巴瑞替尼片

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巴瑞替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告：严重感染、恶性肿瘤和血栓形成严重感染接受巴瑞替尼治疗的患者有发生严重感染的风险， 可能导致住院或死亡 （见

和

） 。大多数发生这些感染的患者正在同时服用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或糖皮质激素。如果发生严重感染，请暂停巴瑞替尼治疗，直至感染得到控制。

● 活动性结核，可能表现为肺部或肺外疾病。在开始巴瑞替尼治疗之前和治疗期间，应该对患者进行潜伏性结核检测。在使用巴瑞替尼前，应考虑针对潜在感染进行治疗。● 侵袭性真菌感染，包括念珠菌病和肺囊虫病。侵袭性真菌感染患者可能表现为播散性疾病，而非局限性疾病。● 由于机会性病原体引起的细菌、病毒和其他感染。在慢性或复发性感染患者开始治疗前，应仔细考虑巴瑞替尼治疗的风险和获益。巴瑞替尼治疗期间和治疗后，应密切监测患者的感染体征和症状，包括在开始治疗前，潜伏性结核感染检测结果为阴性的患者中可能出现的结核（见

）。恶性肿瘤在接受巴瑞替尼治疗的患者中观察到淋巴瘤和其他恶性肿瘤 （见

） 。血栓形成与安慰剂相比，在接受巴瑞替尼治疗的患者中观察到血栓形成发生率增高，包括深静脉血栓形成和肺栓塞。此外，还有动脉血栓形成的病例。其中许多为严重不良事件，有些导致死亡。应及时评估有血栓症状的患者（见

）。

通用名称：巴瑞替尼片商品名称：艾乐明® OLUMIANT®英文名称：Baricitinib Tablets

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汉语拼音：Baruitini Pian

活性成份：巴瑞替尼化学名称：{1-(乙烷磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈

分子式：C16H17N7O2S分子量：371.42

浅粉色椭圆形薄膜包衣片，一面凹印“Lilly”字样，另一面凹印“2”字样。片剂两面均包含凹形区域。

巴瑞替尼适用于对一种或多种改善病情抗风湿药 (DMARD)疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者。巴瑞替尼可以与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药联合使用。

2 mg

应该由在类风湿关节炎的诊断和治疗方面有经验的医生进行治疗。巴瑞替尼的推荐剂量为2 mg每日一次。口服给药，餐时或空腹时均可，可以在一日中的任何时候给药。不应该在淋巴细胞绝对计数 （ALC） 低于0.5  109细胞/L、 中性粒细胞绝对计数（ANC） 低于1  109细胞/L或血红蛋白值低于8 g/dL的患者中起始治疗。 一旦数值改善至高于这些限值，则可以起始治疗（见

）。肾功能损伤不推荐在肌酐清除率<30 mL/分钟的患者中使用巴瑞替尼 （见

）。肝功能损伤在轻度或中度肝功能损伤的患者中无须进行剂量调整。不推荐在重度肝功能损伤的患者中使用巴瑞替尼（见

）。

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安全性特征汇总在接受巴瑞替尼单药治疗的研究 （RA-BEGIN研究， 未接受过DMARD治疗的患者）或巴瑞替尼与传统DMARDs联合给药治疗的研究中，最常报告的发生率≥ 2％的药物不良反应 （ADRs）为低密度脂蛋白(LDL)胆固醇升高 （33.6％） 、 上呼吸道感染（14.7％）以及恶心（2.8％）。巴瑞替尼治疗中报告的感染包括带状疱疹。不良反应列表共有3,464例患者在类风湿关节炎临床研究中接受了巴瑞替尼治疗，累计为4214患者-年暴露量。这些患者中，2166例类风湿关节炎患者接受了至少长达 1年的巴瑞替尼治疗。 综合了6项安慰剂对照研究以评估巴瑞替尼相对于安慰剂在治疗开始后长达16周的安全性。表1： 不良反应频率估值：十分常见（≥ 1/10）、常见（≥ 1/100至< 1/10）、偶见（≥ 1/1,000至< 1/100）。系统器官分类 十分常见 常见 偶见感染和侵染类疾病 上呼吸道感染a 带状疱疹单纯疱疹b胃肠炎尿路感染感染性肺炎

