布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（Ⅱ）

第 1 页/共 16 页核准日期：2007 年 02 月 20 日修改日期：2009 年 01 月 24 日2009 年 09 月 29 日2011 年 08 月 03 日2017 年 04 月 28 日2018 年 03 月 06 日2018 年 06 月 28 日2019 年 05 月 24 日2020 年 08 月 04 日xxxx 年 xx 月 xx 日

布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（Ⅱ）说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。严禁用于食品和饲料加工。

通用名称：布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（Ⅱ）商品名称：信必可都保 / Symbicort Turbuhaler英文名称：Budesonide and Formoterol Fumarate Powder for Inhalation (II)汉语拼音：Budinaide Fumoteluo Xirufenwuji (II)

本品为复方制剂，其组份为：布地奈德(160 微克/吸)和富马酸福莫特罗(4.5 微克/吸)。

本品为多剂量粉吸入剂，在储库型干粉吸入装置中的内容物为白色或类白色颗粒 。每吸药物输出量(从吸嘴中输出的剂量)分别包括有效药物成份如下：布地奈德 160微克/吸和二水合富马酸福莫特罗 4.5 微克/吸。信必可都保 160 微克/4.5 微克/吸所给出的布地奈德和福莫特罗剂量分别对应于相应都保产品的单剂剂量，如：布地奈德 200 微克/吸(标定剂量)和福莫特罗 6 微克/吸(标定剂量)。

1. 哮喘本品适用于哮喘 患者，以达到哮喘的总体 控制。2. 慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺；COPD)本品适用于使用支气管扩张剂后 FEV1＜70%预计正常值的慢阻肺患者 (包括慢性支气管炎及肺气肿 )和尽管规范使用支气管扩张剂治疗仍有急性加重史的患者的对症治疗。

(1) 每支 60 吸，每吸含布地奈德 160μg 和富马酸福莫特罗 4.5μg(2) 每支 120 吸，每吸含布地奈德 160μg 和富马酸福莫特罗 4.5μg

1. 哮喘本品应个体化用药， 并根据病情的严重程度调节剂量。 这不仅在开始使用复方制剂时需要注意，当需要调节维持剂量时也需要注意。剂量应逐渐减到能有效控制患者哮喘症状的最小剂量。 患者应由医师定期复查评价第 2 页/共 16 页以确保其使用最佳的本品剂量。 若使用最小推荐量后能长期控制症状， 下一步则需要考虑尝试单独使用吸入皮质激素或按需使用本品。

A. 抗炎缓解治疗（轻度哮喘患者） 。B. 抗炎缓解加维持治疗。C. 维持治疗。A .抗炎缓解治疗（轻度哮喘患者）本品可根据需要在症状发生时用于缓解哮喘症状。应建议患者随身携带本品以缓解症状。

成人和青少年（12 岁及以上）患者应根据症状需要吸入 1 吸本品。在使用几分钟后，症状仍未得到缓解，则需再另加一吸。单次使用不得超过 6 吸。每日总剂量通常不得超过 8 吸，但每日总剂量可暂时性增加至 12 吸。强烈建议每日使用需要超过 8 吸的患者去就诊，应该再次评估患者并重新考虑调整维持用药。B．抗炎缓解加维持治疗当患者需要吸入皮质激素（ICS）和长效 β2 受体激动剂（LABA）联合维持治疗时，可每日接受维持剂量的本品，及接受本品缓解治疗；按需吸入可快速缓解症状并改善总体哮喘控制。应建议患者随身携带本品以缓解症状。如果患者频繁的按需吸入本品，需要严密监测剂量相关的不良反应。

成人和青少年（12 岁及以上）患者应按需吸入 1 吸本品，以控制哮喘症状。在使用几分钟后，如症状仍未得到缓解，则需再另加一吸。单次使用不得超过 6 吸。患者还接受本品的推荐维持剂量，即每日2 吸，早晨和晚间各一吸，或者早晨或晚间吸入 2 吸。对于部分患者，本品维持剂量每日 2 次，每次 2 吸为宜。应将药量逐渐调整至能有效控制哮喘的最小维持剂量。每日总剂量通常不得超过 8 吸，但每日总剂量可暂时性增加至 12 吸。强烈建议每日使用需要超过 8 吸的患者去就诊，应该再次评估患者并重新考虑调整维持用药。C．维持治疗本品作为常规维持治疗，另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药。建议患者任何时候均随身携带另配的快速支气管扩张剂。成人(18 岁和 18 岁以上)：1-2 吸/次，一日 2 次。有些患者可能需要使用量达到 4 吸/次，一日 2 次。青少年(12-17 岁)：1-2 吸/次，一日 2 次。在常规治疗中，当一日 2 次剂量可有效控制症状时，应逐渐减少剂量至最低有效剂量，甚至一日 1 次给予本品。按处方医生医嘱，可能需要长效支气管扩张剂以维持控制疗效。快速支气管扩张剂用量的增加表明潜在病情有所加重，应重新评估哮喘治疗 。儿童(6 岁和 6 岁以上)：现已有一个更低的剂量规格供 6-11 岁的儿童使用(80微克/4.5 微克/吸)。6 岁以下儿童：因现有数据有限，不建议 6 岁以下儿童使用本品。2.慢阻肺成人：2 吸/次，一日 2 次。

