巴瑞替尼片

核准日期：2019 年 06 月 24 日修改日期：2019 年 12 月 24 日2020 年 02 月 17 日2020 年 08 月 19 日2020 年 12 月 01 日2021 年 01 月 08 日2021 年 05 月 10 日2023 年 03 月 24 日2023 年 10 月 24 日XXXX 年 XX 月 XX 日

巴瑞替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告：严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要心血管不良事件和血栓形成严重感染接受巴瑞替尼治疗的患者有发生严重感染的风险， 可能导致住院或死亡 （见

和

） 。 大多数发生这些感染的患者正在同时服用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或糖皮质激素。如果发生严重感染，请暂停巴瑞替尼治疗，直至感染得到控制。

● 活动性结核， 可能表现为肺部或肺外疾病。不得对活动性结核患者使用巴瑞替尼。在开始巴瑞替尼治疗之前和治疗期间， 应该对患者进行潜伏性结核检测。如果为阳性，则在开始巴瑞替尼治疗之前应先对潜伏性结核进行治疗。● 侵袭性真菌感染， 包括念珠菌病和肺囊虫病。 侵袭性真菌感染患者可能表现为播散性疾病，而非局限性疾病。● 由于机会性病原体引起的细菌、病毒和其他感染。在慢性或复发性感染患者开始治疗前，应仔细考虑巴瑞替尼治疗的风险和获益。

巴瑞替尼治疗期间和治疗后， 应密切监测患者的感染体征和症状， 包括在开始治疗前， 潜伏性结核感染检测结果为阴性的患者中可能出现的结核 （见

）。死亡在一项针对 50 岁及以上的类风湿关节炎 （RA） 患者 （至少存在一项心血管危险因素）的大型、随机、上市后安全性研究中，对另一种 Janus 激酶（JAK）抑制剂与肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂进行比较，观察到该 JAK 抑制剂的全因死亡率（包括心血管源性猝死）更高（见

）。恶性肿瘤在接受巴瑞替尼治疗的患者中观察到淋巴瘤和其他恶性肿瘤。在接受另一种 JAK 抑制剂治疗的 RA 患者中，观察到恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。目前或既往吸烟的患者的风险增加更高（见

）。主要心血管不良事件在 50 岁及以上接受另一种 JAK 抑制剂治疗的 RA 患者（至少存在一项心血管危险因素）中， 与 TNF 抑制剂治疗组相比，观察到主要心血管不良事件（MACE） （定义为心血管源性死亡、 心肌梗死及卒中） 发生率更高。 目前或既往吸烟的患者的风险更高。出现过一次心肌梗死或卒中的患者应停用本品（见

）。血栓形成与安慰剂相比，在接受巴瑞替尼治疗的患者中观察到血栓形成发生率增高，包括深静脉血栓形成和肺栓塞。 此外， 还有动脉血栓形成的病例。 其中许多为严重不良事件， 有些导致死亡。在 50 岁及以上接受另一种 JAK 抑制剂治疗的 RA患者（至少存在一项心血管危险因素）中，观察到与 TNF 抑制剂治疗组相比，血栓形成发生率更高。 避免对有风险的患者进行巴瑞替尼治疗。出现血栓症状的患者应停止巴瑞替尼治疗并及时进行评估（见

）。

通用名称：巴瑞替尼片商品名称：艾乐明® OLUMIANT®英文名称：Baricitinib Tablets汉语拼音：Baruitini Pian

活性成份：巴瑞替尼化学名称：{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈

分子式：C16H17N7O2S分子量：371.42

巴瑞替尼 2 mg 薄膜包衣片浅粉色椭圆形薄膜包衣片， 一面凹印“Lilly”字样， 另一面凹印“2”字样。片剂两面均包含凹形区域。巴瑞替尼 4 mg 薄膜包衣片中粉色圆形薄膜包衣片，一面凹印“Lilly”字样，另一面凹印“4”字样。片剂两面均包含凹形区域。

类风湿关节炎巴瑞替尼适用于对一种或多种肿瘤坏死因子 （TNF）抑制剂疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者。使用限制：不推荐使用巴瑞替尼联合其他 JAK 抑制剂、生物类改善病情抗风湿药（DMARDs）或强效免疫抑制剂，如硫唑嘌呤和环孢素。斑秃

巴瑞替尼适用于成人患者重度斑秃的治疗。不推荐联合其他 JAK 抑制剂、生物类免疫调节剂、环孢素或其它强效免疫抑制剂。幼年特发性关节炎巴瑞替尼适用于对一种或多种既往传统合成或生物 DMARDs 应答不佳或不耐受的 2 岁及以上活动性幼年特发性关节炎患者，包括：- 多关节型幼年特发性关节炎（多关节型类风湿因子阳性[RF+]或阴性[RF-]，扩展型少关节炎），- 附着点炎相关关节炎，和- 幼年银屑病关节炎。巴瑞替尼可单药使用或与甲氨蝶呤联合用药。

2 mg(以 C₁₆H₁₇N₇O₂S 计)，4 mg(以 C₁₆H₁₇N₇O₂S 计)

类风湿关节炎应该由在类风湿关节炎的诊断和治疗方面有经验的医生进行治疗。巴瑞替尼的推荐剂量为 2 mg 每日一次。对于无以下风险因素的患者，可考虑 4mg 每日一次给药。 达到疾病活动度持续缓解且符合降低用药剂量标准的4mg使用患者，应考虑降至 2mg 每日一次。对于下述人群，推 荐2mg 每日一次给药: 存在静脉血栓栓塞症 (VTE)、主 要心血管不良事件 (MACE) 和恶性肿瘤风险较高的患者、年龄≥ 65 岁，并且可能适用于有慢性或反复感染病史的患者。斑秃巴瑞替尼的推荐剂量为 2 mg 每日一次。如果对治疗应答不足，用量可考虑加至 4 mg 每日一次。对于几乎完全或完全脱发，伴或不伴大量睫毛或眉毛脱落的患者，可考虑剂量为 4 mg 每日一次。当患者对 4 mg 的治疗获得充分应答时，剂量应考虑减至 2 mg 每日一次。幼年特发性关节炎（2 岁至 18 岁以下）对于体重 30 kg 或以上的患者， 巴瑞替尼的推荐剂量为4 mg， 每日一次。 对于体重 10 kg 至 30 kg 的患者，推荐剂量为 2 mg，每日一次。