血液和淋巴系统疾病血小板增多> 600  109 细胞/Lc中性粒细胞减少< 1  109细胞/Lc代谢和营养类疾病 高胆固醇血症c 高甘油三酯血症c胃肠系统疾病 恶心肝胆系统疾病 ALT水平升高 ≥ 3 ULNcAST水平升高 ≥ 3 ULNc皮肤和皮下组织类疾病痤疮各类检查 体重增加磷酸肌酸激酶水平升高 > 5  ULNca合并术语（急性鼻窦炎、会厌炎、喉炎、鼻咽炎、口咽疼痛、咽炎、咽扁桃体炎、鼻炎、鼻窦炎、扁桃体炎、气管炎、上呼吸道感染）。b合并术语（疱疹性湿疹、单纯疱疹、眼单纯疱疹、口腔疱疹）。c包括实验室监测中检出的变化（参见下文）。

选定不良反应的描述恶心

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RA-BEGIN研究中， 整个52周期间， 甲氨蝶呤与巴瑞替尼联合治疗组中恶心的发生频率（9.3％）高于甲氨蝶呤治疗组（6.2％） 或巴瑞替尼治疗组（4.4％）。恶心最常发生于治疗的前2周。感染对照研究中， 截至治疗的16周，巴瑞替尼治疗组中所有感染 （每100患者年暴露量中≥ 1例事件的患者比例） 的发生率为101， 而安慰剂治疗组中为83。 大多数感染的严重程度为轻度至中度。 截至16周时，在包含4 mg、2 mg 两个剂量和安慰剂的研究中，分别有31.9%、28.8%和24.1%的患者报告感染。巴瑞替尼相对于安慰剂在感染相关ADRs方面的报告率为： 上呼吸道感染 （14.7％ vs. 11.7％） 、 尿路感染 （3.4％ vs.2.7％） 、 胃肠炎 （1.6％ vs. 0.8％） 、 单纯疱疹 （1.8％ vs. 0.7％） 以及带状疱疹 （1.4％vs. 0.4％）。RA-BEGIN研究中，截至52周时，甲氨蝶呤与巴瑞替尼联合治疗组中上呼吸道感染的发生频率 （26.0％） 高于甲氨蝶呤治疗组 （22.9％） 或巴瑞替尼治疗组（22.0％）。巴瑞替尼治疗组（1.1％）相对于安慰剂治疗组（1.2％）在严重感染发生率方面相似。对于巴瑞替尼，最常见的严重感染为带状疱疹和蜂窝织炎。长期暴露期间，严重感染的发生率保持稳定。临床试验中严重感染的总体发生率为3.2例每100患者年。肝转氨酶升高对照研究中，截至16周时，接受巴瑞替尼治疗的患者中观察到谷氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高≥ 3 正常值上限（ULN）分别发生于1.4％和0.8％的患者中，而接受安慰剂治疗的患者中分别为1.0％和0.8％。大多数肝转氨酶升高病例为无症状性和一过性。RA-BEGIN研究中，巴瑞替尼与可能具有肝脏毒性的药物联合给药， 例如甲氨蝶呤，可能会使这些指标升高的发生频率增加。截至52周时，甲氨蝶呤和巴瑞替尼联合治疗组中ALT和AST升高≥ 3  ULN的发生频率（7.5％和3.8％）高于甲氨蝶呤治疗组（2.9％和0.5％）或巴瑞替尼治疗组（1.9％和1.3％）。ALT或AST升高的模式和发生率随着时间的进展保持稳定，包括 在长期扩展研究中。血脂升高巴瑞替尼治疗与血脂参数有剂量依赖性升高，包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白 （LDL） 胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。LDL/HDL比率未发生变化。第12周时观察到血脂参数升高，并且随后在高于基线的数值保持稳定，包括长期扩展研究中。对照研究中，截至16周时，巴瑞替尼相对于安慰剂观察到如下比例：● 总胆固醇升高≥ 5.17 mmol/L：分别为49.1％和15.8%。● LDL胆固醇升高≥ 3.36 mmol/L：分别为33.6％和10.3％。● HDL胆固醇升高≥ 1.55 mmol/L：分别为42.7％和13.8％。

