布地奈德福莫特罗吸入气雾剂（III）

第1页，共33页核准日期：XXXX 年 XX 月 XX 日修改日期：XXXX 年 XX 月 XX 日

布地奈德福莫特罗吸入气雾剂（ III）说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：布地奈德福莫特罗吸入气雾剂（III）英文名称：Budesonide and Formoterol Fumarate Inhalation Aerosol (III)汉语拼音：Budinaide Fumoteluo Xiruqiwuji (III)

本品为复方制剂，其活性成份为布地奈德和富马酸福莫特罗。活性成份：布地奈德化学名称：16α,17α-[(R,S)-亚丁基二氧]-11β,21-二羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮

分子式：C25H34O6分子量：430.54

活性成份：富马酸福莫特罗化学名称：(±)-N-[2-羟基-5-[(1RS)-1-羟基-2-[[(1RS)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺富马酸盐二水合物

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分子式：(C19H24N2O4)2·C4H4O4·2H2O分子量：840.91辅料： 本品辅料为疏松颗粒和抛射剂HFA-134a。 疏松颗粒由1,2-二硬脂酰磷酯酰胆碱（DSPC）和氯化钙组成。

本品除去抛射剂后，在耐压容器中的内容物为白色粉末。

用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的维持治疗。本品不适用于缓解急性支气管痉挛或治疗哮喘

每瓶 120 揿，每揿含布地奈德 185 μg 和富马酸福莫特罗（以(C19H24N2O4)2·C4H4O4计）5.5 μg， 递送剂量为布地奈德160 μg 和富马酸福莫特罗 （以(C19H24N2O4)2·C4H4O4 计）4.8 μg。

本品推荐剂量为每次 2 揿（总剂量：布地奈德 320 μg 和富马酸福莫特罗 9.6 μg），经口吸入， 每日2 次， 早晚各一次 （间隔约12 小时） 。 不得超过每日2 次， 每次 2 吸。吸入后，用水漱口，不得吞咽。

第3页，共33页使用前摇匀。特殊人群

本品用于儿童患者的安全性和有效性尚未确证。

老年受试者与年轻受试者间未观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除部分老年人敏感度更高。

尚未在肾功能损害患者中开展正式的药代动力学研究。

尚未在肝功能损害患者中开展本品正式的药代动力学研究。然而，由于布地奈德和富马酸福莫特罗主要通过肝脏代谢清除，肝功能损害可能导致布地奈德和富马酸福莫特罗在血浆中蓄积。因此，应密切监测重度肝病患者。

最常见的不良反应 （发生率≥2%） 为上呼吸道感染、COPD、 背痛、 头痛、 支气管炎、口腔念珠菌病、发声困难、肌肉痉挛。见“临床试验经验”。在说明书其他章节中，对以下不良反应进行了更详细的讨论。见

。• 严重哮喘相关事件–导致住院、插管、死亡• 口咽部念珠菌病• 感染性肺炎风险• 免疫抑制和感染风险• 皮质功能亢进和肾上腺抑制• 矛盾性支气管痉挛• 超敏反应，包括速发严重过敏反应• 心血管效应• 骨密度降低• 青光眼和白内障

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由于临床试验的实施条件变异巨大，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且无法反映实践中观察到的发生率。本品的安全性是基于 2 项 III 期研究的安全性数据，这两项研究的持续时间分别为24 周（TELOS）和12-52 周（SOPHOS）。在TELOS 和 SOPHOS 中， 共有1274 例 COPD患者接受了至少 1 剂本品 320 μg/9.6 μg[见

]。在这两项试验中，患者接受本品 320 μg/9.6 μg 治疗，每日 2 次（TELOS：平均年龄64 岁[范围：40 - 81 岁]，97%为白人，61%为男性；SOPHOS：平均年龄 65 岁[范围：40- 80 岁]，83%为白人，57%为男性）[见

]。TELOS 中的常见不良反应发生率见表 1。表 1：本品治疗组中发生率≥2%且发生率大于任何对照药物组的不良反应（TELOS）

不良反应 本品*320 μg/9.6 μgN=655（%）FF MDI*9.6 μgN=644（%）BD MDI*320 μgN=206（%）上呼吸道感染 25 (3.8) 20 (3.1) 5 (2.4)慢性阻塞性肺疾病 16 (2.4) 30 (4.7) 2 (1)背痛 18 (2.7) 18 (2.8) 3 (1.5)头痛 19 (2.9) 15 (2.3) 3 (1.5)支气管炎 16 (2.4) 10 (1.6) 4 (1.9)口腔念珠菌病 17 (2.6) 5 (0.8) 3 (1.5)发声困难 16 (2.4) 3 (0.5) 2 (1)肌痉挛 14 (2.1) 6 (0.9) 0*本品=布地奈德/富马酸福莫特罗 320 μg/9.6 μg；FF MDI=富马酸福莫特罗 9.6 μg；BD MDI=布地奈德 320μg；所有治疗的给药频率均为每日 2 次。

在 SOPHOS 中，本品 320 μg/9.6 μg 治疗组中发生率≥2%且发生率大于 FF MDI 9.6μg 治疗组的不良反应如下：鼻咽炎（6.6% vs. 5.9% ）、上呼吸道感染（4.5% vs. 4% ）、呼吸困难 （3.7% vs. 2.6%）、高 血 压（2.4% vs. 2.3%）、背 痛（2.4% vs. 1.8%）、流 感（2.4%vs. 1.6% ）、咳嗽（2.3% vs. 1.5% ）、腹泻（2.1% vs. 1.6% ）以及口腔念珠菌病（2.1%vs.1.2%）。

第5页，共33页在布地奈德或福莫特罗上市后使用期间发现了以下不良反应。由于这些反应是由规模不确定的人群自发报告的，因此并不总能够可靠地估计这些不良反应的频率或确定其与药物暴露的因果关系。心血管疾病：心绞痛、心律失常类疾病（如房颤、室上性心动过速和期外收缩）、心动过速、心悸。内分泌系统疾病：全身性糖皮质激素-类固醇效应的体征或症状 （如肾上腺功能低下） 。免疫系统疾病： 支气管痉挛、速发型和迟发型超敏反应（如皮炎、皮疹、荨麻疹、瘙痒、血管性水肿和速发严重过敏反应）。胃肠系统疾病：恶心感染：感染性肺炎代谢性疾病：高血糖症神经系统或精神系统疾病： 行为异常、激越、抑郁、头晕、失眠、神经紧张不安、躁动、震颤呼吸系统、胸及纵隔疾病：咽喉刺激皮肤及皮下组织类疾病：瘀伤