特殊患者群：老年患者不需要调整剂量。尚无肝肾功能损害的患者使用本品的第 3 页/共 16 页资料。因为布地奈德和福莫特罗主要通过肝脏代谢消除，故严重肝硬化患者的药物暴露量估计会增加。

都保是吸入气流驱动的，即当患者通过吸嘴吸药时，药物将随吸入气流进入气道。注意：指导患者正确使用都保是非常重要的，请详见都保使用指南。

因为本品含有布地奈德和福莫特罗，这两种药物的不良反应在使用本品时均可出现。两药合并使用后，不良反应的发生率未增加。最常见的不良反应是 β2-受体激动剂治疗时所出现的可预期的药理学不良反应，如震颤和心悸。这些反应通常是轻度的并在治疗后的几天内消失。按系统器官分类和发生频率，布地奈德和/或福莫特罗相关的不良反应如下。发生率分为：十分常见(1/10)、 常见(1/100 至<1/10)、 偶见(1/1000 至<1/100)、罕见(1/10000 至<1/1000)和十分罕见(<1/10000)。

SOC 发生频率 药物不良反应感染与侵染 常见 口咽部念珠菌感染肺炎(针对慢阻肺患者)免疫系统紊乱 罕见 速发和迟发型超敏反应，如皮疹、荨麻疹、瘙痒、皮炎、血管性水肿以及速发过敏反应内分泌紊乱 十分罕见 库欣氏(Cushing)综合征、肾上腺抑制、生长迟缓、骨密度下降代谢疾病和营养不良 罕见 低钾血症十分罕见 高血糖症精神疾病 偶见 攻击行为、精神运动功能亢进、焦虑、睡眠障碍十分罕见 抑郁、行为异常(主要见于儿童)神经系统疾病 常见 头痛、震颤偶见 头晕十分罕见 味觉异常眼病 偶见 视物模糊十分罕见 白内障和青光眼心脏病 常见 心悸偶见 心动过速罕见 心律失常，如房颤、室上性心动过速、期外收缩十分罕见 心绞痛， QTc 间期延长血管病 十分罕见 血压变化呼吸、胸廓和纵隔疾病 常见 轻度喉部刺激、咳嗽、声音嘶哑罕见 支气管痉挛胃肠道紊乱 偶见 恶心皮肤和皮下组织疾病 偶见 瘀斑肌肉骨骼和结缔组织疾病 偶见 肌肉痉挛

口咽部念珠菌感染是由药物沉积引起。为降低口咽部念珠菌感染风险，建议患者在每次使用维持剂量后用水漱口。出现口咽部念珠菌感染时，通常采用局部抗真菌治疗，无需中止吸入皮质激素。若已出现口咽部鹅口疮，患者在按需吸入后也应该用水漱第 4 页/共 16 页口。和其他吸入治疗一样，十分罕见的矛盾性支气管痉挛也可发生(见注意事项)。10,000 人中不到 1 人出现此现象，在吸入药品后哮鸣和气短立刻加重。矛盾性支气管痉挛发生时应即刻采取治疗，给予吸入速效支气管扩张剂，并应立即停止使用本品，对患者进行评估诊断，必要时给予替代治疗。吸入皮质激素可引起的全身性反应，特别是长期高剂量的使用情况下。但与口服皮质激素相比，这些作用发生率低很多。可能出现的全身作用包括：库欣氏综合征、库欣样特征、肾上腺抑制、儿童和青少年生长迟缓、骨密度降低、白内障和青光眼。还可能出现感染易感性增加和压力适应能力受到损害。上述作用很可能取决于剂量、暴露时间、合并用药和既往激素暴露量以及患者个体敏感性。使用 β2-激动剂治疗也可导致血胰岛素浓度、游离脂肪酸，甘油和酮体浓度升高。儿童人群对于长期使用吸入皮质激素的儿童，建议定期检测身高情况(详见注意事项)。

