布地奈德肠溶胶囊

布地奈德肠溶胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：布地奈德肠溶胶囊商品名称：耐赋康®NEFECON®

英文名称：Budesonide Enteric Capsules汉语拼音：Budinaide Changrongjiaonang

本品活性成份为布地奈德。化学名称：16α, 17α-[（22R, S）-丙基亚甲基二氧-孕甾-1, 4-二烯]-11β, 21-二羟基-3, 20-二酮

分子式：C25H34O6分子量：430.5辅料：蔗糖丸芯、枸橼酸一水合物、乙基纤维素水分散体（B型）、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（1：1）、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（1：2）、滑石粉、癸二酸二丁酯、羟丙甲纤维素空心胶囊（ I）、Opadry OY-7240（透明）

本品为白色或类白色包衣胶囊， 带黑色印刷字体“CAL10 4MG”， 内容物为白色或类白色微丸。

NEFECON用于治疗具有进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病 （IgAN） 成人患者， 降低蛋白尿水平。 一般来说， 这类患者的尿蛋白肌酐比值 （UPCR）≥ 1.5 g/g。

该适应症基于降低蛋白尿的结果获得附条件批准。目前尚未确定 NEFECON是否能减缓 IgA 肾病患者肾功能的下降速度。 对该适应症的后续批准可能取决于在验证性临床试验中对临床获益的描述和确认。

4mg

推荐的疗程为9个月， 剂量为16 mg， 每日口服一次。 完成9个月疗程或需提前终止治疗时，需减少剂量至8 mg，每日一次，共2周。根据医生的判断，完成8mg每日一次共2周治疗后，可将剂量进一步减至4 mg，每日一次，持续2周。胶囊应在早晨餐前至少1小时整颗吞下。请勿打开、压碎或咀嚼。如果漏服，请在下一个预定时间服用规定的剂量，请勿将剂量加倍。后续疗程的疗效和安全性尚未确立。

安全性小结在NEFECON III期临床研究中， 最常报告的药物不良反应包括痤疮 （约10%的患者报告） 、高血压、外周水肿、面部水肿和消化不良（各约5%的患者发生） ；这些反应的严重程度主要为轻度或中度且可逆，表明布地奈德口服给药后的全身暴露量较低。不良反应列表NEFECON关键III期临床研究中报告的药物不良反应见表1。按照下列频率列出报告的不良反应： 非常常见 （> 1/10） ； 常见 （> 1/100至< 1/10）；不常见 （> 1/1,000至< 1/100） ； 罕见 （> 1/10,000至< 1/1,000） ； 非常罕见 （< 1/10,000）。表1：按发生频率和系统器官分类（SOC）列出的药物不良反应MedDRA系统器官分类 频率 反应

内分泌系统疾病 常见 类库欣综合征代谢及营养类疾病 常见 糖尿病*呼吸系统疾病 常见 呼吸困难眼部疾病 罕见 视物模糊血管与淋巴管类疾病 常见 高血压胃肠系统疾病 常见 消化不良皮肤和皮下组织疾病 常见皮肤反应 （痤疮、 皮炎、 多毛症）各种肌肉骨骼及结缔组织疾病常见 肌肉痉挛全身性疾病和给药部位反应常见外周水肿体重增加疲乏*NEFECON治疗期间或治疗后诊断为新发糖尿病的所有患者在治疗开始前的空腹血糖（FBG）和糖化血红蛋白HbA1c水平均提示糖尿病前期（HbA1c≥5.7%或FBG≥100 mg/dL）。选定不良反应描述潜在的类效应可能发生全身性糖皮质激素的典型药物不良反应（例如类库欣综合征、血压升高、 感染风险增加、 伤口愈合延迟、 葡萄糖耐量降低、 钠潴留伴水肿形成、 肌无力、骨质疏松、青光眼、精神障碍、消化性溃疡、血栓形成风险增加） 。这些药物不良反应取决于剂量、 治疗时间、 伴随和既往糖皮质激素摄入量以及个体敏感性。并非所有这些不良反应都在NEFECON的临床研究项目中观察到。