对布地奈德、富马酸福莫特罗或任何辅料成分具有过敏反应的患者禁用。

运动员慎用。严重哮喘相关事件–导致住院、插管和死亡尚未确定本品在哮喘患者中的安全性和有效性。使用长效 β2 肾上腺素受体激动剂 （LABA） 单药治疗[不含吸入性糖皮质激素 （ICS）]哮喘，会导致哮喘相关死亡风险增加。对照临床试验的现有数据也表明，LABA 单药治疗会增加儿童和青少年患者出现哮喘相关住院的风险。 这些结果被认为是LABA 单药治疗的同类药物已知不良反应。 大型临床试验的数据表明， 当LABA 以固定剂量与吸入性糖皮质激素联用时， 与吸入性糖皮质激素单药治疗相比， 未观察到严重哮喘相关事件 （导致住院、插管、死亡）的风险显著增加。

第6页，共33页现有数据表明，未观察到 COPD 患者使用 LABA 导致死亡风险增加。疾病恶化和急性发作不得在患者 COPD 急性恶化 （可能危及生命） 时开始使用本品。 尚未在COPD 急性恶化患者中对本品进行过研究。在这种情况下，不适合开始使用本品。本品不用于缓解急性症状，即作为支气管痉挛急性发作的急救治疗。尚未进行过本品用于缓解急性症状的研究，因此不应使用额外剂量以缓解急性症状。急性症状可使用吸入性短效 β2 受体激动剂治疗。在开始本品治疗前，定期（例如，每日 4 次）口服或吸入短效 β2 受体激动剂的患者，应指导其停止这些药物的常规用药，并仅用于急性呼吸道症状的对症缓解治疗。处方本品时，医疗保健提供者还应处方吸入性短效 β2 受体激动剂，并指导患者如何使用该药物。吸入性 β2 受体激动剂使用增加是疾病恶化的迹象，建议立即就医。COPD 症状可能在数小时内急性恶化，也可能在数天或更长时间内缓慢恶化。如果本品不再有效控制症状，或者患者的吸入性短效 β2 受体激动剂缺乏疗效，或者患者需要吸入的短效 β2 受体激动剂比平常更多，这些都可能是疾病恶化的征兆。 在此情况下，立即对患者和 COPD 治疗方案进行重新评价。本品的每日剂量不应超过推荐剂量。长效 β2 受体激动剂（包括本品）用药过量的相关风险与其他含 β2 肾上腺素的吸入性药物一样，本品不应与其他含 LABA 的药物联用或给药频率超过推荐频率、给药剂量高于推荐剂量，因为容易导致用药过量。据报告，吸入性拟交感神经药物用药过量，可导致具有临床意义的心血管效应和死亡。使用本品的患者不得出于任何原因， 使用含LABA 的其他药物 （例如， 沙美特罗、 富马酸福莫特罗、arformoterol tartrate、茚达特罗）。口咽部念珠菌病本品含有布地奈德（一种吸入性糖皮质激素）。在接受经口吸入药物制剂（含布地奈德）治疗的患者中，曾发生白色念珠菌所致口咽局部感染。当发生此类感染时，应进行适当的局部或全身（即口服）抗真菌治疗，同时继续进行本品治疗。在某些情况下，可能需要中断本品治疗。建议患者在使用本品后，用水漱口，不要吞咽，这有助于降低口咽部念珠菌病的风险。感染性肺炎风险曾报告吸入性糖皮质激素给药后出现下呼吸道感染（包括感染性肺炎）。鉴于感染性肺炎和急性加重的临床特征经常出现重叠， 医生应对COPD 患者中可能出现的感染性肺炎保持警惕。

第7页，共33页免疫抑制和感染风险与健康个体相比，使用免疫系统抑制药物的患者更易出现感染。例如，在使用糖皮质激素的易感儿童或成人中，水痘和麻疹可能具有更严重甚至致命的病程。在未曾患过这些疾病或未充分免疫的儿童或成人中，应特别注意避免暴露。尚不清楚糖皮质激素给药剂量、给药途径和给药持续时间会对播散性感染风险造成何种影响。同时，尚不清楚基础疾病和/或既往糖皮质激素治疗会对该风险造成何种影响。 如果出现水痘暴露， 可能需要使用水痘带状疱疹免疫球蛋白 （VZIG） 或混合静脉注射用免疫球蛋白 （IVIG）治 疗（如适用）。如果出现麻疹暴露，可使用混合肌内注射用免疫球蛋白（IG）进行预防治疗 （完整的VZIG 和 IG 处方信息见各自的药品说明书） 。 如果发生水痘， 可考虑使用抗病毒药物治疗。活动性或静止期呼吸道结核感染患者；未经治疗的全身性真菌、细菌、病毒或寄生虫感染患者；或眼部单纯疱疹患者，应慎用吸入性糖皮质激素。全身性糖皮质激素治疗转换为本品治疗的患者HPA 抑制/肾上腺功能不全从全身糖皮质激素转换为全身效应较少的吸入性糖皮质激素期间和之后，患者曾发生肾上腺功能不全所致死亡。因此，全身性活性糖皮质激素转换为吸入性糖皮质激素的患者， 需特别注意。 停用全身性糖皮质激素后， 下丘脑-垂体-肾上腺 （HPA） 功能恢复需要数月之久。既往接受泼尼松 20 mg/天或以上剂量（或等效药物）维持治疗的患者最为易感，尤其是当其全身性糖皮质激素几乎完全停药时。 在HPA 抑制期间， 当暴露于外伤、 手术或感染（尤其是胃肠炎）或与重度电解质丢失相关的其他疾病时，患者可能表现出肾上腺功能不全的体征和症状。虽然在 COPD 症状发作期间，本品可起一定的控制作用，但在推荐剂量下，本品提供的全身性糖皮质激素低于正常生理量，且不能提供所需的盐皮质激素活性，以应对这些紧急情况。在应激或重度 COPD 急性加重期间， 对于已停用全身性糖皮质激素的患者， 应指导其立即恢复口服糖皮质激素（大剂量），并联系其医疗保健医生，以获得进一步指导。还应指导这些患者携带警示卡， 表明他们在应激或重度COPD 急性加重期间， 可能需要补充全身性糖皮质激素。对于需要口服糖皮质激素的患者， 在转换为本品后， 应缓慢停用全身性糖皮质激素。在本品治疗期间，每周将泼尼松每日剂量减少 2.5 mg，以此实现泼尼松减量。在停用口服糖皮质激素期间，应仔细监测肺功能（平均 1 秒用力呼气量[FEV1]）、β 受体激动剂的使用和 COPD 症状。此外，应观察患者是否出现肾上腺功能不全的相关体征和症状，如疲乏、疲劳、无力、恶心、呕吐和低血压。

