布罗索尤单抗注射液

1核准日期： 2021 年 1 月 5 日

布罗索尤单抗注射液说明书本品为附条件批准上市，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

通用名称：布罗索尤单抗注射液商品名称：麟平，Crysvita英文名称：Burosumab Injection汉语拼音：Buluosuoyou Dankang Zhusheye

主要成份：布罗索尤单抗布罗索尤单抗系采用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）表达制备的全人源抗成纤维细胞生长因子 23（FGF23）单克隆抗体（IgG1）。

L-组氨酸、D-山梨醇、聚山梨酯 80、L-蛋氨酸、盐酸 10%、注射用水。

本品为澄清至浅乳白色以及无色至浅棕黄色溶液。

用于成人和 1 岁及以上儿童患者的 X 连锁低磷血症（XLH）。用于成人无法根治性切除或定位的 磷酸盐尿性间充质肿瘤相关的肿瘤性骨软化症（TIO）中的 FGF23 相关性低磷血症。

西林瓶装：10mg（1ml）/瓶、20 mg（1ml）/瓶、30 mg（1ml）/瓶。

2本品皮下注射，应由医务人员操作。在开始本品治疗前 1 周应停用口服磷酸盐和活性维生素 D 类似物。开始治疗前，空腹血磷浓度应低于各年龄段的参考值下限。不应在本品治疗期间给予口服磷酸盐和活性维生素 D 类似物。

皮下注射给药一般注意事项应轮换注射部位（上臂、大腿上部、臀部或腹部的任何部位），每次在与前一次注射不同的解剖部位注射给药。 请勿在痣、 疤痕或脆弱、 瘀血、 发红、 硬皮或不完整的皮肤区域注射给药。 每次注射的最大容积为1.5 ml。 若需要多次注射， 应在不同注射部位进行注射。在给药之前，应目测检查本品中是否存在颗粒物质以及出现变色的情况。本品是一种皮下注射用无菌、 不含防腐剂、 澄清至浅乳白色以及无色至浅棕黄色溶液。如果溶液变色或混浊或溶液中含有任何颗粒或异物，请勿使用。

XLH 儿童患者（1 岁至 18 岁以下）推荐的起始剂量方案是 0.8 mg/kg ，四舍五入至最接近的 10 mg ，每 2 周一次。最低起始剂量为 10 mg，最大剂量为 90 mg。在开始本品治疗后，在治疗的前 3 个月每 4 周测定一次空腹血磷，此后酌情进行测定。 如果血磷高于各年龄段的参考值下限且低于5 mg/dL， 则继续使用相同剂量进行治疗。遵循以下剂量调整方案，以将血磷维持在各年龄段的参考范围内。

剂量调整在剂量调整后 4 周重新评估空腹血磷水平。本品剂量调整间隔不应小于每 4 周一次。

剂量增加如果血磷低于各年龄段的参考值下限，则根据表 1 中所示的给药方案，剂量可逐步增加至最大剂量 2 mg/kg，每 2 周给药一次（最大剂量为 90 mg）。

表 1. 逐步增加剂量的儿童给药方案体重（kg） 起始剂量 首次剂量增加至（mg） 第二次剂量增加至3（mg） （mg）10-14 10 15 2015-18 10 20 3019-31 20 30 4032-43 30 40 6044-56 40 60 8057-68 50 70 9069-80 60 90 9081-93 70 90 9094-105 80 90 90106 及以上 90 90 90

剂量降低如果血磷高于 5 mg/dL，则停用下一剂，并在 4 周内重新评估血磷水平。患者的血磷水平必须降至各年龄段的参考值下限， 才可重新开始本品治疗。 一旦血磷低于各年龄段的参考值下限，则可根据表 2 中所示的给药方案重新开始治疗。

表 2. 重新开始治疗的儿童给药方案先前的剂量（mg） 重新开始治疗的剂量（mg）10 515 1020 1030 1040 2050 2060 3070 3080 4090 40在剂量调整后 4 周重新评估血磷水平。如果重新开始给药后血磷水平仍低于各年龄段的参考值下限，则可以根据表 1 调整剂量。