禁用于对布地奈德或NEFECON中任何成分过敏的患者， 包括应用其他布地奈德剂型曾发生包括过敏反应在内的严重超敏反应的患者。重度肝功能损害患者（Child-Pugh C级） 。

皮质醇增多症和肾上腺轴抑制当长期使用皮质类固醇时，可能会发生全身效应，如皮质醇增多症和肾上腺轴抑制。 皮质类固醇可以降低下丘脑-垂体-肾上腺 （HPA） 轴对应激的反应。 在患者接受手术或其他紧急状态的情况下，建议补充全身性皮质类固醇。当停止治疗[见用法用量]或在全身皮质类固醇之间转换时，请监测肾上腺轴抑制的征象。

肝损害中度至重度肝损害患者 （分别为Child-Pugh B级和C级） ， 可能由于口服布地奈德后的全身暴露增加导致皮质醇增多症和肾上腺轴抑制的风险增加。应避免用于严重肝损害患者（Child-Pugh C级） 。对于中度肝损害（Child-Pugh B级）患者，需要监测皮质醇增多症的体征和/或症状有无增加。

免疫抑制风险使用免疫抑制药物的患者比健康个体更容易发生感染。例如，对于易感患者或皮质类固醇剂量达到免疫抑制的患者，水痘或麻疹的病程可能更为严重，甚至致命。对于活动期或静止期结核感染、未经治疗的真菌、细菌、全身性病毒或寄生虫感染、眼部单纯疱疹患者，应避免使用皮质类固醇。避免暴露于活动性、传染性强的疾病 （例如水痘、 麻疹） 。 皮质类固醇治疗可能会降低对某些疫苗的免疫应答。

尚不清楚皮质类固醇的给药剂量、给药途径和治疗持续时间如何影响播散性感染的发生风险。尚不清楚基础疾病和/或既往皮质类固醇治疗对发生风险有何影响。如果暴露于水痘，可考虑酌情使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）或静注人免疫球蛋白（IVIG）进行治疗。如果暴露于麻疹，可考虑人免疫球蛋白（IG）肌肉注射进行预防。如果出现水痘，可考虑使用抗病毒药物治疗。活动性或静止期结核感染、未经治疗的真菌、细菌、全身病毒或寄生虫感染或眼部单纯疱疹患者（如有）应慎用糖皮质激素。全身性皮质类固醇进行转换而引起的类固醇戒断症状对于从全身利用度较高的糖皮质激素治疗转换为全身利用度较低的糖皮质激素（如布地奈德）治疗的患者，应对其进行监测，因为可能会出现因停用类固醇治疗而引起的症状，包括急性肾上腺轴抑制或良性颅内高压。可能需针对这些患者实施肾上腺皮质功能监测， 应谨慎减少全身效应较高的糖皮质激素的治疗剂量。采用布地奈德替代全身性糖皮质激素，可能会导致既往通过全身性药物已控制的过敏（例如，鼻炎和湿疹）再次出现。

特殊疾病慎用NEFECON是一种可达全身的皮质类固醇， 预计会引起相关的不良反应。 应对患有高血压、 糖尿病前期、 糖尿病、 骨质疏松症、 消化性溃疡、 青光眼或白内障，有糖尿病或青光眼家族史，或患有可能受到皮质类固醇不利影响的任何其他病症的患者进行监测。视觉障碍使用全身和局部糖皮质激素时可能会报告视觉障碍。如果患者出现视力模糊或其他视觉障碍等症状，应考虑将患者转诊至眼科医生处，以评价可能的原因，其可能包括在使用全身性和局部糖皮质激素后已有报告的白内障、青光眼或罕见疾病如中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSCR）。与强效CYP3A4抑制剂合并治疗与强效CYP3A4抑制剂 （包括酮康唑和含可比司他的产品） 合并治疗， 预期可增加布地奈德所致全身副作用的风险。除非获益超过全身性糖皮质激素副作用增加的的风险，否则应避免合并用药。如无法避免合并用药，应尽可能延长治疗间隔，并可考虑将布地奈德剂量减至每日8 mg。（见