第8页，共33页既往被全身性糖皮质激素抑制的过敏状态全身性糖皮质激素治疗能抑制患者的过敏状态，转换为本品治疗后，可能会出现之前被抑制的过敏状态 （例如， 鼻炎、 结膜炎、 湿疹、 关节炎、 嗜酸性粒细胞相关疾病） 。停用糖皮质激素的症状在停用口服糖皮质激素期间，一些患者可能会出现停用全身性活性糖皮质激素的相关症状（例如关节和/或肌肉痛、疲劳、抑郁），尽管呼吸功能得以维持甚至改善。皮质功能亢进和肾上腺抑制在较高剂量下，吸入用布地奈德可被吸收进入循环系统而具有全身活性。在使用治疗剂量的本品时， 未观察到布地奈德对HPA 轴的影响。 然而， 超过推荐剂量或与强效细胞色素 P450 3A4（CYP3A4） 抑制剂联用， 均可能导致HPA 轴功能障碍 [ 见

与强效细胞色素 P450 3A4 抑制剂的药物相互作用和

]。由于吸入性糖皮质激素可能发生全身性吸收，故应密切观察接受本品治疗的患者，监测其是否存在任何全身性糖皮质激素效应的证据。术后或应激期间，应特别注意观察患者是否存在肾上腺反应不足的证据。全身性糖皮质激素效应，如皮质功能亢进和肾上腺抑制（包括肾上腺危象），可能会出现在少数对这些效应敏感的患者中。 如果发生此类效应， 应根据需要给予适当治疗。与强效细胞色素 P450 3A4 抑制剂的药物相互作用由于可能发生与布地奈德全身暴露量增加相关的不良反应，因此在使用酮康唑和其他已知的强效 CYP3A4 抑制剂（如利托那韦、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那韦、泰利霉素）长期治疗期间应谨慎考虑本品联合用药[见

和

药代动力学]。矛盾性支气管痉挛与其他吸入性治疗一样，本品可导致矛盾性支气管痉挛，可能危及生命。如果在本品给药后，发生矛盾性支气管痉挛，应立即停用本品，给予吸入性短效支气管扩张剂，并考虑使用其他治疗。超敏反应，包括速发严重过敏反应据报告，在给予布地奈德或富马酸福莫特罗（本品的成分）后，曾出现超敏反应。如果出现提示过敏反应的体征，尤其是血管性水肿（包括呼吸或吞咽困难、舌、唇和面部肿胀）、荨麻疹或皮疹，应立即停用本品，并考虑替代治疗[见

]。

第9页，共33页心血管效应本品与其他含 β2 受体激动剂的药物一样，在某些患者中可产生具有临床意义的心血管作用，表现为脉率、收缩压或舒张压升高，还有心律失常类疾病，如室上性心动过速和期外收缩[见

药效学]。如果发生此类反应，可能需要停用本品。此外，据报告，β 受体激动剂可引起心电图变化（如 T 波平坦、QTc 间期延长和 ST 段压低），但尚不清楚这些结果是否具有临床意义。因此，心血管疾病患者应慎用本品，尤其是患有冠脉功能不全、心律失常类疾病和高血压患者。骨密度降低在长期使用含吸入性糖皮质激素产品的患者中， 曾观察到骨密度 （BMD）降 低 。尚不清楚 BMD 微小变化在长期后果（如骨折）方面是否具有临床意义。对于有骨矿物质含量降低重大风险因素的患者，如长期活动受限、骨质疏松症家族史、绝经后状态、烟草使用、 高龄、 营养不良或长期使用可降低骨量的药物 （如抗惊厥药、 口服糖皮质激素） ，应对其进行监测，并给予标准治疗。由于 COPD 患者通常存在多种 BMD 降低的风险因素，因此建议在开始本品治疗前以及此后，定期进行 BMD 评估。如果观察到 BMD 显著降低， 且认为本品对该患者的COPD 治疗仍具有重要医学意义， 则应强烈考虑使用相关药物，以治疗或预防骨质疏松症。青光眼和白内障哮喘和 COPD 患者长期使用吸入性糖皮质激素（包括本品的成分布地奈德）后，曾报告青光眼、眼内压升高和白内障。因此，需要密切监测视力改变或有眼内压升高、青光眼和/或白内障病史的患者。对于出现眼部症状的患者，考虑转诊至眼科医生。某些合并疾病中使用拟交感胺类药物的风险与所有含拟交感胺类药物的治疗一样，对于惊厥性疾病或甲状腺毒症或糖尿病患者，以及对拟交感胺类药物反应异常的患者， 本品应慎用。 据报告，沙丁胺醇（相关 β2 肾上腺素受体激动剂）静脉给药可加重糖尿病和酮症酸中毒。低钾血症和高血糖在一些患者中，β 肾上腺素受体激动剂药物可能会引起显著低血钾（该效应可能通过细胞内分流实现） ， 从而可能产生心血管不良反应[见