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● 甘油三酯升高≥ 5.65 mmol/L：分别为0.4％和0.5％。在包含4 mg 、2 mg 两个剂量和安慰剂的研究中，截至16周时，分别在48.8%、34.7%和17.8％的患者中报告观察到总胆固醇升高≥ 5.17 mmol/L，与剂量相关。接受他汀类药物治疗之后，升高的LDL胆固醇下降至治疗前水平。磷酸肌酸激酶（CPK）升高对照研究中，截至16周时，CPK值升高较为常见。0.8％接受巴瑞替尼治疗的患者中发生了显著升高（> 5  ULN），而接受安慰剂治疗的患者中为0.3％。4 mg、2mg和安慰剂组中，截至16周时，分别在1.5％、0.8％和0.6％的患者中观察到CPK升高≥ 5  ULN，且与剂量相关。大多数升高为一过性，无需暂停治疗。临床试验中，未观察到确认的横纹肌溶解症病例。 第4周时观察到CPK升高， 并且随后在高于基线的数值保持稳定，包括在长期扩展研究中。中性粒细胞减少对照研究中，截至16周时，0.3％接受巴瑞替尼治疗的患者发生中性粒细胞计数低于1  109细胞/L，接受安慰剂治疗的患者中没有发生。中性粒细胞计数降低与严重感染的发生之间无明显关联。但是，在临床研究中，如果ANC < 1  109细胞/L，治疗将被暂停。随着时间的进展，中性粒细胞计数下降的模式和发生率在低于基线水平的数值保持稳定，包括在长期扩展研究中。血小板增多在对照研究中，截至16周时，2.0％接受巴瑞替尼 4 mg 治疗的患者中和1.1%接受安慰剂治疗的患者中发生血小板计数升高（高于600  109细胞/L）。血小板计数的升高与血栓性不良事件之间未观察到关联。随着时间的进展，血小板细胞计数升高的模式和发生率在高于基线水平的数值保持稳定，包括在长期扩展研究中。

对活性物质或任何辅料有过敏反应。妊娠（见

）。

感染相对于安慰剂，巴瑞替尼治疗与感染发生率升高相关，例如上呼吸道感染（见

）。RA-BEGIN研究中， 相对于巴瑞替尼治疗，巴瑞替尼与甲氨蝶呤联合治疗会导致感染频率升高。在活动性、慢性或复发性感染的患者中，使用巴瑞替尼治疗前应该谨慎考虑风险和获益。如果出现感染，应该密切监测患者，而且如果患者对标准治疗无应答，则应该暂停巴瑞替尼治疗。在感染痊愈前不得重新开始巴瑞替尼治疗。结核

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开始巴瑞替尼治疗之前，患者应该接受结核（TB）筛查。巴瑞替尼不应该用于有活动性TB的患者。 在之前未接受治疗的潜伏TB患者中， 开始巴瑞替尼治疗之前应考虑进行抗-TB治疗。血液学异常临床试验中，在少于1％的受试者中报告中性粒细胞绝对计数（ANC）< 1  109细胞/L、淋巴细胞绝对计数（ALC）< 0.5  109细胞/L以及血红蛋白< 8 g/dL。在患者常规治疗期间观察到ANC< 1  109细胞/L、ALC < 0.5  109细胞/L或血红蛋白< 8 g/dL时，不应起始治疗，或应该暂停治疗（见

）。老年类风湿关节炎患者中，淋巴细胞增多的风险会升高。罕见报告患有淋巴增生性疾病的病例。病毒再激活临床研究中报告了病毒再激活，包括疱疹病毒再激活（例如：带状疱疹，单纯疱疹） 的发生 （见