）大量摄入葡萄柚汁 （主要在肠粘膜中抑制CYP3A4活性） 后， 口服给药后布地奈德的全身暴露量可增加约2倍。与主要通过CYP3A4代谢的其他药品一样，在NEFECON给药时应避免摄入葡萄柚或其果汁 （其他果汁， 如橙汁或苹果汁不会抑制CYP3A4）。（见

）促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验由于肾上腺功能可能会受到抑制，因此用于诊断垂体功能不全的ACTH刺激试验可能会显示错误的结果（数值降低） 。蔗糖患有果糖不耐受、葡萄糖-半乳糖吸收不良或蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症等罕见遗传性疾病的患者不应服用本品。

妊娠期用药除非有令人信服的使用NEFECON的理由， 否则应避免在妊娠期间给药。 人类口服布地奈德后有关妊娠结局的数据很少。 尽管大量妊娠中使用吸入布地奈德的数据表明并无不良反应，但与吸入布地奈德相比，预计与NEFECON治疗相关的布地奈德最大血浆浓度更高。 与其他糖皮质激素一样， 已证实布地奈德在妊娠动物中使用时可引起胎仔发育异常。尚未确定其与人类的相关性。因此，除非孕妇的临床状况需要用布地奈德治疗，否则在妊娠期间不应使用NEFECON。必须权衡孕妇的预期获益与胎儿的潜在风险。发现布地奈德可通过胎盘屏障。尚未确定该观察结果与人类的相关性。宫内暴露于糖皮质激素的新生儿可能发生肾上腺功能减退；密切观察新生儿肾上腺功能减退的体征和症状。哺乳期用药布地奈德可分泌到母乳中。尚未对口服布地奈德（包括NEFECON） 开展哺乳期研究， 也尚无关于药品对母乳喂养婴儿的影响或药品对乳汁生成影响的信息。 无法排除对哺乳婴儿的风险。如果母亲在哺乳期间使用 NEFECON，必须在充分考虑哺乳对儿童的获益和治疗对女性的获益后决定是停止哺乳还是停止/放弃布地奈德治疗。

尚未确定NEFECON在儿童患者中的安全性和有效性。

NEFECON的临床研究没有纳入足够数量的 65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否不同于更年轻的受试者。 其他的临床经验报告尚未发现在老年人和较年轻患者之间有所差别。 一般而言， 老年患者应谨慎选择剂量， 因为他们肝功能、肾功能或心功能减退，常伴随其他疾病或其他药物治疗。

抑制CYP3A4的药品/物质布地奈德通过CYP3A4代谢。 强效CYP3A4抑制剂会增加布地奈德的血浆水平。与布地奈德单独给药相比，与强效CYP3A4抑制剂酮康唑联合给药或摄入葡萄柚汁可导致布地奈德的生物利用度分别增加6.5倍和2倍。因此，预期可能与 CYP3A强效抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、茚地那韦、 沙奎那韦、 红霉素、 环孢菌素和葡萄柚汁） 发生具有临床意义的相互作用，且可能增加布地奈德的全身浓度（参见

）。诱导CYP3A4的药品/物质与CYP3A4诱导剂 （如卡马西平） 合并治疗可能降低布地奈德的全身暴露量。需要考虑的其他相互作用布地奈德治疗可能降低血清钾，当 NEFECON与可能因低血清钾而增强药理作用的药品 （如强心苷） 合并用药或与降低血清钾的利尿剂联合给药时， 应考虑血清钾降低。

过量使用皮质类固醇后出现急性毒性和/或死亡的报道极少。在急性用药过量的情况下，没有特异性拮抗剂。治疗包括支持治疗和对症治疗。

作用机制布地奈德是一种皮质类固醇，具有强效的糖皮质激素活性和较弱的盐皮质激素活性，首过代谢程度极高。NEFECON抑制位于回肠派尔集合淋巴结中的黏膜B细胞的增生和其向浆细胞的分化，从而抑制半乳糖缺陷的IgA1抗体（Gd-IgA1）的产生，通过减少体循环中的Gd-IgA1抗体和免疫复合物的形成，从而减少导致肾小球肾炎和肾功能下降的肾小球系膜区免疫复合物的沉积。皮质类固醇与糖皮质激素受体结合发挥抗炎和免疫抑制作用，调节B细胞的数量和活性。

