布地格福吸入气雾剂

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布地格福吸入气雾剂说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：布地格福吸入气雾剂商品名称：倍择瑞®令畅®/BREZTRI® AEROSPHERE®英文名称： Budesonide, Glycopyrronium Bromide and Formoterol FumarateInhalation Aerosol汉语拼音：Budigefu Xiruqiwuji

本品为复方制剂，其活性成分为布地奈德、格隆溴铵和富马酸福莫特罗。活性成分：布地奈德化学名称：16α,17α-[(R,S)-亚丁基二氧]-11β,21-二羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮

分子式：C25H34O6分子量：430.5

活性成分：格隆溴铵化学名称：溴化3-羟基-1,1-二甲基吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯

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分子式：C19H28BrNO3分子量：398.34

活性成分：富马酸福莫特罗化学名称：(± )-N-[2-羟基-5-[(1RS)-1-羟基-2-[[(1RS)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺富马酸盐二水合物

分子式： (C19H24N2O4)2.C4H4O4.2H2O分子量：840.91

辅料：本品辅料包括疏松颗粒和抛射剂 HFA 134a 。疏松颗粒由1,2-二硬脂酰磷酯酰胆碱（DSPC）和氯化钙组成。

本品除去抛射剂后，在耐压容器中的内容物为白色粉末。

本品适用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的维持治疗。

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（1）每瓶120揿，每揿含布地奈德160μg、格隆铵7.2μg 和富马酸福莫特罗4.8μg（2）每瓶56揿，每揿含布地奈德160μg、格隆铵7.2μg 和富马酸福莫特罗4.8μg

本品推荐剂量和最大剂量为每次2吸，每日2次，仅可通过经口吸入途径服药。

如果遗漏了一次用药剂量，应尽快补用，并应按照常规时间使用下一次的剂量。不可以使用双倍剂量来弥补漏服剂量。

轻中度肾损害患者无需调整剂量。 重度肾功能损害患者中，只有在预期获益大于潜在风险的情况下，才可接受本品治疗。（见

、

）

轻中度肝损害患者无需调整剂量。 重度肝损害患者中， 只有在预期获益大于潜在风险的情况下，才可接受本品治疗。（见

、

）

老年患者无需调整剂量。

用于经口吸入给药。应告知患者如何正确使用本品，并指导患者仔细阅读使用说明。若患者难以很好地掌握本品的吸入使用方法， 即“吸入同时揿压”动作， 则可以配合使用带有储雾罐的辅助吸入装置来确保本品的定量用药。

由于本品含有布地奈德、 格隆溴铵和福莫特罗， 因此这三种药物的相关不良反应在使用本品时都可能出现，应充分估计各个成分不良反应的类型和严重程度。

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本品关键性研究项目的安全性评价共纳入639名COPD受试者，包括一项为期24周的肺功能研究和一项为期28周的长期安全性延展研究。 在该关键性研究项目中， 共有639名受试者接受了至少1个剂量的本品。不良反应的发生频率按照下列规定定义： 十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100～＜1/10）；偶见（≥1/1 000～＜1/100） ； 罕见 （≥1/10 000～＜1/1 000）；十分罕见（＜1/10 000）和未知（根据现有数据无法进行评估）。表1 按发生频率和系统器官分类（SOC）划分的药物不良反应发生频率 SOC MedDRA术语常见≥1/100～＜1/10

感染和侵染 口腔念珠菌病心脏器官疾病 心悸呼吸系统、胸廓及纵隔疾病 发音困难、咳嗽胃肠系统疾病 恶心肌肉骨骼及结缔组织疾病 肌痉挛偶见≥1/1 000～＜1/100

免疫系统疾病 超敏反应代谢及营养类疾病 高血糖症精神病类 焦虑、失眠、抑郁、激越、躁动、紧张神经系统疾病 头痛、震颤、头晕心脏器官疾病

心绞痛、心动过速、心律失常（心房颤动、室上性心动过速和期外收缩）呼吸系统、胸廓及纵隔疾病 咽喉刺激、支气管痉挛胃肠系统疾病 口干皮肤及皮下组织疾病 挫伤肾脏及泌尿系统疾病 尿潴留全身性疾病及给药部位反应 胸痛十分罕见＜1/ 10 000内分泌系统疾病 全身性糖皮质激素作用的体征或症状，如肾上腺功能减退精神病类 行为异常