XLH 成人患者（18 岁及以上）成人的推荐剂量方案为 1 mg/kg，四舍五入至最接近的 10 mg，最大剂量为 90mg，每 4 周一次。在开始本品治疗后，在治疗的前 3 个月每月评估一次空腹血磷（在给药后 2 周测定） ，此后酌情进行测定。如果血磷在正常范围内，继续使用相同剂量进行治疗。

4剂量降低在剂量调整后 2 周重新评估空腹血磷水平。本品剂量调整间隔不应小于每 4 周一次。如果血磷高于正常值上限， 则停用下一剂， 并在4 周后重新评估血磷水平。 患者的血磷必须低于正常值下限才能重新开始本品治疗。 一旦血磷低于正常值下限， 则可根据表 3 中所示的给药方案按大约一半的起始剂量 （最大剂量为40 mg） 重新开始治疗，每 4 周一次。在剂量发生任何变化后 2 周重新评估血磷水平。

表 3. 重新开始治疗的成人给药方案先前的剂量（mg） 重新开始治疗的剂量（mg）40 2050 2060 3070 3080 及以上 40

TIO 成人患者一般情况下，本品给药剂量为 0.3 mg/kg，皮下注射，给药周期 4 周。可根据血磷浓度和症状增加或减少剂量，最大剂量为 2 mg/kg。本品的起始剂量和剂量调整参照表 4。根据体重计算本品的剂量，以10mg 为单位进行四舍五入。按照表 4 根据患者体重进行初始给药。 此后， 应根据血磷浓度和症状， 增加或减少剂量。 如果需要增加剂量， 当血磷浓度低于参考范围的下限时， 可在剂量范围内逐步增加剂量，最高可达每剂 2 mg/kg。（参照

研究 7）表 4. TIO 患者的起始给药剂量体重 (kg) 起始剂量 (mg)17 - 49 1050 - 83 2084 - 116 30在开始使用本品并调整剂量后，每次给药时均应测量血磷浓度(每 2 周或 4 周 1次)，直至血磷浓度稳定为止。如果血磷浓度升高超过参考范围的上限，则应停药至血磷浓度低于参考范围的下限为止。恢复给药时，剂量应减少到停药前剂量的一半左右。5忘记用药如果患者忘记用药，请尽快按处方剂量恢复本品治疗。为避免发生忘记用药，可在计划治疗日期±3 天内给药。25-羟基维生素 D 补充剂监测 25-羟基维生素 D 水平。补充胆钙化醇或麦角钙化醇以便将 25-羟基维生素D 水平维持在对应年龄的正常范围内。切勿在使用本品治疗期间给予活性维生素 D类似物。

肾功能不全患者肾功能不全对于本品的药代动力学影响不详。肾功能不全可诱发异常矿物质代谢， 这将导致磷浓度升高， 高于本品单药给药对应的预期浓度。该升高可能导致高磷血症，而高磷血症可能诱发肾钙质沉着症。本品禁用于重度肾功能不全患者；重度肾功能不全患者定义包括：• 肾小球滤过率（eGFR）估计值范围为 15 ml/min/1.73m2 - 29 ml/min/1.73m2 或伴有终末期肾病（eGFR ＜15 ml/min/1.73m2）的儿科患者• 肌酐清除率（CLcr）范围为 15 ml/min - 29 ml/min 或伴有终末期肾病（CLcr＜15 ml/min）的成人患者。