对布地奈德、福莫特罗或吸入乳糖(含少量牛乳蛋白质)有过敏反应的患者禁用。

运动员慎用。在停用本品时需要逐渐减少剂量。不能突然停止使用。如果发现治疗无效，或所需剂量超出本品的最高推荐剂量，患者应寻求医生帮助。突然或进行性的哮喘或慢阻肺症状加重具有危及生命的可能性，患者需要紧急地医疗处理。在这种情况下，应考虑需要增加皮质激素治疗，例如一个疗程的口服皮质激素，或在有感染时加用抗生素。应向患者建议随身携带缓解吸入药品 ，如本品(对于使用本品缓解、维持疗法的患者)或其他快速起效的支气管扩张剂(对于使用本品作维持治疗的患者)。应提醒患者即便无症状时，应按处方要求吸入维持剂量的本品。一旦哮喘症状得到控制，要考虑逐步减少本品的剂量。当治疗减量时，定期随访患者是非常重要的。应给予本品最低有效剂量。(见用法用量)使用本品治疗时可能出现严重的哮喘相关的不良事件和哮喘急性发作。如果开始使用本品后，哮喘症状未得到控制或出现加重，此时应要求患者继续治疗，并及时就医。在使用支气管扩张剂前 FEV1>50%预计正常值和使用支气管扩张剂后 FEV1<70%预计正常值的慢阻肺患者中，未获得本品的临床研究数据。和其他吸入治疗一样，用药后可能发生矛盾性支气管痉挛现象。在吸入药品后哮鸣和气短立刻加重。出现这种情况时，应停止使用本品，重新评价治疗方案，必要时使用其他疗法。矛盾性支气管痉挛发生时应该即刻采用一种快速起效的吸入用支气管扩张剂进行治疗。任何吸入皮质激素都可发生全身作用，特别是在长期、高剂量使用时。这些作用在吸入治疗时的发生率要比口服皮质激素低得多。可能的全身作用包括：库欣氏综合征、库欣样特征、肾上腺功能抑制、儿童和青少年生长迟缓、骨密度下降、白内障和青光眼，以及罕见的一系列心理和行为方面的影响，包括精神运动功能亢进、睡眠障碍、焦虑、抑郁或有攻击性(尤其是儿童)(见不良反应)。对于那些同时存在其他导致骨质疏松危险因素的患者，长期高剂量使用本品时，应该考虑对骨密度的潜在影响。在吸入布地奈德的长期研究中，儿童平均日剂量 400 微克(标定剂量)，或成人平均日剂量 800 微克(标定剂量)，并未显示明显的骨密度影响。到目前为止，尚无任何有关本品高剂量用法的影响信息。如果有任何理由怀疑在过去使用全身激素造成了肾上腺功能损害，那么在换用第 5 页/共 16 页本品治疗时应慎重。吸入布地奈德治疗的益处通常是可减少口服皮质激素的应用，但从口服激素转为吸入激素时，在很长时间内肾上腺储备功能受损的风险仍然存在。由于停用口服激素治疗后恢复需要相当长的时间，因此，对口服激素依赖患者换用吸入布地奈德治疗后，可能在相当长时间内存在肾上腺功能受损风险。因此，应定期监测 HPA 轴功能。长期高剂量吸入皮质激素治疗，尤其是高于推荐剂量时，也会导致具有临床意义的肾上腺抑制。因此，当患者处于危机时期例如重度感染或进行择期手术时，应考虑给予额外皮质激素全身治疗。快速减少激素剂量会引发急性肾上腺危象。急性肾上腺危象表现的症状和体征不十分明显，可能包括厌食、腹痛、体重下降、疲倦、头痛、恶心、呕吐、意识水平下降、癫痫发作、低血压和低血糖。辅助性全身激素或吸入布地奈德治疗不得突然停止。口服用药治疗换用本品治疗期间，通常较少会出现全身激素反应，可能导致的症状有过敏或关节炎症状，如鼻炎、湿疹和肌肉关节痛。应针对上述病症采取具体治疗措施。如出现(罕见)疲倦、头痛、恶心、呕吐等症状，可能是糖皮质激素疗效不足所致。在这种情况下，必要时，建议临时增加口服糖皮质激素剂量。为了减少口咽部念珠菌感染的风险，应告知患者在每次维持治疗用药后用水漱口。如果已出现口咽部鹅口疮，患者在按需吸入后也应该用水漱口。应避免同时使用依曲康唑、利托那韦或其他 CYP3A4 强抑制剂。如果不能避免合并用药，两药使用的间隔时间应尽量长。在患者使用 CYP3A4 强抑制剂期间，不建议使用本品的维持、缓解疗法。以下疾病患者使用本品时需谨慎，包括甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、糖尿病、未治疗的低钾血症、肥大性阻塞性心肌病、特发性瓣膜下主动脉狭窄、严重高血压、动脉瘤或其他严重心血管疾病，如缺血性心脏病，快速性心律失常或严重心衰。当对 QTc-间期延长的患者予以治疗时，应小心观察。福莫特罗本身可能导致QTc-间期的延长。对于活动性或隐匿性肺结核，呼吸道真菌和病毒感染的患者，吸入皮质激素的必要性和剂量需重新评估。使用高剂量 β2-受体激动剂可能会导致严重低钾血症。同时使用可导致低钾血症的药物或能促进低钾血症的药物，诸如黄嘌呤衍生物、激素和利尿药，会增加 β2-受体激动剂产生低钾血症的可能性。对于采用不同方法使用缓解性支气管扩张剂的非稳定型哮喘患者，在急性严重哮喘时，应特别小心，因低氧和其它情况可加重低钾血症引起的不良反应的风险，在这些情况下，建议要监测血钾浓度。和所有的 β2-受体激动剂一样，对糖尿病患者需要增加对血糖的控制。全身和局部给予皮质激素时可能出现视觉障碍的报告。 如果患者出现视物模糊或其他视觉障碍，应考虑将患者转诊至眼科，由眼科医师评估可能的原因，是否由于全身和局部使用皮质激素而导致白内障、 青光眼或罕见病如中心性浆液性脉络膜视网膜病变等。本品含有乳糖(＜1 毫克/吸)。此剂量对乳糖不耐受患者通常不会有问题。辅料乳糖含有少量的牛乳蛋白质，可导致过敏反应。儿童人群对于长期使用吸入皮质激素的儿童，建议定期监测其身高情况。假如生长变缓，应对治疗进行再评估，其目的是，如果可能，将吸入皮质激素剂量减至维持有效控制哮喘症状的最低剂量；应仔细权衡皮质激素治疗的益处和可能造成生长抑制的风险。另外，应推荐患者到专业儿科呼吸医生处就诊。有限的长期研究的数据显示，大多数接受吸入布地奈德治疗的儿童和青少年最终达到了目标成人身高。然而，也确实观察到初始但是短暂的(相对)高度增长减少(约 1cm)，一般发生在治疗的第一年。慢阻肺患者的肺炎第 6 页/共 16 页在接受吸入皮质激素治疗的慢阻肺患者中观察到肺炎发生率增加，包括需要住院治疗的肺炎。有部分证据表明，肺炎风险随着甾体类药物剂量增加而增加，但未在所有研究中证实这一点。尚无确凿的临床证据表明，吸入皮质激素类产品的肺炎风险大小存在种类差异。医生应警惕慢阻肺患者可能出现肺炎，肺炎和慢阻肺加重的临床特点会部分相同 。慢阻肺患者的肺炎风险因素包括目前吸烟、高龄、低体重指数(BMI)和重度慢阻肺。