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对本品活性成份或者其他任何辅料成份有过敏反应者禁用。

运动员慎用。慢性阻塞性肺疾病的恶化可能在数小时内急性发生， 或者在数天甚至更长时间中缓慢发生。 建议患者持续地接受治疗以控制患者症状和帮助预防急性加重。 因为停药有可能导致症状复发，因此在没有医生的指导下患者不应停止使用本品。病情恶化如果服用了本品的最高推荐剂量，患者仍发现治疗无效，请务必寻求医疗帮助。COPD控制的突发性和进行性加重都可能危及生命，应该对患者进行紧急的医学评估。在这种情况下， 应考虑给予增加治疗如一个疗程的口服糖皮质激素， 若合并感染， 可给予抗生素治疗。从口服药物治疗转换为本品治疗从口服激素转换为本品治疗的患者需要给予特别的关注， 因为他们可能在相当时间内依然存在肾上腺功能受损的风险。 那些曾需要高剂量糖皮质激素治疗的患者或长期以最高推荐剂量吸入糖皮质激素治疗的患者也存在同样的风险。 这些患者在暴露于重度应激状态时可能会出现肾上腺功能不全的症状和体征。 在应激或择期手术期间应考虑给予额外的全身性糖皮质激素治疗。矛盾性支气管痉挛与其他吸入性药物类似，使用本品可能会发生矛盾性支气管痉挛。 如果发生这种情况，应停止使用本品治疗，并考虑使用其他治疗。不适用于急性期治疗本品不适用于治疗急性期的支气管痉挛或治疗 COPD 急性加重（即用于急救治疗）。心血管作用

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对于甲状腺毒症患者和严重心血管疾病 （如缺血性心脏病、 心动过速或重度心力衰竭）的患者，在接受所有 β2-受体激动剂治疗时，应谨慎用药并密切随访。在治疗QTc 间期延长的患者时也应谨慎用药并密切随访。全身性作用任何吸入性糖皮质激素治疗均可能产生全身性副作用，尤其是长期高剂量用药。与口服糖皮质激素相比， 吸入治疗的患者发生全身性副作用的可能性更小。 可能产生的全身性副作用包括库欣综合征、 类库欣综合征表现、 肾上腺抑制、 骨矿物质密度减低、 白内障和青光眼。 长期高剂量应用糖皮质激素且合并存在骨质疏松症危险因素的患者应密切观察本品治疗对患者骨密度的潜在影响。 在成人患者中进行的每日剂量为800微克（设定剂量）吸入性布地奈德的长期研究并未显示其对骨矿物质密度产生任何显著影响。低钾血症和高血糖症在一项为期24周的临床研究中 （其中包括一项为期28周的安全性延展研究），评价了本品用于COPD受试者， 结果显示本品未对血钾产生影响。 使用高剂量β2-肾上腺素受体激动剂可能导致高血糖症和低钾血症等代谢改变。血钾降低通常呈一过性， 不需要补钾治疗。抗胆碱能活性由于本品具有抗胆碱能活性， 因此在合并有症状性的前列腺增生、 尿潴留或闭角型青光眼的患者中应谨慎使用本品。肾损害尚未在肾损害患者中进行使用本品治疗的正式药代动力学研究。 由于格隆溴铵主要经肾脏代谢，因此重度肾功能损害（肌酐清除率＜30 mL/min）患者仅可在预期获益大于潜在风险的情况下接受本品治疗。（见

）肝损害由于布地奈德和福莫特罗主要经肝脏代谢清除， 因此重度肝损害者预期暴露量增加。 在重度肝损害患者中， 只有在预期获益大于潜在风险的情况下， 才可接受本品治疗。（见

）

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肺炎临床研究和 Meta 分析提示，吸入性糖皮质激素治疗 COPD 可 能导致肺炎风险增加。 然而， 布地奈德的绝对风险较小。 一篇对包括10 570 例患者在内的 11 项 COPD双盲试验的 Meta 分析显示，与使用非布地奈德治疗（安慰剂或福莫特罗）相比，接受布地奈德 （含或不含福莫特罗） 治疗的患者未发现具有显著统计学意义的肺炎风险增加。 比较布地奈德/福莫特罗与福莫特罗的汇总风险比为 1.00（95%CI：0.69，1.44）。尚未确立与含布地奈德药品的因果关系。在 KRONOS 试验中，观察到本品、布地奈德福莫特罗吸入气雾剂 [BFF MDI160/4.8 mcg] 与格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂[GFF MDI 7.2/4.8 mcg] 治疗后肺炎发生率相似，分别为 1.9%、1.9%和 1.6%。医生应警惕慢阻肺患者可能出现肺炎， 肺炎和慢阻肺加重的临床特点会部分相同。慢阻肺患者的肺炎风险因素包括目前吸烟、 高龄、 低体重指数 （BMI） 和重度慢阻肺。对驾驶和操作机器能力的影响尚无使用本品对驾驶和操作机器能力影响的相关研究。 根据药理学特征， 考虑本品对驾驶和操作机器能力无或仅有可忽略不计的影响。合并结核性疾病或感染性疾病患者糖皮质激素有导致症状加重的可能性 （不包括尚无有效抗生素治疗的感染性疾病和深部真菌感染）。其它为了减少口咽部念珠菌感染的风险， 应告知患者在每次维持治疗用药后用水漱口。如果已出现口咽部鹅口疮，患者在按需吸入后也应该用水漱口。全身和局部给予糖皮质激素时可能出现视觉障碍的报告。 如果患者出现视物模糊或其他视觉障碍，应考虑将患者转诊至眼科，由眼科医师评估可能的原因，是否由于全身和局部使用糖皮质激素而导致白内障、 青光眼或罕见病如中心性浆液性脉络膜视网膜病变等。