药效学]。 血清钾降低通常是一过性的， 无需进行补钾治疗。 在一些患者中，β2 受体激动剂治疗可能会引起一过性高血糖。

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目前尚无妊娠期间使用本品的数据，无法确定严重出生缺陷和流产的药物相关风险。已使用本品中各成分开展了研究。从已发表的妊娠期使用布地奈德病例系列、流行病学研究和综述中获得的现有数据中尚未发现与药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良母婴结局风险。COPD 人群中妊娠期间使用富马酸福莫特罗的数据不足，无法确定药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良母婴结局的风险。β 受体激动剂可能会干扰子宫收缩。在一项大鼠生殖研究中，布地奈德和富马酸福莫特罗通过吸入途径联合给药，在低于最大人用推荐每日吸入剂量 （MRHDID）（ 以μg/m2 计） 下具有致畸作用和杀死胚胎。在与 MRHDID 相似或略高的剂量（以 μg/m2 计）下，胎仔体重减轻。在动物生殖研究中，大鼠和家兔分别皮下给予 0.3 倍和 0.75 倍 MRHDID 的布地奈德单药治疗后，可引起结构异常，杀死胚胎，并降低胎仔体重；但是，在吸入给予高达4 倍 MRHDID 的大鼠中， 未观察到上述效应。 口服糖皮质激素的用药经验表明， 与人类相比，啮齿类动物更易因糖皮质激素暴露而产生致畸作用。大鼠和家兔分别经口单独给予 1500 倍和 61,000 倍 MRHDID 的富马酸福莫特罗后，可引起结构异常。在 110 倍 MRHDID 下，富马酸福莫特罗也可杀死胚胎，增加大鼠出生时和哺乳期的幼仔死亡率，并降低幼仔体重。当富马酸福莫特罗经口给药以达到较高的全身暴露量时， 这些不良反应通常发生在MRHDID 的较大倍数下。 在接受高达350 倍MRHDID 吸入剂量的大鼠中，未观察到结构异常、胚胎死亡或发育效应。适应症人群面临的重大出生缺陷和流产的背景风险未知。生产或分娩：由于 β 受体激动剂可能会干扰子宫收缩，因此临产期间，使用本品应仅限于获益明显大于风险的患者。

布地奈德与其他吸入性糖皮质激素一样，存在于人乳汁中。尚无关于人乳汁中存在富马酸福莫特罗的可用数据。在暴露母鼠哺乳的未给药大鼠幼仔的血浆中，检测到富马酸福莫特罗。尚无关于本品、布地奈德或富马酸福莫特罗对母乳喂养儿童或乳汁分泌的影响的可用数据。应综合考虑母乳喂养对发育和健康的获益、母亲对本品的临床需求以及本品或母体基础疾病对母乳喂养儿童的潜在不良影响。通过干粉吸入器给予布地奈德的人体数据表明，婴儿可从母乳中获得的布地奈德每日口服总剂量约为母亲吸入剂量的 0.3%-1%。对于本品，预计婴儿可通过母乳获得的布地奈德剂量与占母体剂量的百分比相似。

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本品用于儿童患者的安全性和有效性尚未确证。

TELOS 和 SOPHOS 中分别有 1229 例和 999 例 65 岁及以上患者[见

]，在试验中接受本品治疗的总患者中，TELOS 中 333 例（51%） 患者和SOPHOS 中 347 例（56%）患者年龄在 65 岁及以上，TELOS 中 65 例（10%）患者和 SOPHOS 中 87 例（14%） 患者年龄为75 岁及以上。 在这些受试者与年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除一些老年人的敏感度更高。

尚未对本品进行正式的药物相互作用研究。细胞色素 P450 3A4 抑制剂糖皮质激素（包括本品的成分布地奈德）的主要代谢途径是通过CYP3A4 代谢。酮康 唑（CYP3A4 强抑制剂） 口服给药后， 口服布地奈德的平均血药浓度升高。CYP3A4 抑制剂合并用药可能抑制布地奈德的代谢，并增加布地奈德的全身暴露量。应慎重考虑将本品与长期酮康唑和其他已知的强效 CYP3A4 抑制剂（如利托那韦、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那韦、泰利霉素）联用[见

与强效细胞色素 P450 3A4 抑制剂的药物相互作用]。肾上腺素能药物如果要通过任何途径给予额外肾上腺素能药物，应慎用，因为福莫特罗（本品的成分）的交感神经效应可能会增强[见

]。黄嘌呤衍生物、类固醇或利尿剂黄嘌呤衍生物、 类固醇或利尿剂合并用药可能会增强β2 肾上腺素能激动剂 （如福莫特罗，本品的成分）的降血钾效应。非保钾利尿剂非保钾利尿剂 （如袢利尿剂或噻嗪类利尿剂） 给药可引起ECG 变化和/或血钾过少，而 β 受体激动剂可使其急性恶化，尤其是当使用超过 β 受体激动剂的推荐剂量时。单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、延长 QTc 间期的药物与其他 β2 受体激动剂一样，对于接受单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药或其他已知可延长 QTc 间期的药物治疗的患者， 本品应慎用， 因为这些药物均可能会增强肾上腺素激动剂对心血管系统的作用。 已知可延长QTc 间期的药物可能导致室性心律失常的风险增加。

第12页，共33页β 肾上腺素受体阻滞剂β 肾上腺素受体拮抗剂 （β 受体阻滞剂） 和本品联用可能会干扰彼此的作用。β 受体阻滞剂（包括滴眼液）不仅可阻断 β2 受体激动剂的治疗作用，还可导致 COPD 患者出现重度支气管痉挛。因此，COPD 患者通常不应接受 β 受体阻滞剂治疗。然而，COPD患者某些情况下（如心肌梗死后的预防治疗），β 受体阻滞剂尚无可接受的替代药物。在这种情况下，可考虑使用心脏选择性 β 受体阻滞剂，但应慎用此药物。

本品含有布地奈德和富马酸福莫特罗；因此，下述各成分用药过量相关风险适用于本品。 用药过量的治疗包括停用本品以及给予适当的对症和/或支持治疗。 应慎重考虑使用心脏选择性 β 受体阻滞剂，谨记此类药物可引起支气管痉挛。如若发生药物过量，建议进行心脏监护。布地奈德如果长期过量使用， 可能会发生全身性糖皮质激素效应， 如皮质功能亢进[见

皮质功能亢进和肾上腺抑制]。富马酸福莫特罗福莫特罗用药过量可能导致 β2 受体激动剂的典型作用加重： 惊厥发作、 心绞痛、 高血压、低血压、心动过速、房性和室性快速性心律失常、神经紧张不安、头痛、震颤、心悸、肌肉痛性痉挛、恶心、头晕、睡眠失调、代谢性酸中毒、高血糖症、血钾过少。与所有拟交感神经药物一样，富马酸福莫特罗用药过量可能导致心脏停搏甚至死亡。