本品对驾驶和操作机器能力无或仅有可忽略的影响。

对于本品或同时使用福莫特罗和布地奈德，没有有关孕妇使用的临床资料。一项来自大鼠的胚胎发育研究数据表明，没有证据表明复方制剂会产生附加的影响。怀孕期妇女使用福莫特罗还没有充分的资料。动物试验显示，在很高的全身暴露量时，福莫特罗对生殖有不良反应。从大约 2000 名怀孕期妇女的数据表明，吸入布地奈德没有增加致畸的危险性。动物试验显示糖皮质激素可致畸。但在使用推荐剂量下，这种情况与人的相关性不大 。动物试验也已证实出生前过量(但低于致畸剂量范围)接触糖皮质激素，增大了子宫内的发育迟缓、成年时心血管疾病和糖皮质激素受体密度、神经递质更新和行为的永久性改变风险。在怀孕期，本品仅被用于益处大于潜在危险时。应使用能适当控制哮喘的最低有效剂量的布地奈德。布地奈德可分泌到乳汁，然而，治疗剂量的布地奈德对乳儿不会产生影响。尚不清楚福莫特罗能否进入人乳汁。在大鼠，小剂量的福莫特罗在母乳中能检测到。仅在对母亲的预期利益大于对小孩的可能的危险时才可将本品用于哺乳期妇女。尚无有关布地奈德对生育力的潜在作用的数据。福莫特罗动物生殖研究显示：全身暴露量较高时，可在一定程度上降低雄性大鼠的生育力。

见

见

药代动力学的相互作用CYP3A4 的强抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑，伏立康唑、泊沙康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮和 HIV 蛋白酶抑制剂)会显著增加布地奈德的血药浓度，应避免合并使用。如果必须合并使用抑制剂和布地奈德，两药使用的间隔时间应尽量长。在患者使用CYP3A4 强抑制剂期间，不建议使用本品的维持、缓解治疗。CYP3A4 强抑制剂酮康唑，200mg 剂量，每日 1 次，合并使用口服布地奈德(单剂量 3 mg)，血药浓度平均升高 6 倍。在布地奈德给药 12 小时后使用酮康唑，血药浓度平均升高 3 倍，表明分开给药可减少血浆浓度增加。高剂量布地奈德吸入剂的相互作用数据显示，伊曲康唑 200mg 每日 1 次，与吸入布地奈德(单剂量 1000μg)合并用药时，布地奈德血药浓度会明显提高(平均 4 倍)，但上述数据有限。药效学的相互作用β 受体阻滞剂能减弱或抑制福莫特罗的作用。故本品不应与 β 受体阻滞剂(包括滴眼液)合并使用，除非有充足的理由。同时与奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺、吩噻嗪、抗组胺药(特非那定)和三环类抗抑第 7 页/共 16 页郁药使用可延长 QTc 间期，并增加室性心律不齐的危险。另外，左旋多巴，左甲状腺素，催产素和酒精也可损害心脏对 β2 拟交感神经药的耐受性。同时与单胺氧化酶抑制剂合用，包括特性相似的物质，如呋喃唑酮和丙卡巴肼，可能会突然引起高血压反应。患者同时接受卤代烃麻醉时，发生心律不齐的危险增高。同时使用其他 β-肾上腺素药物或抗胆碱能药物有潜在的扩支气管协同作用。对于正在使用洋地黄强心苷类的患者，低钾血症可使其发生心律失常的可能性增加。β2-激动剂治疗可能会导致低钾血症，而黄嘌呤衍生物、皮质激素以及利尿剂合并治疗可能会加重低血钾。没有观察到布地奈德和福莫特罗与任何其他治疗哮喘的药物间有相互作用。仅在成人中实施过药物相互作用研究 。

福莫特罗过量很可能导致 β2 受体激动剂的典型表现：震颤、头痛、心悸。单个病例报告的症状有心动过速、高糖血症、低钾血症、QTc 延长、心律失常、恶心和呕吐。可给予支持治疗和对症治疗。急性支气管阻塞患者在 3 小时内使用 90 微克剂量并无安全问题。布地奈德急性过量时，即使剂量很大，也不会有临床问题。长期高剂量使用可能会出现糖皮质激素的全身作用，如肾上腺皮质功能亢进和肾上腺皮质功能抑制。若因药物中福莫特罗过量导致本品治疗中止，应考虑提供相应的吸入皮质激素治疗。