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妊娠目前尚无关于孕期妇女使用本品的足够研究数据。在超过 2500 例使用吸入性布地奈德的妊娠女性中获得的数据表明，布地奈德未增加致畸风险。 在人体单剂量研究中发现， 极少剂量的格隆溴铵可通过胎盘屏障。 目前尚无关于孕期女性使用福莫特罗或格隆溴铵的足够研究数据。尚未进行关于本品的动物生殖毒理学研究。 已有证据证实布地奈德在大鼠和家兔中可引起对胚胎-胎仔的毒性，这是糖皮质激素的类效应。在极高剂量/全身暴露水平下， 福莫特罗可导致着床失败以及出生体重和产后早期存活率下降， 而格隆溴铵对于生殖情况无显著影响。在妊娠期间，仅在预期获益超过潜在风险的情况下，才可使用本品治疗。哺乳一项临床药理学研究显示， 吸入布地奈德可分泌至乳汁中。 然而， 在哺乳婴儿血液样本中未检出布地奈德。 根据药代动力学参数估计， 哺乳婴儿体内布地奈德的血浆浓度少于其母亲血浆浓度的 0.17%。 因此可以预期， 对于正在接受本品治疗剂量的哺乳期妇女， 布地奈德将不会对其哺乳婴儿产生影响。 目前尚不清楚格隆溴铵或福莫特罗是否可分泌到人 类乳汁中。已有证据显示格隆 溴铵和福莫特罗可分泌至大鼠乳汁中。仅在对母亲的预期获益远超对婴儿的任何潜在风险的情况下， 才可考虑在哺乳期妇女中使用本品。生育能力大鼠的实验研究中显示， 福莫特罗仅在高于最大人体暴露剂量水平下， 观察到生育能力轻度下降。 布地奈德和格隆溴铵均未对大鼠的生育能力产生任何不良影响。 故以推荐剂量使用本品不太可能对人类生育能力造成影响。

在COPD适应症下，尚无儿童和青少年（18岁以下）患者使用本品治疗的相关用药信息。

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老年患者不需要剂量调整。

尚未对本品进行正式的药物相互作用研究。COPD 相关药物相互作用尚未对本品进行与其他抗胆碱能药物和/或含有长效β2-肾上腺素受体激动剂药物联合用药的相关临床研究，故不推荐合并用药。药代动力学的相互作用布地奈德主要通过CYP3A4代谢。 布地奈德与CYP3A抑制剂 （如伊曲康唑、 酮康唑、HIV蛋白酶抑制剂和含可比司他制剂） 联合用药有可能会增加全身性副作用的风险。这些研究信息对于短期（ 1-2周）治疗的临床重要性参考有限，但在使用强效CYP3A4抑制剂长期治疗期间应谨慎考虑是否联合用药。由于格隆溴铵主要通过肾脏途径排泄， 因此与影响肾脏排泄机制的药品一起使用时，可能发生潜在的药物相互作用。体外研究显示，格隆溴铵是肾脏转运蛋白OCT2和MATE1/2K的底物。西咪替丁（一种OCT2和MATE1的探针抑制剂）对吸入格隆溴铵的分布的影响表明， 与西咪替丁合并用药后， 格隆溴铵总体全身暴露量 （AUC0-t）有限地增加22%，并且肾脏清除率略降低23%。在治疗相关浓度下，福莫特罗对CYP450酶无抑制作用。在治疗相关浓度下，布地奈德和格隆溴铵对CYP450酶无抑制或诱导作用。药物相互作用导致的低钾血症对于可能或已经存在低钾血症的患者，使用本品与某些药物（如非保钾利尿剂、黄嘌呤类药物、全身性激素类药物等）合并用药后可能会加重其低钾血症。与 β-肾上腺素受体阻滞剂的相互作用β-肾上腺素受体阻滞剂（包括滴眼剂）可减弱或抑制福莫特罗的疗效。其它药效动力学相互作用对于接受已知可延长QTc间期药物治疗的患者，应谨慎合用本品。

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有关本品用药过量的研究证据有限。 本品用药过量可能会导致过度的抗胆碱能和/或β2-肾上腺素能的症状和体征；其中最常见的症状和体征包括视力模糊、口干、恶心、肌痉挛、震颤、头痛、心悸和收缩期高血压。布地奈德急性过量用药时，即使用药剂量极大，预期不会发生严重的临床问题。 而当长期过量用药时， 可能会出现糖皮质激素的全身反应。本品持续过量使用时， 有诱发心律失常、 根据情况有时甚至有出现心脏骤停的可能， 因此应当注意不要超过标准剂量用药。 此外， 也应该让患者了解本品超剂量应用时会有危险性，提醒患者请勿超剂量用药。如果发生药物过量，患者应接受对症和/或支持治疗，必要时给予适当的监护。

