能力的长期影响，包括可逆性。

已确定巯嘌呤片用于儿童患者的安全性和有效性。 已发表文献和临床经验等证据均支持巯嘌呤片用于儿童患者。据报告，接受巯嘌呤治疗的 ALL 儿童患者曾出现症状性低血糖。报告的病例为不满 6 岁或体质指数较低的儿童患者。

由于巯嘌呤的临床研究未纳入足够数量的 65 岁及以上受试者，因此无法确定其反应是否与年轻受试者不同。 其他报告的临床经验尚未确定老年患者和年轻患者之间是否存在反应差异。总之，老年患者在选择剂量时应慎重，通常从最低剂量开始，须考虑到第 6 页/共 9 页可能会增加肝、肾或心脏功能下降以及伴发病的发生率或须考虑到其他药物治疗。

1.别嘌醇别嘌醇可以通过黄嘌呤氧化酶抑制巯嘌呤的首过氧化代谢， 这可能导致出现巯嘌呤不良反应（即骨髓抑制、恶心和呕吐）的风险增加

。与别嘌醇联合给药时，应减少巯嘌呤片（Ⅱ）的剂量。2.华法林同时给予巯嘌呤片（Ⅱ）和华法林可能会降低华法林的抗凝效果。应监测接受华法林治疗患者的国际标准化比值（INR），并酌情调整华法林剂量。3.骨髓抑制药物巯嘌呤片（Ⅱ）可能引起骨髓抑制。同时给予巯嘌呤片（Ⅱ）和其他可能引起骨髓抑制的药物， 会增加发生骨髓抑制的风险。 在一些接受复方新诺明与巯嘌呤片联合治疗的患者中观察到骨髓抑制加重。 为避免发生过度骨髓抑制， 应监测CBC并调整巯嘌呤片（Ⅱ）的剂量

。4.氨基水杨酸类药物氨基水杨酸类药物（如美沙拉秦、奥沙拉秦或柳氮磺吡啶）可抑制TPMT酶，当与巯嘌呤片（Ⅱ）同时给药时可能增加骨髓抑制的风险。当氨基水杨酸类药物和巯嘌呤片（Ⅱ）联合给药时，每种药物均应使用最低有效剂量，并更频繁地监测骨髓抑制

。5.肝毒性药物巯嘌呤片（Ⅱ）可能引起肝毒性。同时给予巯嘌呤片（Ⅱ）和其他可能引起肝毒性的药物，会增加发生肝毒性的风险。对于接受巯嘌呤片（Ⅱ）和其他肝毒性药物联合治疗的患者，应更频繁地监测肝脏检查结果

。

巯嘌呤用药过量可能导致速发性体征和症状（厌食、恶心、呕吐和腹泻）或迟发性体征和症状（骨髓抑制、肝功能障碍和胃肠炎）。透析无法清除巯嘌呤。由于巯嘌呤在细胞内迅速结合成活性代谢物并且长期存在，因此认为血液透析的使用价值不大。如果治疗期间发生重度或危及生命的不良反应，应立即停用巯嘌呤片（Ⅱ）。如果患者在意外用药过量后立即就诊，催吐可能是一种有效的手段。