超敏反应（参见

）高磷血症和肾钙质沉着症风险（参见

）注射部位反应（参见

）

XLH 儿童患者的不良反应本品已完成了 3 项 XLH 适应症的境外临床研究。 研究1 是以 1 到 12 岁 XLH 患者为研究对象的开放、 随机对照的Ⅲ期研究。 患者被随机分配至布罗索尤单抗治疗组或口服磷酸盐与活性维生素 D 的阳性对照组（布罗索尤单抗组=29 例，阳性对照组=32 例） 。 研究2 是以 5 到 12 岁 XLH 患者为研究对象的开放的Ⅱ期研究 （共52 例） 。研究 3 是以 1 到小于 5 岁 XLH 患者为研究对象的开放的Ⅱ期研究 （共13 例） 。 上述3 项研究的患者人群在 1-12 岁之间（中位年龄为 7 岁） ，男性占49%，白人占 88%。6在研究 1 中，被随机至布罗索尤单抗治疗组的患者接受了每两周 1 次的给药，平均剂量约为 0.90 mg/kg（剂量范围为 0.8-1.2 mg/kg） 。试验组与阳性对照组的全部受试者均完成了 64 周的给药。表 5 中列出了研究 1 布罗索尤单抗组在 64 周治疗期间发生率≥10%且高于阳性对照组的不良反应。表 5. 研究 1 中接受本品治疗的儿童患者报告的发生率≥10%且频率高于阳性对照组的不良反应不良反应 布罗索尤单抗(N=29) n(%) 阳性对照(N=32) n(%)发热 16 (55) 6 (19)注射部位反应115 (52) 0 (0)咳嗽215 (52) 6 (19)呕吐 12 (41) 8 (25)四肢疼痛 11 (38) 10 (31)头痛 10 (34) 6 (19)牙脓肿310 (34) 4 (13)龋齿 9 (31) 2 (6)腹泻 7 (24) 2 (6)维生素 D 降低47 (24) 1 (3)便秘 5 (17) 0 (0)皮疹54 (14) 2 (6)恶心 3 (10) 1 (3)n=发生事件的患者数；N=接受至少 1 次布罗索尤单抗治疗或阳性对照药治疗的患者总数1 注射部位反应包括：注射部位反应、注射部位红斑、注射部位瘙痒、注射部位肿胀、注射部位疼痛、注射部位皮疹、注射部位瘀血、注射部位变色、注射部位不适、注射部位血肿、注射部位出血、注射部位硬结、注射部位色斑、以及注射部位荨麻疹。2 咳嗽包括咳嗽与咯痰3 牙脓肿包括牙脓肿、牙感染与牙痛4 维生素 D 降低包括：维生素 D 缺乏、血 25-羟胆钙化醇减少、维生素D 减少5 皮疹包括：皮疹、发痒皮疹、斑丘疹、红斑疹、全身皮疹与脓疱疹

在研究 2 中，26 名患者接受每 2 周一次布罗索尤单抗治疗， 第64 周的平均剂量为 1.05 mg/kg （范围 0.4–2.0 mg/kg ）；另外 26 名患者每 4 周接受一次布罗索尤单抗给药， 平均暴露期为124 周。 在研究3 中， 患者接受每2 周一次布罗索尤单抗治疗，第 40 周的平均剂量为 0.90 mg/kg （范围 0.8-1.2 mg/kg） ，平均暴露期为45 周。研究2 和 3 中， 接受布罗索尤单抗治疗的患者报告的发生率大于10%的不良反应如表 6 所7示。表 6. 研究 2 和研究 3 中接受本品治疗的儿童患者报告的发生率大于 10%的不良反应不良反应

研究 2（N=52）n(%)研究 3（N=13）n(%)总计（N=65）n(%)头痛 38 (73) 1 (8) 39 (60)注射部位反应 1 35 (67) 3 (23) 38 (59)呕吐 25 (48) 6 (46) 31 (48)发热 23 (44) 8 (62) 31 (48)四肢疼痛 24 (46) 3 (23) 27 (42)维生素 D 降低 2 19 (37) 2 (15) 21 (32)皮疹 3 14 (27) 1 (8) 15 (23)牙痛 12 (23) 2 (15) 14 (22)肌痛 9 (17) 1 (8) 10 (15)牙脓肿 8 (15) 3 (23) 11 (17)头晕 4 8 (15) 0 (0) 8 (12)n=发生事件的患者人数；N=接受至少 1 次布罗索尤单抗治疗的患者总数1 注射部位反应包括：注射部位反应，注射部位红斑，注射部位瘙痒，注射部位肿胀，注射部位疼痛，注射部位皮疹，注射部位瘀血，注射部位变色，注射部位不适，注射部位血肿，注射部位出血，注射部位硬结，注射部位色斑，注射部位荨麻疹2 维生素 D 降低包括：维生素 D 缺乏，血液 25-羟胆钙化醇减少，维生素 D 减少3 皮疹包括：皮疹、发痒皮疹、斑丘疹和脓疱疹4 头晕包括：头晕、劳累性头晕