KRONOS 是一项随机、双盲、国际多中心临床试验，以慢性阻塞性肺疾病的患者为对象，分别给予本品 160/7.2/4.8 微克、格隆铵福莫特罗组[GFF MDI 7.2/4.8 微克]、布地奈德福莫特罗组[BFF MDI 160/4.8 微克]或开放标签信必可都保 160/4.5 微克组[布地奈德福莫特罗]，均按照每次 2 吸，每日 2 次的剂量，连续给药 24 周。本试验中随机化并且接受治疗的患者例数为 1,899 例（中国患者 432 例）；其中，试验组 639 例，GFF MDI 组 627 例，BFF MDI 组 315 例，信必可都保组 318 例。受试者为气道阻塞（FEV1/FVC 比：＜0.70，FEV1：＜预测值的 80%）、COPD 评估检测 （CAT） 评分10 分以上、 稳定期需要使用2 种以上吸入剂作为维持治疗的患者。排除诊断为哮喘的患者。KRONOS 试验的有效性结果KRONOS 试验中，本品在每次 2 吸，1 日 2 次给药，持续应用 24 周后，给药后第 12～24 周早晨给药前测定的 FEV1 谷值（mL）如下表所示。

给药后第 12～24 周早晨给药前测定的 FEV1 谷值（mL）（mITT 人群）（KRONOS 试验）

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给药组 本品 GFF MDI7.2/4.8μgBFF MDI160/4.8μg 信必可都保 a)基线 b)1,183± 451(638)1,167± 434(625)1,174± 428(314)1,195± 454(318)给药后 12~24 周 c)1,319± 474(593)1,285± 455(561)1,226± 444(278)1,259± 456(289)与 基 线 值 相 比 的变化量135± 175(592)113± 175(561)57± 174(278)72± 150(289)本 品 与 对 照 组 差异 d) [95%可信区间]，p 值 d),e)-20[1,39]0.042477[53,100]<0.0001-BFF MDI160/4.8μg 组和信必可都保组差异d) [95%可信区间]- - - -11f)[-39,17]g)平均值± SD（例数）a) 给予针对慢性阻塞性肺疾病许可的标准剂量（布地奈德160μg/福莫特罗富马酸盐水合物4.5μg每次2吸，每日2次）b) 初次给药60分前和30分前测定的平均值c) 给药12、16、20和24周后的平均值d) 重复测量方差分析假设非结构化方差-协方差矩阵，纳入给药组、评价时间、给药组和评价时间的相互作用、患者筛选时是否使用ICS、基线值、基线时的嗜酸粒细胞计数、使用支气管扩张药物后FEV1改善率作为协变量。e) 显著性水平为双侧5%。检验的多重性由序贯检验流程进行校正（本品组与BFF MDI组间比较→本品组与GFF MDI组间比较→BFF MDI组与信必可都保组间比较）f) BFF MDI组和信必可都保组之间的比较在符合方案分析人群中进行g) 非劣效界值设定为-50mL

此外，中度或重度 COPD 的急性加重率如下表所示。COPD 急性加重的严重度定义如下：因 COPD 急性加重而需要全身性激素和/或抗生素用药 3 日或更长时间时为中度，急性加重导致住院治疗或死亡时定义为重度。

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给药 24 周内发生的中度或重度 COPD 急性加重（mITT）（KRONOS 试验）本品（639 例） GFF MDI（625 例） BFF MDI（314 例）信必可都保 a)（318 例）总暴露时间 b)（患者-年） 272.16 256.08 129.45 133.57急性加重患者例数 108 157 65 61急性加重发生事件数 c)（次） 132 228 74 77急性加重率 d)（次/患者-年） 0.49 0.89 0.57 0.58调整后的急性加重率 e)（次/患者-年）[95%可信区间]0.46[0.37,0.57]0.95[0.79,1.14]0.56[0.42,0.74]0.55[0.41,0.73]率比 e)[95%可信区间] - 0.48[0.37, 0.64]0.82[0.58, 1.17]0.83[0.59, 1.18]a) 给予针对COPD许可的标准剂量 （布地奈德160μg/福莫特罗富马酸盐水合物4.5μg每次2吸，每日2次）b) 发生急性加重期间和急性加重后7天并不计入暴露时间内。c) 在上次急性加重消失后经过7天以上，再发生下一次急性加重时，应作为两次独立的急性加重事件d) 急性加重的总发现次数/接受该治疗所有患者共同的暴露年数。 发生急性加重期间和急性加重后7天内，并不计入暴露时间内。e) 负二项回归模型包括以下协变量：吸入支气管扩张剂后FEV1预测值百分比、嗜酸粒细胞计数、COPD加重史（0次、1次、2次及以上）、国家以及是否使用ICS，而以暴露时间作为偏移变量