第 7 页/共 9 页作用机制参见

相关内容。药效学暴露-效应关系尚不清楚巯嘌呤的暴露-效应关系和药效学反应的时间过程。药代动力学健康成人受试者在空腹状态下单次口服 50 mg 巯嘌呤后，平均 AUC0-inf 为129h∙ng/mL，Cmax 为 69 ng/mL。健康成人受试者单次空腹口服巯嘌呤片（Ⅱ）50 mg（5mg×10 片）与巯嘌呤片 50 mg（50 mg×1 片）后的药物暴露量达到生物等效性标准。吸收食物影响已证明食物会降低巯嘌呤的暴露量。分布分布容积通常超过了体内水分总量。巯嘌呤进入脑脊液的量可忽略不计。在 10-50mcg/mL 浓度范围内（只有在剂量超过 5-10 mg/kg 时静脉注射巯嘌呤才能达到该浓度），平均血浆蛋白结合率为 19％。消除单次口服给药后的消除半衰期＜2 小时。代谢巯嘌呤有两种主要失活途径。 一种是巯基甲基化， 由TPMT 催化， 形成无活性代谢物甲基巯嘌呤。 第二种是氧化， 由黄嘌呤氧化酶催化， 氧化产物为无活性代谢物6-硫脲酸。排泄口服经放射性标记的巯嘌呤后， 在最初24 小时内， 在尿液中回收到46％的剂量 （以原形药物和代谢物的形式）。遗传药理学几项已发表的研究表明，TPMT 或 NUDT15 活性降低的患者接受常规剂量的巯嘌呤后， 细胞内活性6-TGN 浓度蓄积过高， 发生重度骨髓抑制的风险较高。 在一项针对1028例 ALL 儿童的研究中，对于接受巯嘌呤维持治疗的 TPMT 和/或 NUDT15 缺陷症患者，第 8 页/共 9 页其巯嘌呤近似耐受剂量 （以拟定剂量的百分比表示） 如下： 杂合型TPMT 或 NUDT15 缺陷症患者，50-90％； 杂合型TPMT 和 NUDT15 缺陷症患者，30-50％； 纯合型TPMT 或NUDT15 缺陷症患者，5-10％。大约 0.3％（1︰300）的欧裔或非裔患者有两个功能缺失的 TPMT 等位基因，几乎没有或缺乏 TPMT 活性（纯合型缺陷或弱代谢者），大约 10％的患者有一个功能缺失的 TPMT 等位基因，具有中等 TPMT 活性（杂合型缺陷或中强代谢者）。TPMT*2、TPMT*3A 和 TPMT*3C 等位基因携带者约占 TPMT 活性水平降低个体的 95％。在＜1％的欧裔或非裔患者中检测到 NUDT15 缺陷症。在东亚裔患者（即中国人、日本人、越南人）中，2％的患者有两个功能缺失的 NUDT15 等位基因，大约 21％的患者有一个功能缺失的等位基因。最常观察 NUDT15 的 p.R139C 突变（存在于*2 和*3 等位基因上），但也曾观察到其他不太常见的功能缺失 NUDT15 等位基因。在解读表型检测结果以用于测定红细胞中硫嘌呤核苷酸水平或 TPMT 活性时， 应考虑所有临床信息， 因为某些联合给予的药物可能会影响血液和近期输注血液中TPMT 活性的测量，得出错误的 TPMT 活性

。

药理作用巯嘌呤是一种嘌呤类似物， 通过细胞内转运和活化形成代谢物， 包括硫鸟嘌呤核苷酸（TGNs）。TGNs 与 DNA 或 RNA 的结合导致细胞周期阻滞和细胞死亡。TGN 和其他巯基嘌呤代谢产物是嘌呤合成及嘌呤核苷酸相互转换的抑制剂。 巯嘌呤对体外增殖的癌细胞具有细胞毒性， 在小鼠肿瘤模型中具有抗肿瘤活性。 目前尚不清楚巯嘌呤及其代谢物的哪些生物化学作用直接或主要导致细胞死亡。毒理研究遗传毒性： 巯嘌呤可引起来源于动物和人的细胞染色体畸变， 可诱导雄性小鼠生殖细胞显性致死突变。生殖毒性：巯嘌呤可损害生育力。小鼠于妊娠期长期给予低剂量的巯嘌呤，可致存活子代不育，或者存活子代即使妊娠，与对照组相比，其胎仔数量降低、死胎增加。巯基嘌呤在低于人体推荐剂量下对几种动物（大鼠、小鼠、兔子和仓鼠）具有胚胎致死性和致畸性。致癌性：巯基嘌呤对动物具有致癌作用。

遮光，密封，不超过 30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。第 9 页/共 9 页

口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装。300 片/瓶。

18 个月

YBH00372025

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