药效学心脏电生理学由于布地奈德并非已知会影响 QT 间期，故未对本品进行 TQT 研究。然而，在 69例接受格隆溴铵和富马酸福莫特罗治疗的健康受试者中进行的一项双盲、单次给药、安慰剂和阳性对照交叉试验中， 评估了富马酸福莫特罗延长QTc 间期的可能性。 虽然这是一项与格隆溴铵联合给药的研究，但纳入了与本品相关的富马酸福莫特罗给药。2 吸格隆溴铵/富马酸福莫特罗 9/4.8 μg 和格隆溴铵/富马酸福莫特罗 72/19.2 μg 给药后， 与安慰剂相比，个体校正后的 QT 间期的最大平均（90%置信上限）差异分别为 3.1（4.7）ms和 7.6（9.2）ms，排 除 了10 ms 的临床相关阈值。 同时， 观察到心率呈剂量依赖性增加。2 吸格隆溴铵/富马酸福莫特罗 9/4.8 μg 和格隆溴铵/富马酸福莫特罗 72/19.2 μg 给药后 10分钟内， 与安慰剂相比， 基线校正心率的最大平均 （90%置信上限） 差异分别为3.3（4.9）次/分钟和 7.6（9.5）次/分钟。

第13页，共33页慢性阻塞性肺疾病在一项为期 52 周的试验中， 于第16 周使用 24 小时 Holter 心电监测 （动态心电图） ，评估本品对 COPD 受试者心律的影响。 动态心电图监测人群包括183 例接受本品治疗的受试者。未观察到对心律有临床意义的影响。HPA 轴效应在基线和第 24 周，测量 COPD 受试者的 24 小时血清皮质醇，以评估本品对 HPA轴的影响。本品 320 μg/9.6 μg 组第 24 周与基线的几何均值比（变异系数[CV]%为 0.73（31%）（n=19），BGF（布地奈德 320 μg、格隆溴铵 18 μg 和富马酸福莫特罗 9.6 μg）MDI 组为 0.86（38.8%），GFF（格隆溴铵 18 μg 和富马酸福莫特罗 9.6 μg）MDI 组 0.94（36.6%）（n=33）。本品和 BGF MDI 之间 24 小时血清皮质醇值比不同的原因尚不清楚。 与研究中的其他组相比， 本品治疗组的样本量较小， 且基线皮质醇值在数值上较高。药代动力学吸收布地奈德：COPD 受试者吸入本品后，在 20-60 分钟内达到 Cmax。通过群体药代动力学分析，预计在重复给药约 1 天后达到稳态，AUC0-12 约为首次给药后的 1.3 倍。富马酸福莫特罗：COPD 受试者吸入本品后，在 40-60 分钟内达到 Cmax。通过群体药代动力学分析， 预计在重复给药约2 天后达到稳态，AUC0-12 约为首次给药后的 1.4 倍。分布布地奈德：群体药代动力学分析表明，COPD 受试者稳态时，布地奈德表观分布容积估计值约为 1200 L。在 1-100 nmol/L 的浓度范围内，布地奈德的平均血浆蛋白结合率为 86%-87%。富马酸福莫特罗：群体药代动力学分析表明，COPD 受试者稳态时，福莫特罗的表观分布容积估计值约为 2400 L 。在 10-500 nmol/L 浓度范围内，福莫特罗的血浆蛋白结合率范围为 46%-58%。消除布地奈德：布地奈德以代谢产物的形式经尿液和粪便排泄。在尿液中，仅检测到可忽略不计的原形布地奈德。 群体药代动力学分析表明， 布地奈德在COPD 受试者中的有效半衰期约为 5 小时。富马酸福莫特罗：在 6 例健康受试者中，口服和 IV 同时给予放射性标记的福莫特罗后，研究了福莫特罗的排泄。在该研究中，福莫特罗62%的药物相关放射性经尿液排泄 ，而24%经粪便消除。 群体药代动力学分析表明， 福莫特罗在COPD 受试者中的有效半衰期约为 10 小时。

第14页，共33页代谢布地奈德：人肝匀浆的体外研究表明，布地奈德代谢快且广泛。已分离出通过CYP3A4 催化生物转化形成的两种主要代谢物， 经鉴定这两种代谢物为16α-羟基泼尼松龙和 6ß-羟基布地奈德。 这两种代谢物的糖皮质激素活性均低于母体化合物的1%。体 外和体内代谢模式之间未检测到定性差异。在人肺和血清制剂中，观察到的代谢失活可忽略不计。富马酸福莫特罗： 福莫特罗的主要代谢途径是通过直接葡萄糖醛酸化和O-去甲基化代谢， 然后结合成无活性的代谢物。 次要代谢途径包括脱甲酰化和硫酸盐结合。 经确定，CYP2D6 和 CYP2C 在 O-去甲基化中发挥主要作用。特殊人群用药群体药代动力学分析表明， 无证据表明年龄、 性别、 人种/种族或体重对布地奈德或福莫特罗的药代动力学有临床显著影响。肝功能损害患者未进行评价肝功能损害对布地奈德和福莫特罗药代动力学影响的本品专门研究。肝功能降低可能影响糖皮质激素的消除。布地奈德的药代动力学受肝功能损害的影响，表现为口服给药后，全身利用度加倍。然而，在肝硬化患者和健康受试者中静脉注射给药后布地奈德的药代动力学相似。由于布地奈德和福莫特罗主要通过肝脏代谢消除，因此预计重度肝功能损害患者的全身暴露量会增加。肾功能损害患者未开展评价肾功能损害对布地奈德和福莫特罗药代动力学影响的本品研究。在群体药代动力学分析中，评价了肾功能损害对布地奈德和福莫特罗全身暴露长达24 周的影响。 群体药代动力学分析表明， 经年龄或体重校正的药物清除率后， 肾功能对布地奈德或福莫特罗的暴露量无显著影响。药物相互作用研究

当通过吸入途径联合给药时，未观察到布地奈德和富马酸福莫特罗之间存在药动学相互作用。尚未进行本品与其他联用药物的特定药物相互作用研究。酮康唑和伊曲康唑：酮康唑和伊曲康唑是 CYP3A4（糖皮质激素的主要代谢酶）的强抑制剂，可分别增加口服布地奈德和经口吸入用布地奈德的血药水平。西咪替丁：在推荐剂量下，西咪替丁（CYP酶的非特异性抑制剂）对口服布地奈德的药代动力学有轻微影响，但无临床意义。