KRONOS 试验的安全性结果在 KRONOS 试验中，本品每次 2 吸，每日 2 次给药 24 周时的不良事件发生频率及主要的不良事件见下表。本品组出现的主要药物相关不良事件 a)（安全性分析集）（KRONOS 评价）

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本品 GFF MDI BFF MDI 信必可都保 b)N 639 625 314 318不良事件发生率 112 (17.5%) 91 (14.6%) 48 (15.3%) 40 (12.6%)发声困难 19 (3.0%) 3 (0.5%) 13 (4.1%) 5 (1.6%)肌肉痉挛 9 (1.4%) 2 (0.3%) 5 (1.6%) 3 (0.9%)口腔念珠菌感染 8 (1.3%) 4 (0.6%) 4 (1.3%) 3 (0.9%)上呼吸道感染 8 (1.3%) 2 (0.3%) 3 (1.0%) 3 (0.9%)呼吸困难 5 (0.8%) 3 (0.5%) 2 (0.6%) 2 (0.6%)慢 性 阻 塞 性 肺 疾病 4 (0.6%) 7 (1.1%) 3 (1.0%) 4 (1.3%)支气管炎 4 (0.6%) 3 (0.5%) 2 (0.6%) 1 (0.3%)口干 4 (0.6%) 5 (0.8%) 1 (0.3%) 0 (0.0%)a) 本品组发生率在0.5%以上的研究者判断药物相关不良事件b) 给予针对慢性阻塞性肺疾病获批市售的标准剂量 （布地奈德160μg/福莫特罗富马酸盐水合物4.5μg每次2吸每日2次）

药理作用本品是由糖皮质激素布地奈德、长效 β2 受体激动剂富马酸福莫特罗和长效胆碱能受体拮抗剂格隆溴铵组成的固定剂量三复方制剂， 三种不同作用机制的药物联合使用可增加疗效，每种药物作用机制如下：布地奈德是一种糖皮质激素，经气道吸入后具有剂量依赖性抗炎作用，可减轻COPD 症状，并减少 COPD 急性加重。糖皮质激素抗炎作用的详细机制目前尚不清楚。格隆溴铵是长效乙酰胆碱受体拮抗剂（LAMA） ，对人体乙酰胆碱能M1~M5 亚型受体具有相似的亲和力， 可抑制支气管平滑肌分布的M3 型乙酰胆碱受体而扩张气道。福莫特罗是选择性 β2-肾上腺素受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用。支气管扩张作用与剂量相关，1～3 分钟内起效，单剂量至少可维持

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12 小时。由于在肺中央和外周气道中 M 受体和 β2-肾上腺素受体密度不同，使得 M 受体拮抗剂在中央气道平滑肌松弛方面较有效，而 β2-肾上腺素受体激动剂则在外周气道平滑肌松弛方面更有效； 因此对中央和外周气道平滑肌松弛的联合治疗作用可有助于进一步改善肺功能。毒理研究布地奈德/格隆铵/富马酸福莫特罗三复方制剂犬连续 90 天吸入布地奈德 /格隆铵 /富马酸福莫特罗气雾剂 3.3/0.21/0.11、17/1.1/0.62 和 60/3.5/2.0 μg/kg/天，主要毒性发现为肾上腺、肝脏及淋巴组织（胸腺、脾脏、 淋巴结和骨髓） 的组织病理学改变及其它终点指标 （如器官重量、 临床病理学）的相应改变，这些异常改变与皮质类固醇的已知作用一致，推测与布地奈德有关。布地奈德遗传毒性： 布地奈德Ames 试验、 体外小鼠淋巴瘤试验、 人淋巴细胞染色体畸变试验、黑腹果蝇隐性致死试验、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠皮下给予布地奈德 80μg/kg，对大鼠生育力无影响。家兔和大鼠分别皮下给予布地奈德≥25 或≥100μg/kg/天可见死胎、幼仔体重下降、腭裂、骨骼畸形。大鼠吸入布地奈德 100~250μg/kg/天，未见致畸和死胎。大鼠皮下给予布地奈德≥20μg/kg/天，可见母体增重、产前存活率、产时和哺乳期幼仔存活率下降，在 5μg/kg剂量下未见类似作用。致癌性：小鼠连续 91 周经口给予布地奈德 200μg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。在 SD 大鼠 104 周致癌性试验中，雄性大鼠经口给予 50μg/kg/天可见神经胶质瘤发生率明显增加，雄性大鼠在剂量为 10、25μg/kg/天、雌性大鼠剂量为 50μg/kg/天时，未见肿瘤发生率增加。以 Fisher 大鼠和 SD 大鼠进行的另外两项 2 年致癌性试验中，经口给予布地奈德剂量为 50μg/kg/天，未见神经胶质瘤发生率增加，而雄性 SD 大鼠可见肝细胞肿瘤发生率显著增加。 上述两项试验中同时给予的对照皮质激素泼尼松龙和曲安奈德，可见类似结果。格隆溴铵遗传毒性：格隆铵 Ames 试验、哺乳动物体外微核试验（人成淋巴 TK6 细胞） 、