） 。 之前接受过生物和传统DMARDs治疗的年龄≥ 65岁的患者中更常报告带状疱疹的发生。如果患者发生了带状疱疹感染，则应该暂时停止巴瑞替尼治疗，直至症状痊愈。巴瑞替尼开始治疗之前应该依据临床指南进行病毒性肝炎筛查。具有乙型肝炎或丙型肝炎活动性感染证据的患者被排除在临床试验之外。丙型肝炎抗体阳性但是丙型肝炎病毒RNA阴性的患者允许参与研究。乙型肝炎表面抗体和乙型肝炎核心抗体阳性，但是乙型肝炎表面抗原阴性的患者也允许参与研究；应该监测这些患者的乙型肝炎病毒 （HBV）DNA的表达。 如果检测出HBV DNA， 则应该咨询肝病医生是否应该暂停治疗。免疫接种没有正在接受巴瑞替尼治疗的患者对活疫苗的应答数据。巴瑞替尼治疗期间或即将开始巴瑞替尼治疗之前，不推荐使用活疫苗或减毒疫苗。在开始巴瑞替尼治疗前，建议按照现行免疫接种指南为所有患者接种近期需要接种的所有疫苗。血脂异常相对于安慰剂，接受巴瑞替尼治疗的患者中血脂参数出现剂量依赖性升高（见

）。接受他汀类药物导致LDL胆固醇下降至治疗前水平。开始巴瑞替尼治疗之后大约12周应该评估血脂参数，而且随后应该依据高脂血症国际临床指南管理患者。这些血脂参数的升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。肝转氨酶升高临床试验中，在少于1％的患者中报告ALT和AST升高至≥ 5和≥ 10 正常值上限（ULN）。在RA-BEGIN研究中， 与甲氨蝶呤联合治疗，相对于巴瑞替尼治疗，使得肝转氨酶水平升高发生的频率增加（见

）。如果患者常规治疗期间观

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察到ALT或AST升高以及出现疑似药物导致的肝损伤，则应该暂停巴瑞替尼治疗，直至排除该诊断。恶性肿瘤类风湿关节炎患者中恶性肿瘤（包括淋巴瘤）的风险升高。免疫调节药物可能会增加恶性肿瘤（包括淋巴瘤）的风险。临床数据尚不足以评估暴露于巴瑞替尼之后的恶性肿瘤潜在发生率。正在进行长期安全性评估。静脉血栓栓塞接受巴瑞替尼治疗的患者中已报告深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）事件。 存在DVT/PE 风险因素的患者，如高龄、 肥胖、有 DVT/PE 病史，手术或卧床，应慎用巴瑞替尼。如果出现 DVT/PE 的临床特征，应暂停巴瑞替尼治疗，立即对患者进行评估，并给予适当治疗。实验室监测表2： 实验室测量值和监测指南实验室测量值 措施 监测指南血脂参数

依据高脂血症国际临床指南管理患者。在开始治疗的第12周进行监测，随后依据高脂血症国际临床指南进行管理。中性粒细胞绝对计数（ANC）如果ANC < 1  109细胞/L，则应该暂停治疗，一旦ANC恢复高于上述数值，则可以重新开始治疗。治疗开始之前进行监测，随后依据常规进行管理。淋巴细胞绝对计数（ALC）如果ALC < 0.5  109细胞/L，则应该暂停治疗，一旦ALC恢复高于上述数值，则可以重新开始治疗。血红蛋白（Hb）如果Hb < 8 g/dL，则应该暂停治疗，一旦Hb恢复高于上述数值，则可以重新开始治疗。肝转氨酶 如果出现疑似药物导致的肝损伤，则应该暂停治疗。

免疫抑制药物不推荐与生物DMARDs或其他Janus激酶（JAK）抑制剂联合用药，因为无法排除会增加免疫抑制风险。 有关巴瑞替尼与强效免疫抑制药物联合使用的数据 （例如，硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素）有限，当与这些药物联合使用时应该谨慎使用（见

）。对驾驶和操作机器能力的影响巴瑞替尼对驾驶和操作机械的能力未造成影响，或造成的影响可以忽略不计。

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妊娠期研究已经证明JAK/STAT通路与细胞黏附和细胞极性相关， 这可能影响早期胚胎发育。目前尚无充足的在妊娠期女性中使用巴瑞替尼的数据。动物研究显示具有生殖毒性（见

）。巴瑞替尼禁止在妊娠期间使用（见

）。育龄期女性在接受治疗期间以及治疗结束后至少 1周必须使用有效的避孕手段。如果患者在服用 巴瑞替尼期间怀孕，则应该告知患者可能对胎儿造成的风险。哺乳期目前未知巴瑞替尼/代谢产物是否会分泌至人乳汁中。 动物实验中获得的药效学/毒理学数据已经表明巴瑞替尼会分泌至乳汁中（见