药效学使用包括NEFECON在内的皮质类固醇，与内源性皮质醇浓度抑制和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能受损有关。

药代动力学吸收健康受试者单次口服NEFECON 16 mg后， Cmax的几何均值（CV%）为4.4 ng/mL（58.3），AUC0-24的几何均值（CV%）为24.1 h*ng/mL（49.7）。Tlag（min，max）中位数为3.1小时（0, 6），Tmax中位数（min，max）为5.1小时（4.5, 10）。食物影响在NEFECON给药1小时后，食用中等或大量脂肪餐的情况下，没有观察到食物对布地奈德的全身暴露有临床意义的影响。

分布在0.43至99 ng/mL的浓度范围内，布地奈德与血液中的血浆蛋白结合率约为 85%至90%。文献中报道的稳态分布容积量为3至4L/kg。

代谢布地奈德由肝脏 （其次是肠道） 代谢， 主要通过CYP3A4氧化途径生成两种主要代谢物：16α-羟基泼尼松龙和6β-羟基布地奈德，二者的皮质类固醇活性不到布地奈德的1%。

清除布地奈德具有高的血浆清除率，在健康成人中为0.9至1.8L/min，接近预估肝血流量，因此表明布地奈德是一种肝清除率较高的药物。健康受试者单次口服NEFECON 16mg后，NEFECON的半衰期（t½）为5.0至6.8小时。

排泄布地奈德以代谢产物的形式从尿液和粪便中排泄。口服和静脉注射微粉化 [3H]-布地奈德后，在尿液中发现了约60%的放射标记物。主要代谢产物，包括16α-羟基泼尼松龙和6β-羟基布地奈德，主要以其原型或结合的形式经肾脏排泄。在尿液中未检测到原型布地奈德。

特殊人群年龄、种族和体重尚未确定年龄、种族和体重对NEFECON药代动力学的影响。

性别在纳入1期研究的143名健康志愿者中，29%为女性，布地奈德的药代动力学在男性和女性之间相似。

肝损害中度肝损害受试者（Child-Pugh B级）的布地奈德AUC是健康志愿者的3.5倍，而轻度肝损害受试者（Child-Pugh A级）的布地奈德AUC比健康志愿者高出约 40%。

严重肝损害（Child-Pugh C类）患者尚未进行研究。肾损伤原形布地奈德不经肾脏排泄。布地奈德的主要代谢物具有可忽略不计的皮质类固醇活性，大部分（60%）通过尿液排出。

药物相互作用研究布地奈德通过CYP3A4代谢。CYP3A4的强效抑制剂可以增加布地奈德的血浆水平。因此，与强效CYP3A抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、红霉素、环孢菌素和西柚汁）具有药物相互作用。相反，CYP3A4的诱导剂可能降低布地奈德血浆浓度。其他药物对布地奈德的影响酮康唑在一项开放、非随机、交叉研究中，6名健康受试者接受布地奈德单次剂量10 mg，单用或与酮康唑联合（酮康唑100 mg每日2次、持续3天，在酮康唑末次给药时给予布地奈德）。布地奈德与酮康唑联合时的曲线下面积(AUC)是布地奈德单用时的 8倍。