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大鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性： 大鼠于交配前至交配后皮下注射格隆溴铵 10mg/kg/d，雌雄大鼠生育力未见明显影响。在胚胎-胎仔发育研究中，妊娠大鼠或兔于器官形成期皮下注射格隆溴铵， 剂量高于1mg/kg/d 时可见胎仔生长轻微迟滞，10mg/kg/d 未见对胎仔存活或发育产生影响。妊娠大鼠自胚胎着床至哺乳期持续皮下注射格隆溴铵 0.1、1、10mg/kg， 剂量高于1mg/kg/d 时可见母体及子代体重降低， 对子代发育未见明显影响。本试验 NOAEL 值为 0.1mg/kg/d。哺乳期大鼠幼仔中可检测到格隆溴铵。致癌性：在转基因小鼠经口给药和大鼠吸入给药致癌性试验中， 格隆铵未见明显致癌性。福莫特罗遗传毒性： 福莫特罗Ames 试验、 小鼠淋巴瘤试验、 人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性： 雄性大鼠经口给予福莫特罗15mg/kg（按 mg/m2 计算， 约为成人每天最大推荐吸入剂量的 7600 倍） ，可见生育力和/或生殖行为下降。在另一项单独研究中， 雄性大鼠经口给予福莫特罗15mg/kg， 可见睾丸小管萎缩、 精子碎片以及附睾精液减少症。雌性大鼠给予福莫特罗 15mg/kg 时，未见对生育力的影响。雌性大鼠在器官形成期经口给予福莫特罗≥3mg/kg（按 mg/m2 计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 1500 倍） ，可见胎仔数量减少、胎仔体重下降和胎仔畸形（脐疝及短颌） 。在另一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中， 吸入给予福莫特罗1.2mg/kg（按 mg/m2 计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 600 倍） ， 未见对胚胎-胎仔发育的影响。 妊娠兔在器官形成期经口给予福莫特罗 60mg/kg（按 mg/m2 计算， 约为成人每天最大推荐吸入剂量的 61000 倍） ， 胎仔囊下肝囊肿发生率和骨骼变异发生率增加，3.5mg/kg（按 mg/m2计算， 约为成人每天最大推荐吸入剂量的 3600 倍） 剂量下未见对胚胎-胎仔发育的影响。在大鼠围产期毒性试验中，0.21mg/kg/d 以上剂量的福莫特罗可降低胎仔/子代的存活率，在最高剂量（ 3.4mg/kg/天）下，子代发育、发育力未见明显影响。大鼠试验测得乳汁中含有少量的福莫特罗。致癌性：CD-1 小鼠 2 年致癌性研究中，经口给予福莫特罗 0.1 mg/kg（按 mg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 25 倍）及以上时，可导致子宫平滑肌瘤发生率呈剂量相关性升高。SD 大鼠 2 年致癌性研究中，在吸入剂量为 130 μg/kg（按 μg/m2

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计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 65 倍）时，发现卵巢系膜平滑肌瘤和子宫平滑肌瘤的发生率升高。给予剂量为 22 μg/kg（按 μg/m2 计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 10 倍）时，未见肿瘤。其它 β-激动剂亦表现出可使雌性啮齿类动物生殖道平滑肌肌瘤的发生率出现相似的升高。尚不清楚上述结果与人体用药的相关性。

吸收布地奈德COPD受试者吸入本品后，20～40分钟内达到布地奈德Cmax。在重复给予本品后约1天内达到稳态，暴露程度大约是首剂量给药后的1.3倍。格隆溴铵COPD受试者吸入本品后，6分钟时达到格隆溴铵Cmax。在重复给予本品后约3天内达到稳态，暴露程度大约是首剂量给药后的1.8倍。福莫特罗COPD受试者吸入本品后，40～60分钟内达到福莫特罗Cmax。在重复给予本品后约2天内达到稳态，暴露程度大约是首剂量给药后的1.4倍。在健康志愿者中本品与储雾罐一起使用可增加布地奈德和格隆溴铵的全身总暴露量（通过AUC0-t测定），分别增加33％和55％，而福莫特罗的暴露量不变。但是，观察到使用储雾罐时暴露量增加最多的发生在不使用储雾罐时显示低暴露的受试者（很可能的原因是吸入技术差）。分布布地奈德通过群体药代动力学分析， 预计稳态下布地奈德表观分布容积为1200 L。 布地奈德的血浆蛋白结合率大约是90%。格隆溴铵通过群体药代动力学分析， 预计稳态下格隆溴铵表观分布容积为5500 L。 浓度范围为2～500 nmol/L时，格隆溴铵的血浆蛋白结合率范围为43%～54%。福莫特罗