对于治疗 12 周后未证明存在获益的患者，应考虑终止治疗。对于无法吞咽完整片剂的儿科患者， 可考虑在水中分散片剂。分散时仅使用水，且仅分散需要服用的数量。- 将完整片剂置于室温下盛有 5 mL 至 10 mL 水的容器中，轻轻混摇使药物分散。 大概要10 分钟后， 片剂会分散成浑浊的浅粉色混悬液。可能会出现沉淀物。- 片剂分散后，再次轻轻混摇，立即将所有混悬液服下。- 使用室温下的 5 mL 至 10 mL 水冲洗容器，并立即将所有冲洗液服下。分散在水中的片剂在室温下可稳定长达 4 小时。如因任何原因，混悬液未完整给药，不要再分散另一个片剂，应等待至下次计划给药时间再用药。肾功能损伤对于肌酐清除率介于 30-60 mL/ 分钟的成人患者，如巴瑞替尼的推荐剂量为4 mg 每日一次， 则减至2 mg 每日一次。如巴瑞替尼的推荐剂量为 2 mg，则不推荐使用；儿科患者见

。不推荐在肌酐清除率<30 mL/ 分钟的患者中使用巴瑞替尼（见

）肝功能损伤在轻度或中度肝功能损伤的患者中无须进行剂量调整。 不推荐在重度肝功能损伤的患者中使用巴瑞替尼（见

）。与 OAT3 抑制剂的联合给药正在接受有强效抑制作用的有机阴离子转运蛋白 3（OAT3） 抑制剂， 例如丙磺舒的成人患者，如巴瑞替尼的推荐剂量为 4 mg 每日一次， 则减至2 mg 每日一次；如巴瑞替尼的推荐剂量为 2 mg 每日一次，则不推荐使用本品。儿科患者见

。不应该在淋巴细胞绝对计数（ALC）低于 0.5×109 细胞/L、中性粒细胞绝对计数（ANC）低于 1×109 细胞/L 或血红蛋白值低于 8 g/dL 的患者中起始治疗。一旦数值改善至高于这些限值，则可以起始治疗（见

）。给药方法口服使用。

巴瑞替尼每天给药一次， 餐时或空腹给药均可， 可在一天中的任何时间给药。幼年特发性关节炎儿童的其他给药方法对于无法吞咽完整片剂的儿科患者， 可考虑在水中分散片剂。分散时仅使用水，且仅分散需要服用的数量。如因任何原因， 混悬液未完整给药， 不要再分散另一个片剂， 应等待至下次计划给药时间再用药。

安全性特征汇总最常见的药物不良反应 （ADRs） 是低密度脂蛋白 （LDL） 胆固醇升高、 上呼吸道感染、 头痛、 单纯疱疹和尿路感染。 严重感染性肺炎和严重带状疱疹偶见于类风湿关节炎患者。不良反应列表表1： 不良反应频率估值：十分常见（≥ 1/10）、常见（≥ 1/100 至< 1/10）、偶见（≥ 1/1,000至< 1/100），罕见（≥ 1/10,000 至< 1/1,000），十分罕见（< 1/10,000）。表1 的发生频率为基于类风湿关节炎、特应性皮炎和斑秃适应症根据临床试验和/ 或上市后来源得出的综合数据， 除非另有说明。 如果在适应症中观察到明显的频率差异，将在表格下方的脚注中列示这些差异。系统器官分类 十分常见 常见 偶见感染和侵染类疾病 上呼吸道感染 带状疱疹 b单纯疱疹胃肠炎尿路感染感染性肺炎 d

血液和淋巴系统疾病血小板增多> 600×109 细胞/La,d中性粒细胞减少< 1×109 细胞/La代谢和营养类疾病 高胆固醇血症 a 高甘油三酯血症 a各类神经系统疾病 头痛胃肠系统疾病 恶心 d腹痛 d憩室炎肝胆系统疾病 ALT 水平升高 ≥ 3 ×ULNa,dAST 水平升高 ≥3×ULNa,e皮肤和皮下组织类疾病皮疹，痤疮 c免疫系统疾病 面部肿胀，荨麻疹

呼吸系统、胸及纵隔疾病肺栓塞 f血管与淋巴管类疾病

深静脉血栓形成 b各类检查 磷酸肌酸激酶水平升高 > 5×ULNa,c体重增加

a 包括在实验室监测期间检测到的变化（请参见下文）。b 带状疱疹以及深静脉血栓形成的发生频率是基于类风湿关节炎临床试验。c 在类风湿关节炎临床试验中，痤疮和磷酸肌酸激酶水平升高>5×ULN 的发生频率为偶见。d 在特应性皮炎临床试验中，偶见恶心和ALT≥3×ULN 的发生。在斑秃临床试验中，偶见腹痛的发生。在特应性皮炎和斑秃临床试验中， 偶见感染性肺炎，血小板增多>600×109 细胞/L 的发生。e 在斑秃临床试验中，常见 AST≥3×ULN 的发生。f 肺栓塞的发生频率基于类风湿关节炎和特应性皮炎临床试验。

选定不良反应的描述胃肠系统疾病在类风湿关节炎临床试验的初治患者中，整个 52 周期间，甲氨蝶呤与巴瑞替尼联合治疗组中恶心的发生频率 （9.3%） 高于甲氨蝶呤治疗组 （6.2%）或巴瑞替尼治疗组（4.4%）。恶心最常发生于治疗的前 2 周。腹痛的病例通常为轻度和一过性， 不伴有感染性或炎症性胃肠系统疾病， 也没有导致治疗中断。感染根据类风湿关节炎和斑秃的临床试验综合数据， 多数感染的严重程度为轻度至中度。在包括两种剂量的研究中，4 mg、2 mg 和安慰剂组分别有 31.0%、25.7%和 26.7%的患者报告感染。在类风湿关节炎临床研究中， 与巴瑞替尼单药治疗相比， 巴瑞替尼与甲氨蝶呤联合用药会导致感染频率增加。 带状疱疹在类风湿关节炎中常见，偶见于斑秃中。巴瑞替尼组和安慰剂组患者的严重感染发生率相似。长期暴露期间， 严重感染的发生率保持稳定。严重感染的总体发生率，在类风湿关节炎临床试验为 3.2 例每 100 患者年， 在斑秃临床试验为0.6 例每 100 患者年。严重感染性肺炎和严重带状疱疹偶见于类风湿关节炎患者。肝转氨酶升高在超过 16 周的对照研究中报告了出现血液 ALT 和 AST 活性的剂量依赖性升高。大多数肝转氨酶升高≥3×ULN 病例为无症状性和一过性。ALT 或 AST 升高的模式和发生率随着时间的进展保持稳定，包括在长期扩展研究中。