）。无法排除对新生儿/婴儿造成的风险，不应该在哺乳期使用巴瑞替尼。在决定是否停止哺乳或暂停巴瑞替尼治疗时，应该考虑到母乳喂养能够给儿童带来的获益以及治疗可能给母亲带来的获益。生育力在动物中进行的研究表明接受治疗期间，巴瑞替尼治疗可能会降低雌性动物的生育力，但是未影响雄性动物的精子形成（见

）。

尚未确定巴瑞替尼在小于18岁的儿童和青少年中的安全性和疗效。

在年龄≥ 75岁的患者中的临床经验非常有限，年龄为≥65岁或≥75岁未对巴瑞替尼暴露量造成影响（Cmax和AUC）。

药效学相互作用免疫抑制药物未研究巴瑞替尼与生物DMARDs或其他JAK抑制剂联合使用。巴瑞替尼临床研究中，巴瑞替尼与强效免疫抑制药物，如硫唑嘌呤、他克莫司或环孢素的联合使用有限，无法排除会增加免疫抑制的风险（见

）。其他药物影响巴瑞替尼的药代动力学的可能性转运蛋白体外条件下，巴瑞替尼是有机阴离子转运蛋白（OAT）3、P-糖蛋白（Pgp）、乳腺癌耐药蛋白 （BCRP） 以及多药和毒性外排蛋白 （MATE）2-K的底物。 临床药理学研究中， 丙磺舒给药 （一种具有强效OAT3抑制剂） 使得巴瑞替尼的AUC（0-∞）升高了大约2倍，而tmax或Cmax未发生变化。未进行与较弱的OAT3抑制剂联合给药的临床

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药理学研究。前体药来氟米特能够迅速转化为特立氟胺，特立氟胺是一种较弱的OAT3抑制剂， 因此可能会导致巴瑞替尼暴露量升高。 由于未进行专门的相互作用研究， 所以， 当来氟米特或特立氟胺与巴瑞替尼联合使用时应慎用。 虽然与OAT3抑制剂布洛芬和双氯芬酸的联合使用可能会导致巴瑞替尼的暴露量升高，但是，相对于丙磺舒，其OAT3的抑制能力较弱， 因此预期无临床相关相互作用。巴瑞替尼与环孢素（Pgp/BCRP抑制剂） 或甲氨蝶呤 （多种转运蛋白的底物， 包括OATP1B1、OAT1、OAT3、BCRP、MRP2、MRP3以及MRP4）联合使用未对巴瑞替尼暴露量造成具有临床意义的影响。细胞色素P450酶体外条件下，尽管少于10％的给药剂量通过氧化代谢，但是巴瑞替尼仍然是细胞色素P450酶（CYP）3A4的底物。临床药理学研究中， 巴瑞替尼与酮康唑（强效CYP3A抑制剂） 联合使用对巴瑞替尼的PK未造成具有临床意义的影响。巴瑞替尼与氟康唑 （中效CYP3A/CYP2C19/CYP2C9抑制剂） 或利福平 （强效CYP3A诱导剂） 联合使用未导致巴瑞替尼暴露量发生具有临床意义的变化。胃pH调节剂使用奥美拉唑之后出现的胃 pH升高未对巴瑞替尼 暴露量造成具有临床意义的影响。巴瑞替尼影响其他药物的药代动力学的可能性转运蛋白体外条件下，巴瑞替尼抑制了OAT1、OAT3、有机阳离子转运蛋白 （OCT）1、OCT2、OATP1B3、BCRP以及MATE1和MATE2-K的活性。作为这些转运蛋白底物的药物的PK变化不太可能具有临床意义， 但是OCT1底物的药物除外。 虽然无法排除巴瑞替尼可能是一种临床相关的OCT1抑制剂，然而， 目前还没有已知的选择性OCT1底物可以预测临床意义上的相互作用。临床药理学研究中， 当巴瑞替尼与地高辛 （Pgp底物）或甲氨蝶呤（多种转运蛋白的底物）联合使用时，未对暴露量造成具有临床意义的影响。细胞色素P450酶临床药理学研究中，巴瑞替尼与CYP3A的底物辛伐他汀、炔雌醇或左炔诺孕酮联合使用时并未导致这些药物的PK出现有临床意义的变化。