超敏反应在研究 1（布罗索尤单抗组 29 例患者） 中， 最常见的超敏反应为皮疹 （10%），注射部位皮疹 （10%） 与注射部位荨麻疹 （7%） 。 在研究2 与研究 3（共 65 例患者）中，最常见的超敏反应事件为皮疹（ 22%） ，注射部位皮疹（6%）和荨麻疹（5%）。

高磷血症在儿童研究中，未报告高磷血症事件。

注射部位反应在研究 1（布罗索尤单抗组 29 例患者）中，52%的患者发生本品注射部位局部反应（例如注射部位荨麻疹、红斑、皮疹、肿胀、瘀血、疼痛、瘙痒和血肿） 。在研究 2 和 3（布罗索尤单抗组 65 例患者）中，大约 58%的患者发生本品注射部位局部反应。 注射部位反应的严重度通常为轻度， 在注射后1 天内发生， 持续约1 至 3 天，不需要治疗，几乎在所有患者中均消退。8

XLH 成人患者的不良反应一项 134 例患者的随机双盲安慰剂对照研究 （研究4） 确立了布罗索尤单抗在成年 XLH 患者中的安全性。该研究的受试者年龄为 20-63 岁（平均年龄 41 岁） ，其中大多数为白种人/高加索人（81%）和女性（65%） 。共有68 例受试者与 66 例受试者分别接受了至少 1 次的布罗索尤单抗或安慰剂给药。本品的平均剂量为 0.95 mg/kg（剂量范围为 0.3-1.2 mg/kg） ， 每4 周一次， 皮下注射给药。 研究4 的 24 周安慰剂对照期间， 接受布罗索尤单抗治疗的患者中报告的发生率在5%以上且发生例数超过安慰剂组 2 例以上的不良反应如表 7 所示。

表 7. 研究 4 的 24 周安慰剂对照期间，接受本品治疗的患者中发生率在 5%以上且例数超过安慰剂组 2 例以上的不良反应不良反应 布罗索尤单抗（N=68）n (%)安慰剂（N=66）n (%)背痛 10 (15) 6 (9)头痛 1 9 (13) 6 (9)牙齿感染 2 9 (13) 6 (9)不宁腿综合征 8 (12) 5 (8)维生素 D 降低 3 8 (12) 3 (5)头晕肌肉痉挛7 (10)5 (7)4 (6)2 (3)便秘 6 (9) 0 (0)血磷升高 4 4 (6) 0 (0)n = 发生事件的患者人数；N = 接受至少一剂布罗索尤单抗或安慰剂的患者总数1 头痛包括：头痛和头部不适2 牙齿感染包括：牙齿脓肿和牙齿感染3 维生素 D 降低包括：维生素 D 缺乏、血 25-羟胆钙化醇减少和维生素D 减少4 血磷升高包括：血磷升高，高磷血症

对活性成份或任何辅料过敏（参见

）。与口服磷酸盐、活性维生素D 类似物（如骨化三醇、 帕立骨化醇、 度骨化醇、 骨化二醇）合并给药，因为存在高磷血症风险（参见

）。高磷血症风险导致的空腹血磷浓度高于对应年龄的正常参考范围 （参见

）。重度肾功能损害或终末期肾病患者。

超敏反应接受本品治疗的患者中已报告超敏反应（例如皮疹、荨麻疹） 。如果发生严重超敏反应则停止使用本品，并给予适当的治疗。

高磷血症由于存在高磷血症的风险，应监测患者的空腹血磷水平。 为了降低异位矿化的风险， 建议将空腹血磷控制在对应年龄的正常参考范围的下限。 可能需要中断剂量和/或减少剂量。建议定期检查餐后血磷。

异位矿化12XLH 患者经口服磷和维生素 D 类似物治疗后， 观察到肾钙质沉着症引起的异位矿化。这些药品应该在开始本品治疗前至少 1 周停止使用。建议在治疗开始时以及在治疗后 12 个月中每 6 个月一次以及此后每隔 1 年， 通过肾脏超声检查等方法监测肾钙质沉着症的表现。建议每 6 个月（1 至 2 岁儿童每 3个月）监测一次血浆碱性磷酸酶、钙、PTH 和肌酐或按提示监测。建议每 3 个月监测尿钙和磷酸盐。