在类风湿关节炎患者中，巴瑞替尼与具有潜在肝毒性的药物（如甲氨蝶呤）联合用药，会导致这些转氨酶升高的发生频率增加。血脂升高根据类风湿关节炎和斑秃的临床试验综合数据得出， 巴瑞替尼治疗与总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）在内的血脂参数剂量依赖性升高相关。LDL-C/HDL-C 比率未发生变化。 第12 周时观察到升高， 且随后在高于基线的数值保持稳定， 包括在类风湿关节炎患者中进行的长期扩展研究中。 至第52 周 ，在斑秃患者中观察到平均总胆固醇和 LDL 胆固醇升高。在类风湿关节炎临床试验中， 巴瑞替尼治疗与甘油三酯剂量依赖性升高相关。接受他汀类药物治疗之后，升高的 LDL-C 下降至治疗前水平。磷酸肌酸激酶（CPK）升高巴瑞替尼治疗与 CPK 的剂量依赖性升高相关。第 4 周时观察到 CPK 升高，并且随后在高于基线的数值保持稳定，包括在长期扩展研究中。在各适应症中，大多数 CPK 升高>5×ULN 病例为一过性，无需停止治疗。在临床试验中，未观察到确认的横纹肌溶解症病例。中性粒细胞减少第 4 周时平均中性粒细胞计数降低， 随着时间的进展在低于基线水平的数值保持稳定。 中性粒细胞计数降低与严重感染的发生之间无明显的关联。 但是， 在临床研究中，由于 ANC<1×109 细胞/L，治疗将被暂停。血小板增多随着时间的进展， 观察到平均血小板计数升高， 并在高于基线水平的数值保持稳定。儿童人群在幼年特发性关节炎临床试验项目中，共 220 名 2 岁至 18 岁以下的患者暴露于任何剂量的巴瑞替尼，暴露量为 326 患者年。在幼年特发性关节炎临床试验的安慰剂对照双盲随机撤药期， 巴瑞替尼治疗的儿科患者 （n=82）中 ，头 痛十分常 见（11%） ， 中性粒细胞减少<1000细胞/mm3常见（2.4%，1 名患者），肺栓塞常见（1.2%，1 名患者）。

对活性物质或任何辅料有过敏反应。妊娠（见

）。

对于以下患者，仅在没有合适的替代治疗可用时，方可使用巴瑞替尼：• ≥65 岁；• 有动脉粥样硬化性心血管疾病病史或其他心血管风险因素的患者 （如当前或既往长期吸烟者）；• 有恶性肿瘤风险因素的患者 （例如， 当前患有恶性肿瘤或有恶性肿瘤病史）≥65 岁患者中使用 JAK 抑制剂考虑到在一项托法替布（另一种 JAK 抑制剂）的大型随机研究中观察到≥65岁患者的 MACE、 恶性肿瘤、 严重感染和全因死亡风险增加， 仅在没有合适的替代治疗可用时，方可使用巴瑞替尼。严重感染在接受巴瑞替尼治疗的类风湿关节炎患者中已经报告了由细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、 病毒或其他机会性病原体引起的严重且有时致死的感染。巴瑞替尼治疗期间报告的最常见严重感染包括感染性肺炎、 带状疱疹和尿路感染（见

）。巴瑞替尼治疗期间报告的机会性感染中包括结核、 多皮区带状疱疹、食管念珠菌病、肺囊虫病、急性组织胞浆菌病、隐球菌病、巨细胞病毒和BK 病毒。 一些患者呈现播散性而非局限性疾病， 其常伴随服用免疫抑制剂， 例如甲氨蝶呤或糖皮质激素。避免在患有活动性严重感染 （包括局部感染） 的患者中使用巴瑞替尼。巴瑞替尼治疗之前，考虑治疗的风险和获益：• 伴有慢性或复发性感染• 已暴露于结核病• 有严重感染或机会性感染史• 有地方性结核病或地方性真菌病地区旅居史；或• 患有可能导致易于感染的其他疾病。在巴瑞替尼治疗期间和治疗后，密切监测患者发生感染体征和症状的情况。如果患者发生严重感染、 机会性感染或脓毒症， 则中断巴瑞替尼治疗。 在巴瑞替尼治疗过程中如果出现感染， 应该密切监测患者， 而且如果患者对标准治疗无应答，则应该暂停巴瑞替尼治疗。在感染痊愈前不得重新开始巴瑞替尼治疗。结核

在巴瑞替尼给药前， 评估患者是否有活动性感染。巴瑞替尼不得用于活动性结核（TB）患者。检查患者是否有潜伏性 TB。伴潜伏性 TB 患者在启动巴瑞替尼治疗之前应进行标准的抗 TB 治疗。对于有潜伏或活动性 TB 史且无法确认已接受足够疗程的患者以及潜伏性 TB 检测阴性但有 TB 感染风险因素的患者，亦应考虑在巴瑞替尼治疗前进行抗 TB 治疗。建议咨询具备治疗 TB 专业知识的医生，以帮助确定开始抗 TB 治疗是否适合个体患者。在巴瑞替尼治疗期间， 监测患者发生结核病症状和体征的情况， 包括开始治疗前潜伏性 TB 检测结果阴性的患者。血液学异常临床试验中报告了中性粒细胞绝对计数（ANC）< 1 ×109 细胞/L、淋巴细胞绝对计数（ALC）< 0.5×109 细胞/L 以及血红蛋白< 8 g/dL。在患者常规治疗期间观察到 ANC< 1×109 细胞/L、ALC < 0.5 × 109 细胞/L 或血红蛋白< 8 g/dL 时，不应起始治疗，或应该暂停治疗（见

）。老年类风湿关节炎患者中， 淋巴细胞增多的风险会升高。 罕见报告患有淋巴增生性疾病的病例。病毒再激活临床研究中报告了病毒再激活， 包括疱疹病毒再激活 （例如： 带状疱疹， 单纯疱疹）的发生（见

）。之前接受过生物和传统改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗的年龄≥ 65 岁的患者中更常报告带状疱疹的发生。 如果患者发生了带状疱疹感染，则应该暂时停止巴瑞替尼治疗，直至症状痊愈。巴瑞替尼开始治疗之前应该依据临床指南进行病毒性肝炎筛查。 具有乙型肝炎或丙型肝炎活动性感染证据的患者被排除在临床试验之外。 丙型肝炎抗体阳性但是丙型肝炎病毒 RNA 阴性的患者允许参与研究。乙型肝炎表面抗体和乙型肝炎核心抗体阳性， 但是乙型肝炎表面抗原阴性的患者也允许参与研究； 应该监测这些患者的乙型肝炎病毒（HBV）DNA 的表达。如果检测出 HBV DNA，则应该咨询肝病医生是否应该暂停治疗。死亡