在一项开放、随机、交叉研究中，8名健康受试者接受EntocortEC 单次剂量3 mg，单用或与酮康唑联合（酮康唑200 mg每日1次、持续4天，在酮康唑末次给药时给予布地奈德）。布地奈德与酮康唑联合时的AUC是布地奈德单用时的6.5倍。西柚汁在一项开放、随机、交叉研究中，8名健康受试者接受EntocortEC 3 mg，单用或与浓缩西柚汁（主要在肠道黏膜中起到抑制CYP3A4活性作用）同服（浓缩西柚汁每天600 mL、持续4天，在最后一天给予Entocort EC）。布地奈德与西柚汁同服时的生物利用度是布地奈德单用时的两倍。质子泵抑制剂尚未评估NEFECON与质子泵抑制剂（PPI）联合使用的药代动力学。由于 NEFECON的崩解是pH依赖性的，因此在PPI后服用NEFECON，可能会改变布地奈德的释放特性和吸收。在一项评估健康志愿者胃内和十二指肠pH值的研究中，发现PPI奥美拉唑40mg每日一次重复给药后胃内和十二指肠内pH值未超过NEFECON分解所需的pH值。奥美拉唑等PPI不太可能影响十二指肠以外的pH 值。

口服避孕药（CYP3A4底物）在一项平行研究中，在服用含有去氧孕烯0.15 mg和乙炔雌二醇30 μg口服避孕药的健康女性受试者与未服用口服避孕药的健康女性受试者之间，布地奈德的药代动力学没有显著差异。布地奈德4.5mg，每日一次，持续一周，不影响乙炔雌二醇（一种CYP3A4底物）的血浆浓度。尚未研究布地奈德16 mg每日一次对去氧孕烯和乙炔雌二醇血浆浓度的影响。

IgA肾病的治疗NEFECON对蛋白尿的疗效通过一项随机、双盲、多中心研究（ Nef-301,NCT:03643965） 进行评估， 受试者均为经肾活检确诊的IgA肾病患者，eGFR ≥ 35mL/min/1.73m2，蛋白尿 ≥ 1g/天或尿蛋白肌酐比（UPCR） ≥ 0.8 g/g，正在接受稳定的最大耐受剂量的RAS抑制剂治疗。研究排除了患有其他肾小球疾病、肾病综合征或已接受全身免疫抑制药物治疗的患者。患者按1：1比例被随机分配为NEFECON 16mg每日一次治疗组或安慰剂组， 治疗9个月后NEFECON减量至 8 mg每日一次或安慰剂维持2周。在完成第9个月随访的199名患者中，68%为男性，86%为白种人，12%为亚洲人，16%来自美国。中位年龄为44岁（范围为23岁至73岁） 。在基线时， eGFR平均约为58 mL/min/1.73m2，62%的患者eGFR < 60 mL/min/1.73m2。基线UPCR平均为1.6 g/g，25%的患者蛋白尿 > 3.5 g/24小时。约73%的患者有高血压病史，5%有2型糖尿病病史。 基线时，98%的患者使用ACE抑制剂或ARB，1%的患者使用SGL T2抑制剂。主要终点是9个月时UPCR较基线下降的百分比。结果显示在表2中。表2：3期Nef-301研究第9个月时的主要疗效终点分析

主要终点：UPCR g/g aNEFECON 16mg(N=97)

安慰剂(N=102)较基线下降的百分比（基线已校正）b 34% 5%NEFECON 16 mg与安慰剂相比：下降百分比（95%CI）c；双侧p值31%（16% ~42%）；p = 0.0001a 9 个月时 有 UPCR 结果的 所有患者，无 论是否使 用禁用药物。b 基于纵向重复测量数据模型，相对于基线校正后的 UPCR 几何最小二乘均值比。c NEFECON 16 mg 与安慰剂相比，相对于基线的 UPCR 几何均比的比率估计值通过纵向重复测量数据模型中下降的百分比、95%置信区间，和p 值表示。CI：置信区间；UPCR：尿蛋白肌酐比值。

在关键亚组中，包括关键的人口统计学（如年龄、性别、种族）和基线疾病（如基线蛋白尿）等特征，9个月时在UPCR主要终点上的治疗效果均保持一致。该适应症基于降低蛋白尿的结果获得附条件批准。目前尚未确定 NEFECON是否能减缓 IgA 肾病患者肾功能的下降速度。 对该适应症的后续批准可能取决于在验证性临床试验中对临床获益的描述和确认。