1. 哮喘本品作为抗炎缓解药物的临床疗效： 在哮喘患者中抗炎缓解治疗和抗炎缓解+维持治疗总体上，7 项双盲临床研究纳入了 20140 例哮喘患者， 其中7831 例随机分配至将本品作为抗炎缓解药物的两个治疗组之一，一组包含维持治疗（治疗 B） ，另一组不包含维持剂量给药（治疗 A）。2 项双盲疗效和安全性研究（SYGMA 1 和 SYGMA 2 研究）共纳入 8064 例轻度哮喘患者，其中 3384 例患者随机接受本品抗炎缓解治疗（治疗 A）12 个月。入组患者为仅按需接受速效吸入性支气管扩张剂后控制不佳，或接受低剂量吸入皮质激素或LTRA（白三烯受体拮抗剂）+按需使用速效吸入性支气管扩张剂后得到控制。在 SYGMA 2 研究中，根据症状按需使用本品 160/4.5 μg（抗炎缓解治疗-治疗A）相比维持剂量的布地奈德（200 μg/吸，每日 2 次）联合按需使用速效 β2 受体激动剂在降低重度急性发作的发生率方面具有可比性 （表2） 。 可减少重度急性发作，且吸入激素负荷中位值下降 75%，并对吸入皮质激素的维持治疗无依从性要求。SYGMA 1 研究表明，与按需使用速效 β2 受体激动剂组相比，本品抗炎缓解治疗组重度急性发作年生发率下降 64%，具有统计学和临床意义（表 2） 。中度至重度急性发作的年发生率下降与重度急性发作观察到的年发生率下降幅度一致 （60%）（[RR] 0.40，95% CI 0.32～0.49），p 值< 0.001）。在 SYGMA 1 中，在每日哮喘症状控制方面，按需使用本品 160/4.5 μg 优效于按需使用速效 β2 受体激动剂（OR 1.14，95% CI 1.00～1.30，p 值 0.046），哮喘良好控制周的平均百分比分别为 34.4%和 31.1%。在哮喘症状控制方面，按需使用本品劣效于联合使用维持剂量（200 μg/吸，每日 2 次）的布地奈德与按需使用速效 β2 受体激动剂（OR0.64，双侧 95% CI 0.57～0.73，非劣效性 CI 下限≥ 0.8），哮喘良好控制周的平均百分比分别为 34.4%和 44.4%。使用本品抗炎缓解治疗的患者的哮喘控制（根据 ACQ5 定义）改善优于使用速效 β2 受体激动剂的患者（-0.15，95% CI -0.20～-0.11，p 值< 0.001）。与第 8 页/共 16 页联合使用维持剂量（200 μ g/吸，每日 2 次）的布地奈德和按需使用速效 β2 受体激动剂相比， 按需使用本品的哮喘控制改善较低 （SYGMA 1：0.15，95% CI 0.10～0.20；SYGMA2：0.11，95% CI：0.07～0.15，p 值均< 0.001） 。按照ACQ5，两种比较结果在治疗作用方面的平均差异不具有临床意义 （根据差异大于或等于0.5 时才具有临床意义进行评估） 。在临床研究中观察到上述结果， 布地奈德维持给药的依从性显著高于现实生活中的预期结果。在 SYGMA 研究中，本品抗炎缓解治疗组患者肺功能（平均支气管扩张剂给药前 FEV1）相对基线的增幅高于按需使用速效 β2 受体激动剂组患者，具有统计学意义。与联合使用维持剂量（200 μ g/吸，每日 2 次）的布地奈德和按需使用速效 β2 受体激动剂相比，按需使用本品的患者肺功能相对基线的增幅较低，具有统计学意义。两种比较结果在治疗作用方面的平均差异较小（约 30～55 mL，约等于基线平均值的 2%）。总之，SYGMA 研究结果表明，本品抗炎缓解治疗相比于按需使用速效 β2 受体激动剂治疗轻度哮喘更有效。此外，这些研究表明，按需使用本品被视为适合接受吸入皮质激素治疗的轻度哮喘患者的替代治疗选择。在一项单独的临床研究项目中，5 项双盲临床研究共纳入 12076 例哮喘患者（4447 例随机接受本品抗炎缓解+维持治疗-治疗 B） ， 接受6 个月或 12 个月治疗。受试者为每日使用吸入性糖皮质激素且具有症状。 与所有对照药治疗组 （包括研究735 中本品较高维持剂量组）相比，本品抗炎缓解+维持治疗组在通过延长至出现首起事件的时间和降低事件发生率（表 1）来减少重度急性发作方面具有统计学和临床意义。与本品较高维持剂量组相比，本品抗炎缓解+维持治疗组的症状控制、肺功能和缓解药物使用情况相似，与本品相同维持剂量组或布地奈德 2～4 倍较高维持剂量组相比，所有三个参数均得到改善。表 1 临床研究中重度急性发作总结研究编号，年龄组