在一项针对 50 岁及以上的类风湿关节炎 （RA） 患者 （至少存在一项心血管危险因素）的大型、随机、上市后安全性研究中，对另一种 JAK 抑制剂与 TNF抑制剂进行比较，观察到该 JAK 抑制剂的全因死亡率（包括心血管源性猝死）更高。在开始或继续使用艾乐明治疗之前， 应考虑对个体患者进行获益和风险评估。

恶性肿瘤及淋巴增生性疾病在接受巴瑞替尼治疗的患者中报告了淋巴瘤和其他恶性肿瘤。 类风湿关节炎患者中恶性肿瘤 （包括淋巴瘤） 的风险升高， 斑秃患者中观察到恶性肿瘤的发生。免疫调节药物可能会增加恶性肿瘤（包括淋巴瘤）的风险。在 50 岁及以上类风湿关节炎患者中进行的一项关于另一种 JAK 抑制剂的大型随机活性对照研究中，与接受 TNF 抑制剂治疗的患者相比，接受 JAK 抑制剂治疗的患者的恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]）发生率更高，观察到淋巴瘤发病率更高。在吸烟或有吸烟史的患者中，与 TNF 抑制剂治疗相比，观察到接受 JAK 抑制剂治疗的患者的肺癌发病率更高。在这项研究中，吸烟或有吸烟史的患者罹患恶性肿瘤的风险更高。在开始或继续使用巴瑞替尼治疗前， 应考虑个体患者的获益和风险，特别是确诊恶性肿瘤（成功治疗的 NMSC 除外）、发展为恶性肿瘤以及吸烟或有吸烟史的患者。非黑素瘤皮肤癌在接受巴瑞替尼治疗的患者中，报告了非黑素瘤皮肤癌（NMSC）。建议对所有患者进行定期皮肤检查，尤其是有皮肤癌风险因素的患者。主要心血管不良事件（MACE）在 50 岁及以上接受另一种 JAK 抑制剂治疗的 RA 患者 （至少存在一项心血管危险因素）的大型、 随机、 上市后安全性研究中 ，与TNF 抑制剂治疗组相比，观察到使用 JAK 抑制剂患者的主要心血管不良事件 （MACE） 的比例更高， 这些事件包括心肌梗死 （MI） 、 卒中和心血管源性相关死亡。目前吸烟或有吸烟史的患者风险更高。在类风湿关节炎患者中进行的一项关于巴瑞替尼的回顾性观察性研究中，与接受 TNF 抑制剂治疗的患者相比，巴瑞替尼治疗组 MACE 的比例更高。在开始或继续使用巴瑞替尼治疗之前， 考虑对个体患者的获益和风险进行评估， 尤其是目前吸烟或有吸烟史的患者以及有其他心血管危险因素的患者。 应告知患者严重心血管事件的症状以及发生时应采取的措施。 对于有心肌梗死或卒中患病史的患者，停止巴瑞替尼治疗。血栓形成

与安慰剂相比，在接受巴瑞替尼治疗的患者中观察到血栓形成发生率增高，包括深静脉血栓形成和肺栓塞。 此外，巴瑞替尼的临床研究中报告了四肢动脉血栓形成的病例。 其中许多为严重不良事件， 有些导致死亡。血小板计数升高与血栓事件之间无明确关联。在类风湿关节炎患者中进行的一项关于巴瑞替尼的回顾性观察性研究中，与接受 TNF 抑制剂治疗的患者相比，巴瑞替尼组静脉血栓栓

塞事件的比例更高。 在使用其他JAK 抑制剂时也报告了此类事件。在 50 岁及以上接受另一种 JAK 抑制剂治疗的 RA 患者 （至少存在一项心血管危险因素） 中，与 TNF 抑制剂治疗组相比，观察到总体血栓形成 DVT 和 PE 的发生率更高。存在 DVT/PE 风险因素的患者， 如高龄、 肥胖、 有DVT/PE 病史， 手术或卧床， 使用复方激素避孕药或激素替代疗法的患者以及遗传性凝血功能障碍， 应慎用巴瑞替尼。如果出现 DVT/PE 的临床特征， 应停止巴瑞替尼治疗， 立即对患者进行评估，并给予适当治疗。避免对血栓形成风险增加的患者进行巴瑞替尼治疗。免疫接种没有正在接受巴瑞替尼治疗的患者对活疫苗的应答数据。巴瑞替尼治疗期间或即将开始巴瑞替尼治疗之前， 不推荐使用活疫苗或减毒疫苗。 在开始巴瑞替尼治疗前，建议所有患者， 尤其是儿科患者， 按照现行免疫接种指南接种近期需要接种的所有疫苗。血脂异常相对于安慰剂，接受巴瑞替尼治疗的患者中血脂参数出现剂量依赖性升高（见

）。接受他汀类药物导致 LDL 胆固醇下降至治疗前水平。开始巴瑞替尼治疗之后大约 12 周应该评估血脂参数，而且随后应该依据高脂血症国际临床指南管理患者。肝转氨酶升高相对于安慰剂， 接受巴瑞替尼治疗的患者血液中的ALT 和 AST 活性出现剂量依赖性升高。临床试验中报告了 ALT 和 AST 升高至≥ 5 和≥ 10 ×正常值上限（ULN）。在RA-BEGIN 研究中， 与甲氨蝶呤联合治疗， 相对于巴瑞替尼治疗，使得肝转氨酶水平升高发生的频率增加（见

） 。如果患者常规治疗期间观察到 ALT 或 AST 升高以及出现疑似药物导致的肝损伤， 则应该暂停巴瑞替尼治疗，直至排除该诊断。实验室监测表2： 实验室测量值和监测指南实验室测量值 措施 监测指南血脂参数依据高脂血症国际临床指南管理患者。在开始治疗的第 12 周进行监测， 随后依据高脂血症国际临床指南进行管理。中性粒细胞绝对计数（ANC）如果 ANC < 1 ×109 细胞/L，则应该暂停治疗，一旦 ANC 恢复高于上述数值，则可以重新开始治疗。治疗开始之前进行监测， 随后依据常规进行管理。