临床试验中，单剂量40 mg给药和多剂量每日20 mg持续10天给药均未出现剂量限制性毒性。不良事件与在较低剂量水平时观察到的不良事件相当，未识别出特殊的毒性。40 mg单剂在健康志愿者中的药代动力学数据表明， 超过90％给予的剂量预期在24小时内清除。如果出现药物过量，推荐监测患者不良反应的体征和症状。发生不良反应的患者应该接受适当的治疗。

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在三项确证性3期临床试验中评估了巴瑞替尼用于年龄≥18岁的活动性类风湿关节炎患者 （根据美国风湿病学会[ACR]标准确诊） 的有效性和安全性。 在三项确证性3期研究中，有两项研究评价了巴瑞替尼 2 mg每日一次的有效性和安全性。尽管对其他剂量进行了研究，但巴瑞替尼的推荐剂量为2 mg每日一次。两项研究均显示：与安慰剂组相比， 巴瑞替尼 2 mg治疗组中达到ACR20应答的患者比例具有统计学差异， 并且多项有效性指标也具有统计学意义的改善。 第24周结果与第12周结果相似。表3： 临床试验汇总研究名称（持续时间）人群（数量）治疗组 关键结局测量结果汇总RA-BEAM（52周）MTX-IR1（1305）● 巴瑞替尼 4 mg QD● 阿达木单抗 40 mg SCQ2W● 安慰剂所有患者均接受MTX的背景治疗● 主要终点：第12周时的ACR20● 身体机能（HAQ-DI）● 影像学进展（mTSS）● 低疾病活动度和缓解（SDAI）● 晨僵RA-BUILD（24周）cDMARD-IR2（684）● 巴瑞替尼 4 mg QD● 巴瑞替尼 2 mg QD● 安慰剂如果在进入研究时正在接受稳定cDMARD治疗则接受背景cDMARDs4治疗● 主要终点：第12周时的ACR20● 身体机能（HAQ-DI）● 低疾病活动度和缓解（SDAI）● 影像学进展（mTSS）● 晨僵RA-BEACON（24周）TNF-IR3（527）● 巴瑞替尼 4 mg QD● 巴瑞替尼 2 mg QD● 安慰剂接受背景cDMARDs4治疗● 主要终点：第12周时的ACR20● 身体机能（HAQ-DI）● 低疾病活动度和缓解（SDAI）缩写：QD = 每日一次；Q2W =每2周一次；SC =皮下注射；ACR =美国风湿病协会；SDAI =简化疾病活动指数；HAQ-DI = 健康评价调查问卷——功能障碍指数；mTSS =改良的总Sharp评分1对MTX（±其他cDMARDs）应答不充分的患者；未经生物制剂治疗2对≥ 1种cDMARDs应答不足或不耐受的患者；未经生物制剂治疗3对≥ 1种TNFi应答不足或不耐受的患者；包括至少一种TNF抑制剂4最常联合使用的cDMARDs包括MTX、羟氯喹、来氟米特和柳氮磺吡啶