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通过群体药代动力学分析， 预计稳态下福莫特罗表观分布容积为2400 L。 浓度范围为10～500 nmol/L时，福莫特罗的血浆蛋白结合率范围为46%～58%。代谢布地奈德布地奈德在通过肝脏的首过代谢中大约 90%生物转化为低糖皮质激素活性代谢物。 主要代谢产物6β-羟基-布地奈德和16α-羟基-泼尼松龙的糖皮质激素活性不到布地奈德的1%。格隆溴铵基于文献中的人肝细胞体外研究，代谢在格隆溴铵整体消除中的作用较小。CYP2D6是参与格隆溴铵代谢的主要酶。福莫特罗福莫特罗主要直接通过葡萄苷酸化和 O-去甲基化代谢，之后与非活性代谢产物共轭结合。次要代谢途径包括去甲酰化和硫酸盐共轭结合。经证实， O-去甲基化主要由CYP2D6和CYP2C介导。排泄布地奈德布地奈德主要通过CYP3A4酶的催化代谢后清除。 布地奈德的代谢产物以原型或结合物形式经尿液排泄。 在尿液中， 检测到的布地奈德原形几乎可以忽略。 通过群体药代动力学分析导出的有效的布地奈德终端消除半衰期为5小时。格隆溴铵静脉注射 （IV） 给予0.2 mg放射性标记的格隆溴铵后， 给药后48小时在尿液中回收到85%给药剂量， 在胆汁中也回收到部分放射性标记物。 通过群体药代动力学分析导出的有效的格隆铵终端消除半衰期为15小时。福莫特罗6名健康受试者经口服和静脉注射同时给予放射性标记福莫特罗后，研究福莫特罗的排泄。该研究中，62%药物相关的放射性标记物经尿排泄，而 24%经粪便排泄。通过群体药代动力学分析导出的有效的福莫特罗终端消除半衰期为10小时。

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特殊人群年龄、性别、人种/种族和体重根据收集的共220例COPD患者的数据进行了布地奈德的群体药代动力学分析。通过带有一级吸收的三室分布模型充分描述了布地奈德的药代动力学特征。 布地奈德的典型清除率（CL/F）为122 L/h。根据收集的共481例COPD患者的数据进行了格隆溴铵的群体药代动力学分析。通过带有一级吸收和线性消除速率的二室分布模型充分描述了格 隆溴铵的药代动力学特征。格隆溴铵的典型清除率（CL/F）为166 L/h。根据收集的共663例COPD患者的数据进行了福莫特罗的群体药代动力学分析。通过带有一级吸收速率常数和线性消除速率的二室分布模型充分描述了福莫特罗的药代动力学特征。福莫特罗的典型清除率（CL/F）为124 L/h。基于年龄、 性别和体重对布地奈德、 格隆溴铵和福莫特罗的药代动力学参数的作用，无需进行剂量调整。健康的日本、中国和西方受试者间所有化合物的全身总暴露量（ AUC）无明显差异。尚无充足的药代动力学数据用于比较其它种族或人种的暴露量。老年患者基于现有数据，无需调整老年患者的本品剂量。本品用于COPD的确证性试验包括343名≥65岁的受试者。 总体上， 这些老年受试者与更年轻的受试者在安全性或有效性方面没有差异。肝损害未在肝损害者中进行本品的药代动力学研究。 但是， 因布地奈德和福莫特罗主要通过肝脏代谢清除， 故重度肝损害者中， 药物暴露量可能会增加。 体循环中的格隆溴铵主要通过肾脏排泄清除，因此预期肝功能不全不会影响全身暴露量。肾损害尚未实施评价肾功能不全对布地奈德、 格隆溴铵和福莫特罗药代动力学特征影响的研究。已在群体药代动力学分析中评价肾功能不全对长达 24 周的布地奈德、格隆溴铵和福莫特罗暴露量的影响。 肾小球滤过率预估值 （eGFR）在 31～192 mL/min 范围内

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不等，该范围表示中度肾功能不全至无肾损害的范围。与肾功能正常（ eGFR>90mL/min）的 COPD 受试者相比， 中度肾功能不全 （eGFR 为 45 mL/min）的 COPD 受试者中全身暴露量（AUC0-12）模拟显示格隆溴铵大约增加 68%。肾功能不影响布地奈德或福莫特罗暴露量。

密闭，不超过25℃ 保存。

1瓶/盒。本品采用定量定压式吸入器（包装系统）包装，包括以计量阀门密封的带有内涂层的铝罐， 剂量指示装置以及带有防尘帽的塑料揿压器。 每个吸入器单独包装在内含干燥剂的铝箔层袋中。外包装为纸盒。