第15页，共33页遗传药理学不适用。

在两项随机、双盲、多中心、平行组试验 （TELOS和 SOPHOS）中，评价了本品的临床疗效，试验受试者为 COPD 维持治疗后仍有症状的 COPD 患者。TELOS 评价了患有中度至极重度 COPD 的患者人群，这些患者存在气流受限，尽管接受了至少 1 种吸入维持支气管扩张剂治疗后仍有症状。受试者筛选时支气管扩张剂给药后 FEV1/FVC 比值小于 0.70，支气管扩张剂给药后 FEV1 小于正常预计值的 80%，不要求其在筛选前一年有中或重度急性加重史。TELOS 的持续时间为 24 周，共有 2389 例受试者（按 3:3:3:1:1 比例）随机接受本品 320/9.6 μg（布地奈德/富马酸福莫特罗 320 μg/9.6 μg） 、 布地奈德/富马酸福莫特罗 160μg/9.6 μg、富马酸福莫特罗 9.6 μg（FF MDI）、布地奈德320 μg（BD MDI）或开放标签布地奈德/富马酸福莫特罗 320 μg/9 μg（吸入粉雾剂），均经口吸入，给药频率均为每日2 次。FF MDI 和 BD MDI 使用的吸入器和辅料与本品相同。 以下仅描述了批准剂量 （本品 320/9.6 μg，每日 2 次）的结果。TELOS 中所有治疗组的人口统计学特征为： 平均年龄为64 岁 （范围：40 - 81 岁 ），61%为男性，97%为白人，3%为黑人，<1%为其他， 平均吸烟史为45 包-年，53%确定为当前吸烟者。 支气管扩张剂给药后FEV1 占预测百分比均值为 53%（范围：19%-83%）。入组研究时， 最常见的COPD 治疗为 ICS+LABA（41%）、LAMA+LABA（18%）和LAMA（12%）。大多数患者（51%）未将 ICS 作为 COPD 治疗方案的一部分。在 TELOS 中，主要终点是第 24 周时与 BD MDI 相比，本品 0-4 小时 FEV1 曲线下面 积（FEV1 AUC0-4），以 及 与FF MDI 相比， 本品早晨给药前FEV1 谷值较基线的变化。SOPHOS 评价了中度至极重度 COPD 患者人群， 这些患者至少接受1 种吸入用支气管扩张剂维持治疗后仍有症状。受试者筛选时支气管扩张剂给药后 FEV1/FVC 比值小于0.7，支气管扩张剂给药后 FEV1 小于正常预计值的 80%，筛选前一年有一次或一次以上中或重度 COPD 加重史。SOPHOS 的持续时间为 12-52 周， 共有1876 例受试者随机 （1:1:1） 接受本品320/9.6μg（布地奈德/富马酸福莫特罗 320 μg/9.6 μg）、布地奈德/富马酸福莫特罗 160 μg/9.6 μg或富马酸福莫特罗 9.6 μg（FF MDI），给药频率均为每日 2 次。FF MDI 使用的吸入器和辅料与本品相同。SOPHOS 中所有治疗组的人群人口统计学特征为： 平均年龄为65 岁 （范围：40 - 80岁 ），57%为男性，83%为白人，4%为黑人，4%为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，8%

第16页，共33页为其他（包括夏威夷原住民和太平洋岛民），平均吸烟史为 45 包-年，39%确定为当前吸烟者。支气管扩张剂给药后 FEV1 占预测百分比均值为 51%（范围：25%-87%）。在入组研究时，最常见的 COPD 治疗为 ICS+LABA（42%）、ICS+LAMA+LABA（23%）和 LAMA+LABA（10%）。大多数患者（76%）将 ICS 作为 COPD 治疗方案的一部分。在 SOPHOS 中， 主要终点是第12 周时与 FF MDI 相比， 本品早晨给药前FEV1 谷值较基线的变化。肺功能在 TELOS 中，与 BD MDI 相比，本品治疗导致 FEV1 AUC0-4 统计学意义的显著增加，与 FF MDI 相比，第 24 周时 FEV1 谷值统计学意义的显著增加（表 2）。在研究期间的所有时间点， 均观察到与FF MDI 相比， 本品对肺功能的影响 （早晨给药前FEV1 谷值较基线的平均变化）（图 1）。在 SOPHOS 中 ，与FF MDI 相比， 本品治疗导致第12 周早晨给药前 FEV1 谷值在数值上增加（表 2）。TELOS 和 SOPHOS 中对肺功能影响的结果见表 2，TELOS 中肺功能随时间变化的结果见图 1。表 2： FEV1 AUC0-4 （mL)和早晨给药前 FEV1 谷值（mL）较基线的最小二乘平均变化试验治疗BD MDI 320 μg(N=206)FF MDI 9.6 μg(N=644)第 24 周 FEV1 AUC0-4 的差异*（95% CI）第 24 周 FEV1 谷值的差异*（95% CI）TELOS本品 320/9.6 μg(N=655)157（121，193）39（15，63）FF MDI 9.6 μg(N=607)第 12 周 FEV1 谷值的差异*（95% CI）SOPHOS本品 320/9.6 μg(N=619)- 18（-7，43）* 差异为本品 320/9.6 μg 组-对照药物组。

第17页，共33页图 1： 早晨给药前 FEV1 谷值较基线的随时间推移变化校正均值（TELOS）

在 TELOS 中，与 BD MDI 相比，本品治疗可使第 24 周 FEV1 较基线的 LS 平均峰值变化改善（143 mL；95% CI：105，180）。第 1 天本品起效时间（定义为与 BD MDI相比，FEV1 较基线变化存在统计学显著差异的第一个时间点）为 5 分钟。在 TELOS 和SOPHOS 中 ，与BD MDI（TELOS） 相比， 本品治疗导致治疗24 周内平均每日急救药物用药较基线的 LS 平均变化出现改善，与 FF MDI（SOPHOS）相比，12 周内平均每日急救药物使用较基线的 LS 平均变化出现改善。急性加重COPD 急性加重定义为 2 个或以上主要症状（呼吸困难、痰量和痰色）恶化或任何1 个主要症状恶化以及以下任何 1 个轻微症状恶化：咳嗽、哮鸣、嗓子疼、感冒（鼻涕和/或鼻充血）和无其他原因的发热至少连续 2 天。如果需要全身性糖皮质激素和/或抗生素治疗，则认为急性加重的严重程度为中度，如果导致住院或死亡，则认为急性加重为重度。在 TELOS 中，与 FF MDI 相比，本品治疗可改善至首次中度或重度 COPD 加重的时间（风险比 0.70；95% CI：0.55，0.90）。早晨给药前 FEV1 谷值较基线的变化校正均值（mL）随机给药后周数布地奈德福莫特罗吸入气雾剂(III) 320/9.6 μg FF MDI 9.6 μg BD MDI 320 μg