注射部位反应本品给药可能导致局部注射部位反应。如果发生严重注射部位反应则停止使用本品，并给予适当的治疗。 （参见

）

血清甲状旁腺激素有些患者在使用本品治疗期间观察到血清甲状旁腺激素的升高。建议定期检测血清甲状旁腺激素水平。

已知可引起不良反应的辅料本品每瓶含 45.91 mg (45.91 mg/ml) 的山梨醇。

妊娠期目前关于孕妇使用本品的数据有限或尚无相关数据。动物研究已证实本品具有生殖毒性。不建议孕妇以及未采取避孕措施且具有生育能力的女性使用本品。

哺乳期尚不清楚本品/代谢产物是否会分泌至人乳汁中。无法排除本品对新生儿/婴儿的风险。必须在权衡哺乳对于婴儿的获益以及治疗对于母亲的获益后决定是否停止哺乳或停止/放弃本品治疗。

生育力13动物研究已表明本品对于雄性生殖器官具有影响。尚无有关本品对于人类生育力影响方面的临床数据。未在动物中专门开展本品的生育力研究。

尚未在 1 岁以下 XLH 儿童患者中确认本品的安全性和有效性。尚未在 TIO 儿童患者中确认本品的安全性和有效性。

本品的临床研究并未包含足够数目的≥65 岁患者，因此无法明确该人群的应答是否会与年轻患者存在差异。其他已报道的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间的反应差异。 总体上， 老年患者的剂量选择应谨慎， 通常从剂量范围的低剂量端开始，因为肝肾或心脏功能降低，合并疾病或其他药物治疗的频率更高。

本品与口服磷酸盐和/或活性维生素 D 类似物合并使用会导致血磷升高， 高于本品单独给药对应的预期磷浓度。 该升高可能导致高磷血症， 而高磷血症可能诱发肾钙质沉着症。禁止本品与口服磷酸盐和/或活性维生素 D 类似物合并使用。

尚无关于本品用药过量的报告。在儿童临床试验中使用本品，无剂量限制性毒性，剂量高达 2 mg/kg，最大剂量为 90 mg，每 2 周一次。在成人临床试验中，使用高达 1 mg/kg 的剂量或 128 mg 的最大总剂量（每 4 周一次）时未观察到剂量限制性毒性。 如果用药过量， 建议立即测定血磷水平、 血清钙水平和肾功能， 并定期监测，直至恢复为正常/基线水平。在高磷血症的情况下，停用本品并给予适当的治疗。

儿童 X 连锁低磷血症布罗索尤单抗的评价进行了 3 项研究，共招募了 126 例儿童 XLH 患者。研究 1（NCT 02915705）是一项在 61 例 1-12 岁儿童 XLH 患者中进行的为期 64周的随机、 开放性研究， 比较本品与阳性对照药物 （口服磷酸盐和活性维生素D）的14治疗。 在首次给药时， 患者平均年龄为6.3 岁， 且44%的患者为男性。 所有患者在基线时均伴有佝偻病影像学体征，RSS 评分≥2.0，且其既往接受口服磷酸盐和活性维生素 D 类似物治疗，平均（SD）持续时间为 4（3.1）年。口服磷酸盐和活性维生素 D类似物治疗在研究入组前停止（7 天洗脱期） ，然后在阳性对照组患者中恢复。患者随机接受本品起始剂量 0.8 mg/kg 每 2 周 1 次给药或接受口服磷酸盐 （推荐剂量：20-60 mg/kg/d）和活性维生素 D（推荐的骨化三醇剂量：20-30 ng/kg/d；推荐的阿法骨化醇剂量：40-60 ng/kg/d ）给药。随机分配至阳性对照药物治疗组的患者在第 40 周接受平均剂量约为 41 mg/kg/d（范围：18-110 mg/kg/d）的口服磷酸盐给药，在第 64周接受平均剂量约为 46 mg/kg/d（范围：18 mg/kg/d-166mg/kg/d） 的口服磷酸盐给药。该组患者在第 40 周接受平均剂量为 26 ng/kg/d 的口服骨化三醇给药，在第 64 周接受平均剂量为 27 ng/kg/d 的骨化三醇给药，或接受治疗等效剂量的阿法骨化醇给药。布罗索尤单抗组中 8 例患者的剂量根据血磷水平测定值滴定至 1.2 mg/kg。所有患者均至少完成 64 周研究治疗。