实验室测量值 措施 监测指南淋巴细胞绝对计数（ALC）如果 ALC < 0.5×109 细胞/L，则 应 该暂停治疗， 一旦ALC 恢复高于上述数值，则可以重新开始治疗。血红蛋白（Hb）如果 Hb < 8 g/dL， 则应该暂停治疗，一旦 Hb 恢复高于上述数值，则可以重新开始治疗。肝转氨酶 如果出现疑似药物导致的肝损伤，则应该暂停治疗。

免疫抑制药物不推荐与生物 DMARDs、生物免疫调节剂或其他 Janus 激酶（JAK）抑制剂联合用药， 因为无法排除会增加免疫抑制风险。在类风湿关节炎和幼年特发性关节炎中，有关巴瑞替尼与甲氨蝶呤以外的强效免疫抑制药物联合使用的数据 （例如，硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素）有限。当与这些药物联合使用时应该谨慎使用（见

）。过敏反应在上市后，有与巴瑞替尼给药相关的药物过敏反应病例报告。如果出现任何严重的过敏反应或速发过敏反应，应立即停用巴瑞替尼。憩室炎

临床试验和上市后的来源报告了憩室炎和胃肠穿孔事件。对于憩室性疾病患者，尤其是长期服用与憩室炎风险增加相关的合并用药（非甾体抗炎药、皮质类固醇和阿片类药物）的患者，应谨慎使用巴瑞替尼。对出现新的腹部体征和症状的患者应及时评估，以便早期发现憩室炎或胃肠穿孔。对驾驶和操作机器能力的影响

巴瑞替尼对驾驶和操作机械的能力未造成影响， 或造成的影响可以忽略不计。

妊娠期研究已经证明 JAK/STAT 通路与细胞黏附和细胞极性相关，这可能影响早期胚胎发育。 目前尚无充足的在妊娠期女性中使用巴瑞替尼的数据。 动物研究显示具有生殖毒性（见

）。巴瑞替尼禁止在妊娠期间使用（见

） 。育龄期女性在接受治疗期间以及治疗结束后至少 1 周必须使用有效的避孕手段。 如果患者在服用巴瑞替尼期间怀孕，则应该告知患者可能对胎儿造成的风险。

哺乳期目前未知巴瑞替尼/ 代谢产物是否会分泌至人乳汁中。动物实验中获得的药效学/毒理学数据已经表明巴瑞替尼会分泌至乳汁中（见

）。无法排除对新生儿/婴儿造成的风险，不应该在哺乳期使用 巴瑞替尼。在决定是否停止哺乳或停止巴瑞替尼治疗时， 应该考虑到母乳喂养能够给儿童带来的获益以及治疗可能给母亲带来的获益。生育力在动物中进行的研究表明接受治疗期间，巴瑞替尼治疗可能会降低雌性动物的生育力，但是未影响雄性动物的精子形成（见

）。

详见

。在儿科患者中未进行强效 OAT3 抑制剂联用， 以及肌酐清除率介于30 至 60mL/分人群的研究。基于在成人获得的药代动力学特性，巴瑞替尼在这些儿科人群中的暴露可能显著升高，因此不建议使用。

在年龄≥ 75 岁的患者中的临床经验非常有限，年龄为≥65 岁或≥75 岁未对巴瑞替尼暴露量造成影响（Cmax 和 AUC）。

药效学相互作用免疫抑制药物未研究巴瑞替尼与生物 DMARDs、生物免疫调节或其他 JAK 抑制剂联合使用。巴瑞替尼临床研究中，巴瑞替尼与强效免疫抑制药物， 如硫唑嘌呤、 他克莫司或环孢素的联合使用有限， 无法排除会增加免疫抑制的风险 （见

）。其他药物影响巴瑞替尼的药代动力学的可能性转运蛋白体外条件下，巴瑞替尼是有机阴离子转运蛋白 （OAT）3、P-糖蛋白 （Pgp）、乳腺癌耐药蛋白 （BCRP） 以及多药和毒性外排蛋白 （MATE）2-K 的底物。 临床药理学研究中， 丙磺舒给药 （一种具有强效OAT3 抑制剂） 使得巴瑞替尼的AUC（0-∞）升高了大约 2 倍，而 tmax 或 Cmax 未发生变化。未进行与较弱的 OAT3 抑制剂联合给药的临床药理学研究。 前体药来氟米特能够迅速转化为特立氟胺， 特立

氟胺是一种较弱的 OAT3 抑制剂， 因此可能会导致巴瑞替尼暴露量升高。 由于未进行专门的相互作用研究， 所以， 当来氟米特或特立氟胺与巴瑞替尼联合使用时应慎用。虽然与 OAT3 抑制剂布洛芬和双氯芬酸的联合使用可能会导致巴瑞替尼的暴露量升高， 但是， 相对于丙磺舒， 其OAT3 的抑制能力较弱， 因此预期无临床相关相互作用。巴瑞替尼与环孢素（Pgp/BCRP 抑制剂）或甲氨蝶呤（多种转运蛋白的底物，包括 OATP1B1、OAT1、OAT3、BCRP、MRP2、MRP3 以及MRP4）联合使用未对巴瑞替尼暴露量造成具有临床意义的影响。细胞色素 P450 酶体外条件下， 尽管少于10%的给药剂量通过氧化代谢， 但是巴瑞替尼仍然是细胞色素 P450 酶（CYP）3A4 的底物。临床药理学研究中，巴瑞替尼与酮康唑（强效 CYP3A 抑制剂） 联合使用对巴瑞替尼的PK 未造成具有临床意义的影响。巴瑞替尼与氟康唑（中效 CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 抑制剂）或利福平（强效CYP3A 诱导剂）联合使用未导致巴瑞替尼暴露量发生具有临床意义的变化。胃 pH 调节剂使用奥美拉唑之后出现的胃 pH 升高未对巴瑞替尼暴露量造成具有临床意义的影响。巴瑞替尼影响其他药物的药代动力学的可能性转运蛋白体外条件下，巴瑞替尼在临床相关浓度下不是 OAT1、OAT2、OAT3、有机阳离子转运蛋白 （OCT）2、OATP1B1、OATP1B3、BCRP、MATE1 和 MATE2-K 的抑制剂。巴瑞替尼可能是一种临床相关的 OCT1 抑制剂， 然而， 目前还没有已知的选择性 OCT1 底物可以预测临床意义上的相互作用。临床药理学研究中，当巴瑞替尼与地高辛（Pgp 底物）或甲氨蝶呤（多种转运蛋白的底物）联合使用时，未对暴露量造成具有临床意义的影响。细胞色素 P450 酶临床药理学研究中，巴瑞替尼与 CYP3A 的底物辛伐他汀、炔雌醇或左炔诺孕酮联合使用时并未导致这些药物的 PK 出现有临床意义的变化。