治疗组 a N重度急性发作 b事件数量 急性发作/患者年 cSYGMA 1（治疗 A*）> 12 岁本品 160/4.5 µ g按需使用组 1277 77 0.07特布他林 0.4 mg 按需使用组 1277 188 0.20d布地奈德 200 µ g bd + 特布他林 0.4 mg 按需使用组 1282 89 0.09eSYGMA 2（治疗 A*）> 12 岁本品 160/4.5 µ g按需使用组 2084 217 0.11布地奈德 200 µ g bd + 特布他林 0.4 mg 按需使用组 2083 221 0.12f6 个月双盲研究研究 735（治疗 B**）12 岁本品 160/4.5 µ g bd + 按需使用组 1103 125 0.23***本品 320/9 μg bd + 特布他林0.4 mg 按需使用组 1099 173 0.32沙美特罗/氟替卡松 2 x 25/125µg bd + 特布他林 0.4 mg 按需使用组1119 208 0.38研究 667（治疗 B**）12～80 岁本品 2 x 80/4.5 µ g od + 按需使用组 354 14 0.08***布地奈德 2 x 160 µ g od + 特布他林 0.4 mg 按需使用组 342 57 0.3512 个月双盲研究研究 734（治疗 B**）本品 160/4.5 µ g bd + 按需使用组 1107 194 0.19***第 9 页/共 16 页表 1 临床研究中重度急性发作总结研究编号，年龄组

治疗组 a N重度急性发作 b事件数量 急性发作/患者年 c12 岁 本品 160/4.5 µ g bd + 福莫特罗4.5 µ g按需使用组 1137 296 0.29本品 160/4.5 μg bd + 特布他林0.4 mg 按需使用组 1138 377 0.37研究 673（治疗 B**）4～80 岁 g本品 80/4.5 µ g bd + 按需使用组 922 160 0.19***本品 80/4.5 μg bd + 特布他林0.4 mg 按需使用组 906 330 0.40布地奈德 320 µ g bd + 特布他林 0.4 mg 按需使用组 925 294 0.354～11 岁本品 80/4.5 µ g od + 按需使用组 118 11 0.10***本品 80/4.5 µ g od + 特布他林0.4 mg 按需使用组 117 52 0.46布地奈德 320 µ g od + 特布他林 0.4 mg 按需使用组 106 32 0.33研究 668（治疗 B**）12～80 岁本品 2 x 160/4.5 µ g od + 按需使用组 947 197 0.23***布地奈德 2 x 160 µ g bd + 特布他林 0.4 mg 按需使用组 943 349 0.42