药理作用布地奈德是一种皮质类固醇，具有强效的糖皮质激素活性和较弱的盐皮质激素活性， 首过代谢程度极高。 回肠 （包括派尔集合淋巴结）中存在的黏膜 B 细胞表达糖皮质激素受体， 产生半乳糖缺陷的 IgA1 抗体 （Gd-IgA1），导致 IgA 肾病 。皮质类固醇与糖皮质激素受体结合发挥抗炎和免疫抑制作用，调节 B 细胞的数量和活性。尚未确定布地奈德的疗效在多大程度上是通过回 肠中的局部效应或是全身效应介导的。毒理研究遗传毒性布地奈德在 Ames 试验、 体外小鼠淋巴瘤试验、 人淋巴细胞染色体畸变试验、黑腹果蝇伴性隐性致死试验、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验和小鼠微核试验中结果均为阴性。生殖毒性大鼠皮下注射给予布地奈德最高80 mcg/kg（按体表面积计算约是 MRHD 的0.05 倍） 未见对生育能力显著影响。 但皮下给予剂量≥20 mcg/kg（按体表面积计算约是 MRHD 的 0.012 倍）时，布地奈德可导致胎仔产前、出生及哺乳期存活力下降，伴随母体摄食量和体重增重的减少。在 5 mcg/kg（按体表面积计算约是MRHD 的 0.003 倍）时未见上述作用。布地奈德对兔和大鼠具有致畸性和胚胎致死性。大鼠于器官发生期（妊娠第6 至 15 天）皮下注射给予布地奈德 500 mcg/kg（按体表面积计算约是 MRHD 的0.3 倍） ，可见影响大鼠的胎仔发育和存活。兔于器官发生期 （妊娠第 6 至 18 天）皮下注射给予布地奈德 25 mcg/kg（按体表面积计算约是MRHD 的 0.03 倍） ，可见流产增加、 胎仔发育影响及幼仔体重降低。在兔和大鼠中分别皮下注射给予布地奈德剂量 5 mcg/kg、500 mcg/kg（按体表面积计算约是MRSD 的 0.006 倍、0.3 倍）时可见体重减少等母体毒性。在大鼠围产期和出生后发育研究中，大鼠妊娠第 15 天至产后第 21 天皮下注射给予布地奈德，未见对分娩显著影响，但可见影响后代生长发育。此外，暴露在≥ 0.012 倍 MRHD（在母体皮下剂量为 20 mcg/kg/天或更高的情况下，以 mg/m2 计算）时，后代存活率降低，存活后代在出生时和哺乳期间的平均体重降低。以上发现伴随母体毒性。致癌性SD大鼠一项为期两年的研究中，经口给予布地奈德50 mcg/kg（按体表面积计算约是MRHD的 0.03倍）时，可导致雄性大鼠胶质瘤发病率显著升高，具有统计学意义。此外，在≥ 25 mcg/kg（按体表面积计算约是 MRHD 的 0.015 倍）剂量时，雄性大鼠原发性肝细胞肿瘤的发病率增加。经口给予布地奈德剂量 50mcg/kg（按体表面积计算约是 MRHD 的 0.03 倍）在雌性大鼠中未观察到致癌性。在另一项对雄性 SD大鼠为期两年的研究中，经口给予布地奈德剂量 50mcg/kg（按体表面积计算，大约是 MRHD 的 0.03 倍）时未引起胶质瘤。但经口给予剂量达50 mcg/kg（按体表面积计算约是 MRHD 的 0.03 倍）时导致肝细胞肿瘤发病率显著升高，具有统计学意义。同时给予的对照皮质类固醇（泼尼松龙和曲安奈德）也有类似结果。在一项为期91 周的小鼠研究中，经口给予剂量达200 mcg/kg（按体表面积计算约是 MRHD 的 0.06 倍）时未见给药相关的致癌性。

密闭，不超过30℃保存。

高密度聚乙烯瓶包装，配儿童防护盖。120粒/瓶。

36个月

JX20230122

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