第18页，共33页在 SOPHOS 中 ，与FF MDI 相比， 本品治疗可改善至首次中度或重度COPD 急性加重的时间（风险比 0.82；95% CI：0.69，0.98）。健康相关生活质量在这 2 项试验中，使用 St.George 呼吸问卷（SGRQ）应答率分析，评估健康相关生活质量。应答定义为 SGRQ 评分较基线改善 4 分或以上。在 TELOS 和 SOPHOS 中，本品治疗后，SGRQ 应答率的百分比更高。在 TELOS中，本品组第 24 周的应答率为 51%，FF MDI 组为 45%（比值比 1.3；95% CI ：1.0，1.6）），或 BD MDI 组为 48%（比值比 1.1；95% CI：0.8，1.5）；在 SOPHOS 中，本品组第 12 周的应答率为 53%，FF MDI 组为 49%（比值比 1.2；95% CI：0.9，1.5）。

药理作用布地奈德富马酸福莫特罗吸入气雾剂是由布地奈德、富马酸福莫特罗组成的复方制剂。布地奈德是一种一种抗炎糖皮质激素，其糖皮质激素活性较强，盐皮质激素活性较弱。 气道炎症是COPD 发病机制的重要组成部分。 糖皮质激素对参与过敏和非过敏介导的炎症反应的多种细胞（例如，肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞）和介质（例如，组胺、类花生酸、白三烯和细胞因子）具有广泛的抑制作用。糖皮质激素的这些抗炎作用可能是其疗效的组成部分。富马酸福莫特罗是一种长效选择性 β2 肾上腺素受体激动剂（β2-激动剂），起效迅速。吸入用富马酸福莫特罗作为支气管扩张剂，在肺局部发挥作用。β2 肾上腺素受体激动剂药物（包括富马酸福莫特罗）的药理作用部分归因于刺激细胞内腺苷酸环化酶，该酶可催化三磷酸腺苷（ATP）转化为环-3’,5’-单磷酸腺苷（环磷酸腺苷）。环磷酸腺苷可松弛支气管平滑肌，并抑制细胞中（尤其是肥大细胞）速发型超敏反应介质的释放。毒理研究生殖毒性妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6-16 天）吸入给予布地奈德和富马酸福莫特罗，≥12/0.66μg/kg/天 [按 μg/m2 计算， 低于人每天最大推荐吸入剂量 （MRHDID）] 剂量下，可见胎仔丢失及胎仔脐疝。 在80/4.4μg/kg/天（ 按μg/m2 计算， 约相当于或略高于MRHDID）剂量下可见胎仔体重降低。在 2.5/0.14μg/kg/天剂量下未见胚胎-胎仔毒性。

第19页，共33页尚未开展布地奈德福莫特罗吸入气雾剂（III）的致癌性、致突变性或生育力的非临床研究；以下数据是布地奈德和富马酸福莫特罗单药的研究结果。布地奈德遗传毒性布地奈德 Ames 试验、小鼠微核试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、黑腹果蝇隐性致死试验、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠皮下注射给予布地奈德 80μg/kg（按 μg/m2 计算，约相当于 MRHDID），未见对大鼠生育力和生殖能力的影响；但皮下给予布地奈德≥20μg/kg （按 μg/m2 计算，为MRHDID 的 0.3 倍），可见母体产前生存能力和胎鼠在出生时和哺乳期内的生存能力下降，伴随母体体重增加下降。5μg/kg 剂量（按 μg/m2 计算，为 MRHDID 的 0.08 倍）未见上述作用。妊娠兔于器官发生期 （妊娠第6-18 天） 皮下注射给予布地奈德25μg/kg/天（ 按μg/m2计算，为 MRHDID 的 0.75 倍），可见胎仔丢失、胎仔体重降低和骨骼畸形。妊娠大鼠于器官发生期 （妊娠第6-15 天） 皮下注射给予布地奈德500μg/kg/天（ 按μg/m2 计算， 约相当于 MRHDID 的 8 倍），可见相似的胚胎-胎仔毒性。妊娠大鼠吸入给予布地奈德剂量达 250μg/kg/天（ 按μg/m2 计算， 约相当于MRHDID 的 4 倍） ， 未见致畸或胚胎毒性。大鼠于妊娠第 15 天至产后 21 天皮下注射给予布地奈德≥20μg/kg/天（ 按μg/m2 计算，为 MRHDID 的 0.3 倍） ， 可见子代存活率、 存活子代出生时和哺乳期平均体重下降， 伴随母体毒性。致癌性SD 大鼠 2 年致癌性研究中，经口给予布地奈德 50μg/kg（按 μg/m2 计算，约相当于MRHDID），可引起雄性大鼠的神经胶质瘤发生率显著升高，具有统计学意义。雄性大鼠和雌性大鼠分别经口给予布地奈德 25 和 50μg/kg（按 μg/m2 计算， 约相当于MRHDID），未见肿瘤发生率增加。Fisher 大鼠和 SD 大鼠 2 年的附加研究中，经口给予布地奈德50μg/kg（按 μg/m2 计算，约相当于 MRHDID）未见神经胶质瘤。雄性SD 大鼠经口给予布地奈德 50μg/kg（按 μg/m2 计算，约相当于 MRHDID），可见肝细胞肿瘤的发生率显著上升，具有统计学意义。在上述两项研究中，同时给予的对照皮质激素（泼尼松龙和曲安奈德）可见类似结果。小鼠连续 91周经口给予布地奈德 200μg/kg（按 μg/m2 计算，约相当于 MRHDID 的2 倍），未见给药相关的致癌性。