药理作用本品是由布地奈德、福莫特罗组成的复方制剂。布地奈德是一种糖皮质激素，具有抗炎作用，可减轻哮喘和 COPD 症状，减少急性加重。糖皮质激素抗炎作用的详细机制目前尚不清楚。福莫特罗是一种选择性 β2 肾上腺素受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用。毒理研究重复给药毒性在大鼠和犬进行了布地奈德和福莫特罗含乳糖的干微粉化粉末混合物（布地奈德/福莫特罗/乳糖） 及加压定量雾化吸入器 （pMDI） 制剂 （福莫特罗/布地奈德/聚乙烯吡咯烷酮 K25/聚乙二醇 1000/氢氟烷烃-227）为期 3 个月的吸入毒性试验，所观察到的效应为预期的糖皮质激素/β2 受体激动剂作用与单药相似：大鼠试验中可以观察到体重增加下降，白细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞数减少， 以及淋巴组织萎缩等， 上述作用均为糖皮质激素的作用， 在混合药物试验中未见明显的与福莫特罗相关的作用。犬试验中可以观察到糖皮质激素和 β2受体激动剂作用： 体重增加减少、 促肾上腺皮质激素介导的皮质醇释放抑制以及胸腺和肾上腺皮质（束状带）萎缩；与福莫特罗治疗相关的轻到中度窦性心动过速。生殖毒性第 12 页/共 16 页妊娠大鼠于器官形成期（妊娠第 6~16 天）吸入给予 pMDI 制剂，≥12/0.66μg/kg/天（按μg/m2 计算，低于人每天最大推荐吸入剂量）剂量下，可见胎仔脐疝。在 80/4.4μg/kg/天（按AUC 计算，分别相当于布地奈德/福莫特罗人每天最大推荐吸入剂量的 5 倍和 3 倍）剂量下可见胎仔体重降低。在 2.5/0.14μg/kg/天（按 μg/m2 计算，低于人每天最大推荐吸入剂量）剂量下，未见胚胎-胎仔毒性。布地奈德遗传毒性布地奈德 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、黑腹果蝇隐性致死试验、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠皮下注射给予布地奈德剂量 80μg/kg（按 μg/m2 计算，约相当于人每天最大推荐吸入剂量），布地奈德对大鼠生育力无影响。但皮下给予剂量≥20μg/kg（按 μg/m2 计算，低于人每天最大推荐吸入剂量） 时， 布地奈德可导致母体产前生存能力和胎鼠在出生时和哺乳期内的生存能力下降，伴随母体体重增加下降。5μg/kg 剂量（按 μg/m2 计算，低于人每天最大推荐吸入剂量）时，未见上述作用。妊娠兔于器官形成期（妊娠第 6-18 天）皮下注射给予布地奈德 25μg/kg/天（按 μg/m2计算，低于人每天最大推荐吸入剂量） ，可见胎仔丢失、胎仔体重降低和骨骼畸形。妊娠大鼠于器官形成期（妊娠第 6-15 天）皮下注射给予布地奈德 500μg/kg/天（按 μg/m2 计算，约为人每天最大推荐吸入剂量的 8 倍），可见相似的胚胎-胎仔毒性。妊娠大鼠吸入给予布地奈德剂量达 250μg/kg/天（按 μg/m2 计算，约为人每天最大推荐吸入剂量的 4 倍）时，未见致畸或胚胎毒性。大鼠于妊娠第 15 天至产后 21 天皮下注射给予布地奈德≥20μg/kg/天（按 μg/m2 计算，低于人每天最大推荐吸入剂量） 时， 可见子代存活率、 存活子代出生时和哺乳期平均体重下降，伴随母体毒性。致癌性SD 大鼠一项为期 2 年的研究中，经口给予布地奈德剂量为 50μg/kg（按 μg/m2 计算，约相当于成人儿童每天最大推荐吸入剂量） ，布地奈德可引起雄性大鼠的神经胶质瘤发生率显著升高，具有统计学意义。雄性大鼠和雌性大鼠分别给予剂量达 25 和 50μg/kg（按 μg/m2计算，约相当于成人儿童每天最大推荐吸入剂量）时，未见致瘤性。在Fisher 大鼠和 SD 大鼠进行的两项为期为 2 年的附加研究中，经口给予布地奈德剂量为 50μg/kg（按 μg/m2 计算，约相当于成人儿童每天最大推荐吸入剂量）时未引起神经胶质瘤。雄性 SD 大鼠经口给予布地奈德 50μg/kg（按 μg/m2 计算，约相当于成人儿童每天最大推荐吸入剂量）时，肝细胞肿瘤的发生率显著上升， 具有统计学意义。 在上述两项研究中， 同时给予的对照皮质激素 （泼尼松龙和曲安奈德）可见类似结果。第 13 页/共 16 页在一项为期 91 周的小鼠研究中，经口给予剂量达 200μg/kg（按 μg/m2 计算，约相当于成人儿童每天最大推荐吸入剂量的 2 倍） ，未见给药相关的致癌性。福莫特罗遗传毒性福莫特罗 Ames 试验、 小鼠淋巴瘤试验、 人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性雄性大鼠经口给予福莫特罗 15mg/kg（按 AUC 计算，约为人每天最大推荐吸入剂量 2200倍），可见生育力和/或生殖行为下降。在 3mg/kg（按 μg/m2 计算，约为人每天最大推荐吸入剂量 1600 倍）剂量下，未见上述作用。在另一项单独研究中，雄性大鼠经口给予福莫特罗15mg/kg（按 μg/m2 计算，约为人每天最大推荐吸入剂量 8000 倍），可见睾丸小管萎缩、精子碎片以及附睾精液减少症。雌性大鼠给予福莫特罗，≤15mg/kg（按 AUC 计算，约为人每天最大推荐吸入剂量 1100 倍）剂量下，未见对生育力有明显影响。大鼠经口给予福莫特罗，≥3mg/kg（按 mg/m2 计算，约为人每天最大推荐吸入剂量的 1600倍）剂量下，可见胎仔脐疝、胎仔和子代死亡。15mg/kg（按 mg/m2 计算，约为人每天最大推荐吸入剂量的 8000 倍）剂量下，可见胎仔短颌、妊娠期延长。妊娠大鼠于器官形成期（妊娠第 6~15 天）吸入给予福莫特罗 0.69mg/kg/天（按 mg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的375 倍） ，未见胚胎-胎仔发育毒性。妊娠兔于器官形成期（妊娠第 6~18 天）经口给予福莫特罗 60mg/kg/天（按 mg/m2 计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 65000 倍） ，可见胎仔肝包膜下囊肿。3.5mg/kg（按 mg/m2 计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 3800 倍）剂量下未见致畸性。妊娠大鼠于妊娠第 6 天起至整个哺乳期经口给予福莫特罗 0.21、0.84、3.4mg/kg/天，≥0.21mg/kg/天剂量 （按mg/m2 计算， 约为人每天最大推荐吸入剂量的110 倍） 可见从出生至产后26 天子代存活率降低，未见剂量相关性。未见对子代身体、功能、行为发育有给药相关的影响。大鼠试验显示福莫特罗可分泌入乳汁，子代最大血药浓度约为母体的4.4%。致癌性CD-1 小鼠 2 年致癌性研究中，经口给予福莫特罗≥0.1mg/kg（按 mg/m2 计算，分别约为成人儿童每天最大推荐吸入剂量的 30、15 倍）时，可导致子宫平滑肌瘤发生率呈剂量相关性升高。SD 大鼠 2 年致癌性研究中，在吸入剂量为 130μg/kg（按 μg/m2 计算，分别约为成人儿童每天最大推荐吸入剂量的 70、35 倍）时，发现卵巢系膜平滑肌瘤和子宫平滑肌瘤的发生率升高。给予剂量为 22 μg/kg（按 μg/m2 计算，分别约为成人儿童每天最大推荐吸入剂量的12、6 倍）时，未见肿瘤。第 14 页/共 16 页其它 β-激动剂亦表现出可使雌性啮齿类动物生殖道平滑肌肌瘤的发生率出现相似的升高。尚不清楚上述结果与人体用药的相关性。