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表4列出了 3个研究中接受 巴瑞替尼治疗的患者中达到 ACR20、ACR50和ACR70应答的患者百分比以及通过简化疾病活动指数 （SDAI）≤3.3衡量的临床缓解情况。与安慰剂治疗组患者相比，巴瑞替尼 2 mg 每日一次治疗组患者在 12周时的ACR20、ACR50和ACR70应答率出现具有统计学意义的升高（表4）。在RA-BUILD和RA-BEACON研究中，与安慰剂组相比，巴瑞替尼 2 mg组早在一周时即可观察到较高的ACR20应答率。 在第12周时， 与安慰剂治疗组患者相比， 巴瑞替尼 2 mg治疗组患者的临床缓解率的患者比例升高（表4）。利用健康评估问卷 - 残疾指数 （HAQ-DI） 来衡量身体功能的改善情况。在RA-BUILD和RA-BEACON中，在第24周时，与安慰剂组相比，接受巴瑞替尼 2mg治疗的患者的身体机能相比基线显示出更大的改善，第24周HAQ-DI相对基线的变化与安慰剂组的平均差异（95% CI）分别为-0.24（-0.35，-0.14）和-0.23（-0.35，-0.12）。利用健康调查简表 （SF-36） 来评估总体健康状况。 在RA-BUILD和RA-BEACON研究中， 与安慰剂组相比， 巴瑞替尼2 mg治疗组患者在第12周的生理分量评分 （PCS）和生理功能、生理职能、躯体疼痛、活力和总体健康领域较基线表现出更大改善，而在心理分量评分（MCS）或情感职能、精神健康和社会功能上则未显示出一致的改善。与安慰剂相比，巴瑞替尼 4 mg与cDMARDs联合治疗，能够使所有单个ACR指标均出现显著改善， 包括压痛和肿胀关节计数、 患者和医生总体评估、HAQ-DI、疼痛评估和C反应蛋白（CRP）。在RA-BEAM中，巴瑞替尼治疗相对于阿达木单抗治疗，第12周、24周和52周的患者和医生总体评估、HAQ-DI、疼痛评估以及CRP出现显著改善。第12周和第24周时，相对于接受安慰剂治疗的患者, 巴瑞替尼 4 mg治疗组达到低疾病活动度或缓解（DAS28-ESR或DAS28-hsCRP ≤ 3.2 以及DAS28-ESR或DAS28-hsCRP < 2.6）的患者比例更高，差异具有统计学意义。巴瑞替尼4 mg治疗对结构性关节损伤的进展具有统计学意义的抑制作用 （表5） 。 侵蚀评分、关节间隙狭窄评分的分析与总评分一致。 第24周和第52周时， 巴瑞替尼 4 mg相对于安慰剂， 未出现影像学进展 （mTSS变化≤ 0） 的患者比例显著更高。第12周时， 巴瑞替尼治疗相对于安慰剂治疗实现临床显著改善 （HAQ-DI ≥ 0.30） 的患者比例更高 （表4），疼痛出现显著改善。 研究RA-BEAM和RA-BUILD中， 巴瑞替尼 4 mg治疗相对于安慰剂或阿达木单抗治疗晨僵平均持续时间和严重程度出现显著改善。

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表4： 应答、缓解和身体机能研究 RA-BEAM RA-BUILD RA-BEACONMTX-IR患者 cDMARD-IR患者 TNF-IR患者治疗组 PBO OLU4 mgADA 40mg Q2WPBO OLU2 mgOLU4 mgPBO OLU2 mgOLU4 mgN 488 487 330 228 229 227 176 174 177

第12周 40% 70%***† 61%*** 39% 66%*** 62%*** 27% 49%*** 55%***第24周 37% 74%***† 66%*** 42% 61%*** 65%*** 27% 45%*** 46%***第52周 71%†† 62%

第12周 17% 45%***†† 35%*** 13% 33%*** 34%*** 8% 20%** 28%***第24周 19% 51%*** 45%*** 21% 41%*** 44%*** 13% 23%* 29%***第52周 56%† 47%

药理作用巴瑞替尼是一种可逆的选择性酪氨酸蛋白激酶（JAK）1和JAK2抑制剂。JAK是涉及造血作用、 炎症和免疫功能相关的细胞因子和生长因子细胞表面受体转导细胞内信号的酶。细胞内信号转导途径中， JAK使信号转导因子和转录活化因子 （STATs） 磷酸化和活化， 激活细胞内的基因表达。 巴瑞替尼能够通过抑制JAK1和JAK2酶活性调节这些信号转导途径，进而降低STATs的磷酸化和活化。毒理研究遗传毒性巴瑞替尼Ames试验、 人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、 大鼠骨髓微核试验结果阴性。生殖毒性大鼠生育力试验中， 巴瑞替尼使总体交配能力下降 （生育力和受孕指数下降） 。雌雄大鼠经口给予巴瑞替尼， ≥25mg/kg/天剂量下雌鼠可见生育力和交配指数下降、黄体和着床数下降、着床前丢失率增加和/或宫内胚胎存活率降低。50mg/kg/天剂量