临床试验中，单剂量 40mg 给药和多剂量每日 20mg 持续 10 天给药均未出现剂量限制性毒性。 不良事件与在较低剂量水平时观察到的不良事件相当， 未识别出特殊的毒性。40mg 单剂在健康志愿者中的药代动力学数据表明，超过 90%给予的剂量预期在 24 小时内清除。如果出现药物过量，推荐监测患者不良反应的体征和症状。发生不良反应的患者应该接受适当的治疗。

作用机制巴瑞替尼是一种可逆的选择性酪氨酸蛋白激酶（JAK）1 和 JAK2 抑制剂。药效学巴瑞替尼对 IL-6 诱导的 STAT3 磷酸化的抑制作用巴瑞替尼给药使从健康受试者中采集到的全血中 IL-6 诱导的 STAT3 磷酸化产生剂量依赖性抑制，给药之后 2 小时观察到最大抑制作用，且在 24 小时恢复至接近基线水平。免疫球蛋白开始治疗之后 12 周平均血清 IgG、IgM 以及 IgA 下降，而且至少在 104 周内稳定在低于基线的水平。对于大多数患者，免疫球蛋白的变化在正常范围内。淋巴细胞开始治疗之后 1 周平均绝对淋巴细胞计数升高，然后于第 24 周恢复至基线水平， 之后至少104 周保持稳定。 对于大多数患者， 淋巴细胞计数的变化在正常范围内。C 反应蛋白类风湿关节炎患者中， 最早至开始治疗之后1 周观察到血清 C 反应蛋白 （CRP）下降，然后在整个给药期维持该状况。肌酐

临床试验中， 在2 周的治疗后， 巴瑞替尼治疗组血清肌酐水平相对于安慰剂平均升高 3.8μmol/L，随后保持稳定。这可能由肾小管中巴瑞替尼导致肌酐分泌受抑制引起。 因此， 基于血清肌酐值估计的肾小球滤过率可能略有下降， 实际上并未发生肾功能损失或发生肾脏不良反应。 治疗斑秃时， 平均血清肌酐持续升高，直至第 52 周。治疗特应性皮炎和斑秃时，巴瑞替尼与第 4 周时胱抑素 C（也用于估计肾小球滤过率）下降有关，随后没有进一步下降。体外皮肤模型

在用促炎性细胞因子 （即IL-4，IL-13，IL-31）诱导的体外人类皮肤模型中，巴瑞替尼降低了表皮角质形成细胞 pSTAT3 的表达，并增加了丝聚蛋白的表达，这种蛋白在皮肤屏障功能和特应性皮炎的发病机理中发挥作用。疫苗研究在 106 名接受灭活肺炎球菌或破伤风疫苗接种且使用 2 mg 或 4 mg 巴瑞替尼稳定治疗的类风湿关节炎患者中， 评估了巴瑞替尼对非活疫苗的体液免疫的影

响。这些患者中大多数（n = 94）还同时接受甲氨蝶呤治疗。对于总体研究人群而言，68.0%（95% CI：58.4%，76.2%）的患者接种肺炎球菌疫苗后获得了充分IgG 免疫应答。43.1%（95% CI：34.0%，52.8%）的患者接种破伤风疫苗后达到充分的 IgG 免疫应答。药代动力学药代动力学特征口服给予巴瑞替尼之后， 在治疗剂量范围内观察到全身性暴露量按照剂量比例升高。巴瑞替尼的 PK 和时间呈线性关联。吸收口服给药之后， 巴瑞替尼被迅速吸收， 中位tmax 大约为 1 小时 （范围0.5 - 3.0h） ， 绝对生物利用度大约为79%（CV = 3.94%） 。 进食使得暴露量下降达14%，Cmax 下降达 18%，延后 tmax 达 0.5 小时。用餐时给药与暴露量的临床相关效果无关。分布静脉输注给药之后的平均分布容积为 76 L， 表明巴瑞替尼分布于组织中。 大约 50%的巴瑞替尼会与血浆蛋白结合。生物转化巴瑞替尼代谢主要由 CYP3A4 介导，少于 10%的剂量鉴定为发生了生物转化。 无法定量分析血浆中的代谢产物。 临床药理学研究中， 巴瑞替尼主要通过尿液（69%）和粪便（15%）以原形药物形式排泄，仅鉴定出 4 种次要氧化代谢产物（3 种存在于尿液中，1 种存在于粪便中） ， 大约分别占给予剂量的5%和 1%。体外条件下，巴瑞替尼是 CYP3A4、OAT3、Pgp、BCRP 和 MATE2-K 的底物，并且可能是转运蛋白 OCT1 的临床相关抑制剂。 巴瑞替尼在临床相关浓度下不是转运蛋白 OAT1、OAT2、OAT3、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、BCRP、MATE1和 MATE2-K 的抑制剂。（见

）清除肾脏清除是巴瑞替尼的主要清除机制，其通过肾小球滤过以及通过 OAT3、Pgp、BCRP 以及 MATE2-K 的主动分泌清除。临床药理学研究中，大约 75%的给予剂量在尿液中清除，大约 20%的剂量通过粪便清除。类风湿关节炎患者中，平均表观清除速率（CL/F）和半衰期分别为 9.42 L/hr（CV = 34.3%）和 12.5 hrs（CV = 27.4%） 。 类风湿关节炎受试者相对于健康受试者， 稳态时的Cmax 和 AUC分别高出 1.4 倍和 2.0 倍。斑秃患者的平均表观清除率（CL/F）和半衰期分别为11.0 L/hr（CV=36.0 %）和 15.8 小时（CV=35.0 %）。在斑秃患者中，稳态下的Cmax 和 AUC 值是类风湿性关节炎患者的 0.9 倍。

肾功能损伤研究发现肾功能能够显著影响巴瑞替尼暴露。 轻度和中度肾损伤患者与肾功能正常患者的 AUC 平均比率为 1.41（90%CI:1.15-1.74）和 2.22（90%CI:1.81-2.73）。轻度至中度肾损伤患者的 Cmax 比肾功能正常患者的 Cmax 的平均比率为1.16（90%CI:0.92-1.45）和1.46（90%CI:1.17-1.83） 。 剂量推荐见