第20页，共33页富马酸福莫特罗遗传毒性富马酸福莫特罗 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性雄性大鼠经口给予福莫特罗 15mg/kg（按 AUC 计算，约相当于 MRHDID 的 2600倍） ， 可见生育力和/或生殖行为下降。 在3mg/kg（按 μg/m2 计算， 约为MRHDID 的 1500倍） 剂量下未见上述作用。 在另一项单独研究中， 雄性大鼠经口给予剂量为15mg/kg（按μg/m2 计算，约相当于 MRHDID 的 8000 倍），可见睾丸小管萎缩、精子碎片以及附睾精液减少症。 雌性大鼠给予福莫特罗15mg/kg（按 AUC 计算， 约相当于MRHDID 的 1400倍），未见对生育力的明显影响。妊娠大鼠于器官发生期经口给予福莫特罗≥3mg/kg （按 μg/m2 计算，约相当于MRHDID 的 1500 倍），可见胎仔脐疝、胎仔和子代死亡。15mg/kg（按 μg/m2 计算，约相当于 MRHDID 的 8000 倍）可见胎仔短颌、妊娠期延长。妊娠大鼠于器官发生期 （妊娠第6-15 天） 吸入给予福莫特罗0.69mg/kg/天（ 按μg/m2计算，约相当于 MRHDID 的 350 倍），未见胚胎-胎仔发育毒性。妊娠兔于器官发生期（妊娠第 6-18 天）经口给予福莫特罗 60mg/kg/天（按 μg/m2 计算，约相当于 MRHDID的 61000 倍），可见胎仔肝包膜下囊肿。3.5mg/kg（按 μg/m2 计算，约相当于 MRHDID的 3500 倍）剂量下未见致畸性。围产期生殖毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天起至整个哺乳期经口给予福莫特罗0.21、0.84、3.4mg/kg/天，≥0.21mg/kg/天（ 按μg/m2 计算， 约相当于MRHDID 的 110 倍）剂量下可见从出生至产后 26 天子代存活率降低， 未见剂量相关性。 未见对子代身体、 功能、行为发育有给药相关的影响。大鼠试验显示福莫特罗可分泌入乳汁，子代最大血药浓度约为母体的 4.4%。致癌性CD-1 小鼠 2 年致癌性研究中， 经口给予富马酸福莫特罗≥0.1mg/kg（按 μg/m2 计算，约相当于 MRHDID 的 25 倍），可导致子宫平滑肌瘤发生率呈剂量相关性升高。SD 大鼠 2 年致癌性研究中， 吸入给予福莫特罗130μg/kg（按 μg/m2 计算， 约相当于MRHDID 的 65 倍） ， 可见卵巢系膜平滑肌瘤和子宫平滑肌瘤的发生率升高。 在22μg/kg（按 μg/m2 计算，约相当于 MRHDID 的 10 倍）剂量下未见肿瘤发生。

第21页，共33页其它 β-激动剂亦表现出可使雌性啮齿类动物生殖道平滑肌肌瘤的发生率出现相似的升高。尚不清楚上述结果与人体用药的相关性。

密闭，不超过 25℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

1 瓶/盒。本品采用定量定压式吸入器（包装系统）包装，包括以定量吸入气雾剂阀门密封的气雾剂用氟涂层铝罐，剂量指示装置以及带有防尘帽的塑料揿压器。每个吸入器单独包装在内含干燥剂的铝箔袋中。外包装为纸盒。

36 个月。从铝箔袋中取出后的最长使用期限为 3 个月，且不得超出本品的有效期 。

JX20240064

名称：AstraZeneca Pharmaceuticals LP注册地址：1800 Concord Pike, Wilmington, DE 19803 United States of America

企业名称：AstraZeneca Dunkerque Production生产地址：224 Avenue de la Dordogne, Dunkerque 59640, FRANCE

名称：阿斯利康制药有限公司注册地址：江苏省无锡市新区黄山路 2 号邮政编码：214028

第22页，共33页质量投诉电话：400 828 1755，800 828 1755产品信息免费咨询电话：400 820 8116，800 820 8116传真：021-38723255网址：www.astrazeneca.com.cn

第23页，共33页使用说明书本品

吸入气雾剂，供经口吸入使用

开始使用本品和每次重新用药前，请阅读本使用说明书。可能有新的信息。该信息不能代替您与医护人员讨论的身体状况或治疗方案。建议医护人员对首次使用本品的患者进行适当培训。

仅供经口吸入使用。• 严格按照医护人员的医嘱使用本品。• 如果您对吸入器的使用有任何疑问，请咨询您的医护人员或药剂师。• 每周清洁一次吸入器。见步骤 1-8“如何清洁本品吸入器”。

• 本品采用铝罐装，配有带剂量计数器的揿压器o 请勿将本品揿压器用于任何其他吸入器的铝罐。o 请勿将任何其他吸入器的揿压器用于本品铝罐。

第24页，共33页

图 1

• 本品的剂量计数器位于铝罐顶部 （见图 1） 。 剂量计数器显示窗将显示剩余喷数。 每次按下剂量计数器中心时，会释放一喷药物。

首次使用本品前 ，确保剂量计数器上的指针指向剂量计数器显示窗中 “120”吸标记的右侧（见图 1）。• 本品给药 10 揿后，指针指向 120。这表明罐中剩余 120 揿药物（见图 2a）。• 再喷 10 次后， 指针将指向100 至 120 之间。 这表明罐中剩余110 揿药物 （见图 2b）。• 再喷 10 次后，指针将指向 100。这表明罐中剩余 100 揿药物（见图 2c）。

第25页，共33页

• 每 10 揿后，剂量计数器显示窗将继续移动。每 20 揿后，剂量计数器显示窗中的数字将继续变化。

图 2d

• 当吸入器中仅剩余 20 揿药物时， 剂量计数器显示窗口的颜色将变为红色， 如阴影区域所示（见图 2d）。• 当剂量计数器指针达到“0”时，丢弃本品。

• 本品吸入器采用铝箔袋包装，内含干燥包（干燥剂）。o 将本品吸入器从铝箔袋中取出。o 丢弃铝箔包装袋和干燥包。请勿食用或吸入干燥包中的内容物。

• 使用本品前应在室温下保存。

第26页，共33页

图 3

首次使用本品前，必须先预充吸入器。• 从吸嘴上取下盖帽（见图 3）。使用前，检查吸嘴内部是否有阻塞物。• 保持吸入器直立，远离面部，摇匀（见图 4）。

图 4

• 用力向下按压剂量计数器的中心，直至铝罐在揿压器中停止移动，从吸嘴中释放药物（见图 5）。在使用过程中倒计时时，您可能会听到剂量计数器发出软咔哒声。

第27页，共33页

图 5

• 重复预充步骤 3 次以上（见图 4 和图 5）。每次预充喷雾前，摇匀吸入器。• 预充 4 次后，剂量计数器应指向“120”右侧（见图 1），此时吸入器即可使用。• 盖上盖帽，直至准备好使用本品吸入器。

步骤 1： 从吸嘴上取下盖帽（见图 6）。

图 6

第28页，共33页步骤 2： 每次使用前，摇匀吸入器（见图 7）。