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下雄鼠可见生育能力和交配指数下降， 病理学检查未见对精子发生或精液/精子指标明显影响，雄鼠总体交配表现下降可能是由对雌性动物的影响所致。胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠、兔给予巴瑞替尼，暴露量分别约相当于人体暴露量的10倍和39倍时，可见胎仔发育减缓、体重降低，骨骼畸形。按AUC计，暴露量约为人体暴露量的2倍时，未见明显胚胎-胎仔发育毒性。大鼠围产期发育毒性试验中， 巴瑞替尼暴露量分别约相当于人体暴露量的4倍和21倍时，可见幼仔体重下降和出生后存活率下降。哺乳期大鼠乳汁中可检测到巴瑞替尼。致癌性Tg.rasH2小鼠6个月、 大鼠2年致癌性试验中， 均未见巴瑞替尼相关的肿瘤发生率增加，未见作用剂量（NOEL）为：雌雄小鼠分别为150、300mg/kg/天，雌雄大鼠分别为25、8mg/kg/天。

药代动力学特征口服给予巴瑞替尼之后，在治疗剂量范围内观察到全身性暴露量按照剂量比例升高。巴瑞替尼的PK和时间呈线性关联。吸收口服给药之后，巴瑞替尼被迅速吸收，中位tmax大约为1小时（范围0.5 - 3.0 h），绝对生物利用度大约为79％（CV = 3.94％） 。 进食使得暴露量下降达14%，Cmax下降达18%，延后tmax达0.5小时。用餐时给药与暴露量的临床相关效果无关。分布静脉输注给药之后的平均分布容积为76 L ，表明巴瑞替尼分布于组织中。大约50％的巴瑞替尼会与血浆蛋白结合。生物转化巴瑞替尼代谢主要由CYP3A4介导， 少于10％的剂量鉴定为发生了生物转化。 无法定量分析血浆中的代谢产物。 临床药理学研究中， 巴瑞替尼主要通过尿液 （69％）和粪便（15％）以原形药物形式排泄，仅鉴定出4种次要氧化代谢产物（3种存在于尿液中，1种存在于粪便中），大约分别占给予剂量的5％和1％。虽然体外条件下，巴瑞替尼是CYP3A4、OAT3、Pgp、BCRP和MATE2-K的底物， 而且是转运蛋白OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B3、BCRP、MATE1和MATE2-K的抑制剂，但是除OCT1的底物以外，不太可能与是这些转运蛋白底物的药物发生具有临床意义的相互作用。（见

）清除

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肾脏清除是巴瑞替尼的主要清除机制，其通过肾小球滤过以及通过OAT3、Pgp、BCRP以及MATE2-K的主动分泌清除。临床药理学研究中，大约75％的给予剂量在尿液中清除，大约20％的剂量通过粪便清除。类风湿关节炎患者中，平均表观清除速率（CL/F）和半衰期分别为9.42 L/hr（CV = 34.3％）和12.5 hrs（CV = 27.4％）。类风湿关节炎受试者相对于健康受试者， 稳态时的Cmax和AUC分别高出1.4倍和2.0倍。肾功能损伤研究发现肾功能能够显著影响巴瑞替尼暴露。轻度和中度肾损伤患者与肾功能正常患者的AUC平均比率为1.41（90％CI:1.15-1.74）和2.22（90％CI:1.81-2.73）。轻度 至 中度 肾损 伤 患者 的Cmax比 肾 功 能 正常 患者 的Cmax的平均比率为 1.16（90％CI:0.92-1.45）和1.46 （90％CI:1.17-1.83）。剂量推荐见

。肝功能损伤轻度或中度肝功能损伤的患者中，未观察到对巴瑞替尼的PK有临床相关影响。未在重度肝功能损伤的患者中研究巴瑞替尼的使用。老年患者年龄为≥65岁或≥75岁未对巴瑞替尼暴露量造成影响（Cmax和AUC）。儿童人群儿童人群中巴瑞替尼的安全性、疗效和药代动力学尚未确定。其他内在因素体重、性别、人种以及种族对巴瑞替尼的PK未造成临床相关影响。内在因素对PK参数的平均效应（AUC和Cmax）一般介于巴瑞替尼的个体内PK变异范围内。因此，基于这些患者因素，无须进行剂量调整。

不超过30℃保存。

聚氯乙烯/聚乙烯/聚氯三氟乙烯- 铝泡罩包装。28片/盒、56片/盒、84片/盒、98片/盒。

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