吸收本品及相应的单剂产品与布地奈德和福莫特罗分别全身给药是生物等效的。尽管如此，和单药相比，皮质醇抑制在使用本品的患者中有轻微增加。这种差别被认为对临床安全性没有影响。没有证据表明布地奈德和福莫特罗有药代动力学相互作用。吸入单药成份的布地奈德和福莫特罗与吸入复方制剂的药代动力学参数具有可比性。对布地奈德，在给予复方制剂时血浆浓度—时间曲线下面积轻微升高，吸收更快，血浆峰浓度更高。对福莫特罗，在给予复方制剂时的血浆峰浓度相似。吸入布地奈德很快被吸收并在 30 分钟内血浆浓度达峰值。研究显示，布地奈德通过都保吸入后在肺内的沉积均值为输出剂量的 32%～44%。全身生物利用度大约为输出剂量的 49%。同样剂量下，6-16 岁的儿童肺部沉积率的范围和成人一致，产生的血浆浓度未确定。吸入福莫特罗很快被吸收并在 10 分钟内血浆浓度达峰值。研究显示，福莫特罗通过都保吸入后在肺内的沉积均值为输出剂量的 28%～49%。全身生物利用度大约为输出剂量的 61%。分布和代谢福莫特罗和布地奈德的血浆蛋白结合率大约分别为 50%和 90%，分布容积分别为4L/kg 和 3L/kg。福莫特罗通过结合反应失活(可形成活性氧位去甲基和去甲酰代谢产物，但它们主要见于无活性的结合物)。布地奈德在通过肝脏的首过代谢中大约 90%生物转化为低糖皮质激素活性代谢物。主要代谢产物 6β-羟-布地奈德和 16α-羟-泼尼松龙的糖皮质激素活性不到布地奈德的 1%。在福莫特罗和布地奈德间，没有代谢相互作用或任何置换反应。消除福莫特罗的大部分剂量通过肝代谢转化并通过肾脏消除 。吸入福莫特罗后，8%～13%的药物以原形从尿排出。福莫特罗的全身清除率高(大约 1.4L/min)，其终末消除半衰期平均为 17 小时。布地奈德主要通过 CYP3A4 酶催化代谢后消除。布地奈德的代谢产物以游离的或结合的形式经尿排出。在尿液中，检测到的布地奈德原形几乎可以忽略。布地奈德的全身清除率高(大约 1.2L/min)，静脉给药后的血浆消除半衰期约 4 小时。儿童的福莫特罗药代动力学资料尚无。在肾功能衰竭患者，布地奈德或福莫特罗的药代动力学特征尚无资料。在肝病患者，布地奈德和福莫特罗的暴露剂量可能会增高 。线性/非线性布地奈德和福莫特罗的全身暴露量与用药剂量呈线性相关。

贮藏温度应低于 30℃。密闭保存。

多剂量粉吸入器，1 支/盒

24 个月

第 15 页/共 16 页进口药品注册标准 JX20190075

160 微克/4.5 微克/吸，60 吸/支：进口药品注册证号 H20140458；160 微克/4.5 微克/吸，120 吸/支：进口药品注册证号 H20140457。

名称：AstraZeneca AB注册地址：SE-151 85，Södertälje，瑞典

企业名称：AstraZeneca AB生产地址：SE-151 85，Södertälje，瑞典

名称：阿斯利康（无锡）贸易有限公司地址：无锡市新吴区净慧东路汇融商务广场 E 楼（5 号楼）邮政编码：214028联系方式：800 828 1755，400 828 1755传真：021-38723255网址：www.astrazeneca.com第 16 页/共 16 页

都保是一种多剂量微量吸入器。当你用都保吸药时，药粉就会被带到肺部，所以重要的是，经吸嘴吸药时一定要用有力且深长的吸气。在首次使用本品前，需要对都保装置进行初始化。

1 旋松并拔出瓶盖，确保红色旋柄在下方。2 拿直都保，握住红色旋柄部分和都保中间部分，向某一方向旋转到底，再向其反方向旋转到底。在此过程中您会听到一次“咔哒”声。3 重复步骤 2 一次。在完成 2，3 两个步骤后初始化即完成。

1 旋松并拔出瓶盖，确保红色旋柄在下方。(如图 1)2 拿直都保，握住底部红色部分和都保中间部分，向某一方向旋转到底，再向反方向旋转到底，即完成一次装药。在此过程中，您会听到一次“咔哒”声。(如图 2)3 呼气，不可对着吸嘴呼气。4 轻轻地把吸嘴放在上下牙齿之间，双唇完全包住吸嘴，用力且深长地吸气。(如图 3)5 将吸嘴从嘴部移开，屏气约 5 秒钟，然后呼气。6 若处方中需要多次吸入，重复步骤 2～5。7 旋紧盖子。8 吸入药物后，必须用水漱口。

• 严禁对着吸嘴呼气。• 每次用完后应旋紧盖子。• 请勿拆装都保装置的任何部分。• 由于药粉剂量很少，每次吸入时您可能感觉不到它，然而，只要您按照上述步骤操作，那么就能确保已吸入所需剂量。• 请定期(每周一次)用干纸巾擦拭吸嘴。严禁用水或液体擦洗吸嘴外部。剂量指示窗剂量指示窗告诉你吸入器中剩余多少剂量。每 20 吸有一个数字标示。当红色记号 0 到达指示窗中部时，吸入器将不再给出正确的药量。该吸入器应被丢弃。你摇动吸入器所听到的声音不是药物产生的，而是干燥剂产生的。图示 4 表明了吸入器应被丢弃的剂量指示窗的显示。

在您每次吸药后，请用清水漱口，以降低出现真菌性口咽炎的可能性。