血磷在研究 1 中，布罗索尤单抗导致平均 （SD） 血磷水平从基线时的2.4（0.24）mg/dL增至第 40 周时的 3.3（0.43）mg/dL 以及第 64 周时的 3.3（0.42）mg/dL。在阳性对照组中，平均（SD）血磷浓度从基线时的 2.3（0.26）mg/dL 增至第 40 周时的 2.5（0.34）mg/dL 以及第 64 周时的 2.5（0.39）mg/dL。在接受本品治疗的患者中，通过 TmP/GFR 评估的平均（SD）肾磷重吸收率分布从基线时的 2.2（0.37）mg/dL 增至第 40 周时的 3.4（0.67）mg/dL 和第 64 周时的 3.3（0.65）mg/dL。在阳性对照组中， 平均 （SD）TmP/GFR 从基线时的 2.0（0.33）mg/dL 降至第 40 周时的 1.8（0.35）mg/dL，且在第 64 周时维持在低于基线值的水平，即 1.9（0.49）mg/dL。

图 1. 研究 1 中 1-12 岁儿童组中血磷浓度以及较基线的变化（mg/dL） （平均值±SD） （按治疗组分层）15

虚线代表研究 1 中患者的正常值下限（3.2 mg/dL）。

佝偻病影像学评价检查影像学照片以便使用下述量表评估 XLH 相关佝偻病：10 分 Thacher 佝偻病严重程度评分 （RSS）和7 分影像学总体变化印象 （RGI-C）。RSS 评分根据单个时间点的腕关节和膝关节图像分配， 评分越高则佝偻病严重程度越高。RGI-C 评分根据两个时间点的腕关节和膝关节 X 光照片逐项比较予以分配，评分越高则佝偻病 X 光照片证据中的改善幅度越高。+2.0 的 RGI-C 评分定义为实质性好转的 X 光照片证据。在研究 1 中，布罗索尤单抗组中基线平均（SD）总 RSS 为 3.2（0.98） ，阳性对照组为 3.2（1.14） 。在40 周本品治疗后，平均总 RSS 从 3.2 降至 1.1（0.72） ，阳性对照组从 3.2 降至 2.5（1.09） 。在第40 周，布罗索尤单抗组的 LS 均值（SE）RGI-C总评分为+1.9（0.11） ，阳性对照组为+0.8（0.11） （见表 9） 。在第40 周，布罗索尤单抗组 29 例患者中的 21 例，和阳性对照组 32 例患者中的 2 例实现 RGI-C 总评分≥+2.0。这些结果维持到第 64 周，如表 9 所示。

表 9. 研究 1 中接受布罗索尤单抗每 2 周 1 次给药的 1-12 岁儿童的佝偻病缓解情况终点时间点本品每 2 周 1 次（N=29）阳性对照（N=32）RSS 总评分基线平均值（SD） 3.2（0.98） 3.2（1.14）总评分较基线 LS 均值变化 a（降低表示改善）以及 95% CI第 40 周 -2.0（-2.33, -1.75） -0.7（-0.98, -0.43）第 64 周 -2.2（-2.46, -2.00） -1.0（-1.31, -0.72）RGI-C 总评分 b

16LS 均值评分 a（正值表示好转）以及 95% CI第 40 周 +1.9（+1.70, +2.14） +0.8（+0.56, +0.99）第 64 周 +2.06（+1.91, 2.20） +1.03（+0.77, +1.30）a) 第 40 周 LS 均值估计值以及 95% CI 源于考虑下述各项的 ANCOVA模型：治疗组、基线 RSS 和基线年龄分层因素；第 64 周估计值源于考虑下述各项的通用估计方程式（GEE）模型：治疗组、访视、治疗-访视相互作用、基线 RSS 和基线年龄分层因素。b) 第 40 周 RGI-C 为研究 1 的主要终点

下肢骨骼异常在研究 1 中，RGI-C 评分使用站立长腿 X 光照片为根据，评估下肢骨骼异常。在第 64 周，布罗索尤单抗组的改善幅度高于阳性对照组 （LS 均值[SE]：+1.25 [0.17]VS +0.29 [0.12]；差异为+0.97（95% CI：+0.57, +1.37，GEE 模型）。