。肝功能损伤轻度或中度肝功能损伤的患者中， 未观察到对巴瑞替尼的PK 有临床相关影响。未在重度肝功能损伤的患者中研究巴瑞替尼的使用。老年患者年龄为≥65 岁或≥75 岁未对巴瑞替尼暴露量造成影响（Cmax 和 AUC）。儿童人群幼年特发性关节炎儿科患者的药代动力学2 岁至 18 岁以下儿科患者的半衰期为 8 至 9 小时。体重<30 kg 和体重≥30 kg 的儿科患者的暴露量：体重<30 kg 的患者的平均年龄及范围为 8.1（2.0 至 16.0）岁，AUC 和 Cmax 的平均值及 CV%分别为 381h*ng/mL（76%）和 62.1 ng/mL （39%）。体重≥30 kg 的患者的平均年龄及范围为 14.1（9.0 至 17.0）岁，AUC 和 Cmax 的平均值及 CV%分别为 438 h*ng/mL （68%）和 60.7 ng/mL（30%）。体重 10 kg 至<20 kg 和体重 20 kg 至<30 kg 的儿科患者的暴露量：体重 10kg 至<20 kg 的患者的平均年龄及范围为 5.1（2.0 至 8.0）岁，AUC 和 Cmax 的平均值及 CV%分别为 458 h*ng/mL（81%）和 77.6 ng/mL（38%）。体重 20 kg 至<30 kg 的患者的平均年龄及范围为 10.3（6.0 至 16.0）岁，AUC 和 Cmax 的平均值及 CV%分别为 327 h*ng/mL（66%）和 51.2 ng/mL（22%）。其他内在因素体重、年龄、性别、人种以及种族对成人患者中巴瑞替尼的 PK 未造成临床相关影响。内在因素对 PK 参数的平均效应（AUC 和 Cmax）一般介于巴瑞替尼的个体内 PK 变异范围内。因此，基于这些患者因素，无须进行剂量调整。遗传药理学尚无本品的遗传药理学相关数据。

类风湿关节炎在三项确证性 3 期临床试验中评估了巴瑞替尼用于年龄≥18 岁的活动性类风湿关节炎患者（根据美国风湿病学会[ACR]标准确诊）的有效性和安全性。在三项确证性 3 期研究中， 有两项研究评价了巴瑞替尼 2 mg 每日一次的有效性和安全性。尽管对其他剂量进行了研究，但巴瑞替尼的推荐剂量为 2 mg 每日一次。两项研究均显示：与安慰剂组相比，巴瑞替尼 2 mg 治疗组中达到 ACR20 应答的患者比例具有统计学差异， 并且多项有效性指标也具有统计学意义的改善。 第24 周结果与第 12 周结果相似。表3： 临床试验汇总研究名称（持续时间）人群（数量）治疗组 关键结局测量结果汇总RA-BEAM（52 周）MTX-IR1（1305）• 巴瑞替尼 4 mg QD• 阿达木单抗 40mg SCQ2W• 安慰剂所有患者均接受MTX 的背景治疗• 主要终点：第 12 周时的ACR20• 身体机能（HAQ-DI）• 影像学进展（mTSS）• 低疾病活动度和缓解（SDAI）• 晨僵RA-BUILD（24 周）cDMARD-IR2（684）• 巴瑞替尼 4 mg QD• 巴瑞替尼 2 mg QD• 安慰剂如果在进入研究时正在接受稳定 cDMARD 治疗则接受背景 cDMARDs4 治疗• 主要终点：第 12 周时的ACR20• 身体机能（HAQ-DI）• 低疾病活动度和缓解（SDAI）• 影像学进展（mTSS）• 晨僵RA-BEACON（24 周）TNF-IR3（527）• 巴瑞替尼 4 mg QD• 巴瑞替尼 2 mg QD• 安慰剂接受背景 cDMARDs4 治疗• 主要终点：第 12 周时的ACR20• 身体机能（HAQ-DI）• 低疾病活动度和缓解（SDAI）缩写：QD = 每日一次；Q2W =每 2 周一次；SC =皮下注射；ACR =美国风湿病协会；SDAI=简化疾病活动指数；HAQ-DI = 健康评价调查问卷—— 功能障碍指数；mTSS = 改良的总Sharp 评分1 对 MTX（±其他 cDMARDs）应答不充分的患者；未经生物制剂治疗2 对≥ 1 种 cDMARDs 应答不足或不耐受的患者；未经生物制剂治疗3 对≥ 1 种 TNFi 应答不足或不耐受的患者；包括至少一种 TNF 抑制剂4 最常联合使用的 cDMARDs 包括 MTX、羟氯喹、来氟米特和柳氮磺吡啶

表 4 列出了 3 个研究中接受巴瑞替尼治疗的患者中达到 ACR20、ACR50 和ACR70 应答的患者百分比以及通过简化疾病活动指数（SDAI）≤3.3 衡量的临床缓解情况。与安慰剂治疗组患者相比，巴瑞替尼 2 mg 每日一次治疗组患者在 12 周时的 ACR20、ACR50 和 ACR70 应答率出现具有统计学意义的升高（表 4）。在RA-BUILD 和 RA-BEACON 研究中， 与安慰剂组相比， 巴瑞替尼2 mg 组早在一周时即可观察到较高的 ACR20 应答率。在第 12 周时，与安慰剂治疗组患者相比，巴瑞替尼 2 mg 治疗组患者的临床缓解率的患者比例升高（表 4）。利用健康评估问卷 - 残疾指数 （HAQ-DI） 来衡量身体功能的改善情况。在RA-BUILD 和 RA-BEACON 中，在第 24 周时，与安慰剂组相比，接受巴瑞替尼2 mg 治疗的患者的身体机能相比基线显示出更大的改善，第 24 周 HAQ-DI 相对基线的变化与安慰剂组的平均差异 （95% CI） 分别为-0.24（-0.35，-0.14）和-0.23（-0.35，-0.12）。利用健康调查简表（SF-36）来评估总体健康状况。在 RA-BUILD 和 RA-BEACON 研究中，与安慰剂组相比，巴瑞替尼 2 mg 治疗组患者在第 12 周的生理分量评分（PCS）和生理功能、生理职能、躯体疼痛、活力和总体健康领域较基线表现出更大改善， 而在心理分量评分 （MCS） 或情感职能、 精神健康和社会功能上则未显示出一致的改善。与安慰剂相比，巴瑞替尼 4 mg 与 cDMARDs 联合治疗，能够使所有单个ACR 指标均出现显著改善，包括压痛和肿胀关节计数、患者和医生总体评估、HAQ-DI、疼痛评估和 C 反应蛋白（CRP）。在 RA-BEAM 中，巴瑞替尼治疗相对于阿达木单抗治疗， 第12 周、24 周和 52 周的患者和医生总体评估、HAQ-DI、疼痛评估以及 CRP 出现显著改善。第 12 周和第 24 周时，相对于接受安慰剂治疗的患者, 巴瑞替尼 4 mg 治疗组达到低疾病活动度或缓解（DAS28 -ESR 或DAS28-hsCRP ≤ 3.2 以及 DAS28-ESR 或 DAS28-hsCRP < 2.6）的患者比例更高，差异具有统计学意义。巴瑞替尼 4 mg 治疗对结构性关节损伤的进展具有统计学意义的抑制作用（表 5）。侵蚀评分、关节间隙狭窄评分的分析与总评分一致。第 24 周和第 52 周时， 巴瑞替尼4 mg 相对于安慰剂， 未出现影像学进展 （mTSS变化≤ 0）的患者比例显著更高。第 12 周时，巴瑞替尼治疗相对于安慰剂治疗实现临床显著改善 （HAQ-DI ≥ 0.30） 的患者比例更高 （表4） ， 疼痛出现显著改善。研究 RA-BEAM 和 RA-BUILD 中， 巴瑞替尼4 mg 治疗相对于安慰剂或阿达木单抗治疗晨僵平均持续时间和严重程度出现显著改善。在 TNFi-IR 人群 (RA-BEACON) 中，4 mg 和 2 mg 剂量之间的疗效差异最为明显，第 24 周时，与安慰剂相比，巴瑞替尼 4 mg 治疗组显著改善 ACR 评分中肿胀关节计数、压痛关节计数和 ESR，而巴瑞替尼 2 mg 治疗组未显示出统计学差异。同时，与安慰剂相比，4 mg 治疗组在 SDAI 和 DAS28-hsCRP 评分的改善量至少是 2 mg 治疗组的 1.5 倍。 此外， 在24 周研究中，4 mg 治疗组 4 周的改