24个月。从铝箔袋中取出后：6周（56揿包装规格）；3个月（120揿包装规格）。

进口药品注册标准 JX20190190

进口药品注册证号XXXX

企业名称：AstraZeneca AB企业地址：SE-151 85 Sö dertä lje，瑞典生 产 厂：AstraZeneca Dunkerque Production生产地址：224 avenue de la Dordogne, Dunkerque 59640, 法国

中国联络处地址： 江苏省无锡市新区黄山路 2 号

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邮政编码：214028质量投诉电话：400 828 1755，800 828 1755产品信息免费咨询电话：400 820 8116，800 820 8116传真：021-38723255网址：www.astrazeneca.com.cn

即使是在药物用完后亦不可打碎、 刺破或燃烧铝罐。 不要在高热地点或明火附近使用或存放本品。不要将本品放置于温度高于 50℃的地点。应每周清洁一次揿压器。本品需储存于干燥地点。

请在开始使用本品和每次换用新的包装前仔细阅读本使用说明。 本说明信息可能会有版本更新，请阅读本说明信息并告知医生您的疾病或治疗情况。

 仅限经口吸入使用。 请严格按照医嘱使用本品。 如果对吸入器使用还有其他疑问，请咨询医生或药师。 每周清洁一次吸入器。保持塑料揿压器清洁非常重要， 以免药物淤积而堵塞吸嘴。请参阅“如何清洁本品吸入器”步骤1至8。

 本品采用铝罐装，配有带剂量计数器的揿压器。o 请勿将本品揿压器用于任何其他吸入器的铝罐。o 请勿将其他吸入器的揿压器用于本品铝罐。

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图1 本品的剂量计数器位于罐顶部（见图1）。剂量计数器显示窗将显示剩余的喷数。每次按下剂量计数器的中心时释放1喷药物。首次使用本品之前， 请确保剂量计数器上的指针指向剂量计数器显示窗中 “120”吸标识右侧（参见图1）。 （注：如果是14日用吸入器，罐中包含56吸，则指针将指向“60”吸标识右侧。） 本品使用10喷后，指针将指向120。这意味着罐中药物剩余120喷（见图2a）。 当您再使用10喷后， 指针将指向100和120之间。 这意味着罐中药物剩余110喷（见图2b）。 当您再使用10喷后，指针将指向100。这意味着罐中药物剩余100喷（见图2c）。

 剂量计数器显示窗的指针在每使用10喷后移动一次。剂量指示器显示窗中的数字将在每使用20喷后变化一次。

侧视图剂量计数器 剂量计数器显示窗俯视图指针按压此处铝罐揿压器吸嘴瓶盖图 2a120 喷图 2b110 喷图 2c100 喷

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图2d 当吸入器中药物只剩20喷时，剂量计数器显示窗中的颜色将变为红色，如阴影部分所示（见图2d）。 14日用吸入器（罐中包含56喷）的剂量计数器在每10喷后移动；显示有60、40、20和0喷的标识。 如果吸入器中药物只剩20喷，14日用吸入器 （罐中包含56喷） 的剂量计数器显示窗的颜色将变为红色。

 本品吸入器装在内有干燥包（干燥剂）的铝箔袋中。o 从铝箔袋中取出本品吸入器。o 丢弃铝箔袋和干燥包。请勿食用或吸入干燥包中的内容物。

 本品在使用之前应该为室温。 请在干燥处贮藏本品。

图3

首次使用之前，您必须预充吸入器。 取下吸嘴盖（见图3）。使用前，检查吸嘴是否正常。 直立握住吸入器，与面部保持距离，并摇匀（见图4）。

图4

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 用力按压剂量计数器的中心， 直到罐在揿压器内停止移动， 从吸嘴中释放出1喷药（见图5）。使用期间剂量计数器数值减少，所以可能听到轻轻的咔哒声。

图5 重复3次上述步骤（见图4和图5）。每次开始揿压前请摇匀。 预充4次后，剂量计数器指向“120”右侧，表明预充完成，可以使用吸入器。

步骤1：取下吸嘴盖（见图6）。

图6步骤2：每次使用前摇匀吸入器（见图7）。

图7步骤3：握住吸入器，使得吸嘴朝向使用者，在感到舒适的情况下尽可能用口深呼气（见图8）。

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图8步骤4：嘴唇包住吸嘴，头向后仰，舌抵住吸嘴下方（见图9）。

图9步骤5：在缓慢深吸气的同时，按压剂量计数器的中心部位，直到罐在揿压器内停止移动，释放出1喷药物（见图10）。然后停止按压剂量计数器。

图10步骤6：完成吸气后，从口中移出吸嘴。在感到舒适的情况下尽可能屏住呼吸，保持至10秒（见图11）。