善程度几乎大于 2 mg 治疗组在任意时间点改善程度。 对于RA-BEACON 和 RA-BUILD 研究，与 2 mg 治疗组相比，4 mg 治疗组的起效更快，临床改善程度更大。在一项长期扩展研究（RA-BEYOND）中，在接受巴瑞替尼2 mg 超过 24 周或从巴瑞替尼 4 mg 减量至 2 mg 后出现疗效不佳的 314 名患者中，对于在接受 4mg 补救治疗后第 24 周，约有 61%的患者可再次达到临床疾病活动指数低疾病活动度或缓解状态（CDAI ≤10 ）。其中，来自初始研究 RA-BEAM 和 RA-BALANCE 的 15 名中国患者在剂量减量后接受了补救治疗 （4 mg→2 mg→4 mg），对于在补救治疗后第 24 周时，79%的患者可再次达到 CDAI 低疾病活动度或缓解状态（CDAI ≤10）。

药理作用巴瑞替尼是一种可逆的选择性酪氨酸蛋白激酶（JAK）1 和 JAK2 抑制剂。JAK 是涉及造血作用、炎症和免疫功能相关的细胞因子和生长因子细胞表面受体转导细胞内信号的酶。 细胞内信号转导途径中，JAK 使信号转导因子和转录活化因子（STATs）磷酸化和活化，激活细胞内的基因表达。巴瑞替尼能够通过抑制 JAK1 和 JAK2 酶活性调节这些信号转导途径，进而降低 STATs 的磷酸化和活化。毒理研究遗传毒性巴瑞替尼 Ames 试验、 人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、 大鼠骨髓微核试验结果阴性。生殖毒性大鼠生育力试验中， 巴瑞替尼使总体交配能力下降 （生育力和受孕指数下降） 。雌雄大鼠经口给予巴瑞替尼，≥25mg/kg/天剂量下雌鼠可见生育力和交配指数下降、 黄体和着床数下降、 着床前丢失率增加和/或宫内胚胎存活率降低。50mg/kg/天剂量下雄鼠可见生育能力和交配指数下降， 病理学检查未见对精子发生或精液/精子指标明显影响，雄鼠总体交配表现下降可能是由对雌性动物的影响所致。胚胎-胎仔发育毒性试验中， 大鼠、 兔给予巴瑞替尼， 暴露量分别约相当于人体暴露量的 10 倍和 39 倍时， 可见胎仔发育减缓、 体重降低， 骨骼畸形。 按AUC计，暴露量约为人体暴露量的 2 倍时，未见明显胚胎-胎仔发育毒性。大鼠围产期发育毒性试验中， 巴瑞替尼暴露量分别约相当于人体暴露量的4倍和 21 倍时，可见幼仔体重下降和出生后存活率下降。哺乳期大鼠乳汁中可检测到巴瑞替尼。致癌性Tg.rasH2 小鼠 6 个月、 大鼠2 年致癌性试验中， 均未见巴瑞替尼相关的肿瘤发生率增加，未见作用剂量（NOEL）为：雌雄小鼠分别为 150、300mg/kg/天，雌雄大鼠分别为 25、8mg/kg/天。

幼龄动物毒理学10 日龄大鼠连续 80 天经口给予巴瑞替尼 1、5、25mg/kg，每日一次，≥5mg/kg 剂量 （按AUC 计， 约为临床JIA 患者按体重分别接受 2mg 或 4mgQD 暴露量的 3.5 至 12.4 倍） 下可见体重和体重增幅下降， 外周和组织淋巴细胞计数降低、淋巴器官重量降低以及胸腺、脾和淋巴结中的淋巴细胞减少，T 细胞依赖性抗体反应下降。≥1mg/kg 剂量（按 AUC 计，约为临床 JIA 患者按体重分别接受2mg 或 4mgQD 暴露量的 0.6 至 2.4 倍）下可见对骨骼的不良影响，包括次级骨化中心骨化率改变、对纤维骨和皮质骨的结构变化； 25mg/kg 组还观察到股骨头部、颈部变性/萎缩以及相关退行性关节疾病恶化发生率和严重程度升高，动物偶见多中心细菌性骨髓炎伴继发性胫骨病理性骨折。

不超过 30℃保存。

聚氯乙烯/聚乙烯/聚氯三氟乙烯- 铝泡罩包装。28 片/盒、56 片/盒、84 片/盒、98 片/盒。

36 个月。

进口药品注册标准 JX20190056

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2 mg 进口药品注册证号：H201900394 mg 药品批准文号：国药准字 HJ20215001

名 称：Eli Lilly Nederland B.V.注册地址：Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, The Netherlands （荷兰）

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