血清碱性磷酸酶活性在研究 1 中， 在第64 周布罗索尤单抗组平均 （SD） 血清总碱性磷酸酶活性从基线时的 511（125）降至 337（86）U/L（平均变化：-33%） ，而阳性对照组从基线时的 523（154）降至 495（182）U/L（平均变化：-5%）。

生长在研究 1 中，布罗索尤单抗治疗 64 周导致站立平均 （SD） 身高Z 评分从基线时的-2.32（1.17） 增至第64 周时的-2.11（1.11）（LS 均值变化 （SE）为+0.17（0.07））。在阳性对照组中，平均（SD）身高 Z 评分从基线时的-2.05（0.87）mg/dL 增至第 64周时的-2.03（0.83）mg/dL（LS 均值（SE）变化为+0.02（0.04） ） 。第64 周时治疗组间差异为+0.14（95% CI：0.00, +0.29）。

药理作用成纤维细胞生长因子 23（FGF23）对磷酸盐在肾小管的重吸收和 1,25 二羟基维生素 D 在肾脏的生成具有抑制作用，过量的 FGF23 可引起 X 连锁低磷血症。布罗索尤单抗与 FGF23 结合并抑制 FGF23 的生物活性， 恢复肾脏磷酸盐的重吸收，增加血清 1,25 二羟基维生素 D 浓度。毒理研究遗传毒性未进行布罗索尤单抗遗传毒性研究。生殖毒性未进行布罗索尤单抗生育力和早期胚胎发育毒性研究。正常食蟹猴 40 周重复给药毒性研究中，给药暴露量为人暴露量（临床成人剂量按 1 mg/kg，每 4 周一次）的2565 倍时，未见布罗索尤单抗对雌性动物生殖器官的明显影响，雄性动物给药暴露量为人暴露量的 11 至 37 倍时，可见与高磷血症相关的睾丸网或生精小管极轻微矿化，但精液分析未见明显异常。正常食蟹猴妊娠第 20 天起至第 133 天（涵盖器官发生期）静脉注射布罗索尤单抗，每 2 周给药一次， 胎仔血清中可检出布罗索尤单抗，提示可透过胎盘， 暴露量为成年人暴露量的 1、7 和 64 倍时，未见对胎仔或子代生长发育的影响，为成年人暴露量的 64 倍时，可见晚期胎仔丢失增加、妊娠期缩短和早产发生率增加，母体动物可见高磷血症和胎盘矿化，胎仔和子代可见高磷血症，但未见异位矿化。未见布罗索尤单抗对围产期子代动物生长的影响，包括存活率。致癌性未进行布罗索尤单抗的动物长期致癌性试验。其它毒性兔和食蟹猴给予布罗索尤单抗，可通过抑制 FGF23，增加血清磷和 1,25 二羟基维生素 D 水平。正常动物给予布罗索尤单抗，在引起血磷酸盐超生理水平的剂量下，可导致多个组织和器官的异位矿化。与野生型 （WT） 小鼠比较， 低磷血症Hyp 小鼠（小鼠 XLH 模型）给予布罗索尤单抗后的异位矿化明显减少。成年食蟹猴给予布罗索尤单抗暴露量为人暴露量 37 至 65 倍时，可见骨转换、骨矿含量和/或骨密度以及皮质厚度增加。成年雄性猴给予布罗索尤单抗暴露量为人暴露量的 37 至 47 倍时，可见对骨骼的不良影响，包括骨矿化密度降低、骨矿化减少以及骨强度降低。幼年食蟹猴给予布罗索尤单抗暴露量为人暴露量（最大剂量为 2mg/kg，每 2 周一次）的 0.5 至 5 倍时，可导致骨转换、骨矿化含量和/或骨矿化密度和/或骨皮质厚度增加。幼年雄性猴给予布罗索尤单抗，暴露量为临床儿科给药暴露量的 5 倍时，可导致骨矿化减少，但对骨强度和骨骼发育未见不良影响。

在给予经批准的推荐起始剂量 （基于患者的体重为70 kg， 另有说明除外） 的XLH患者中观察到以下药代动力学参数。群体 PK 分析表明，在 XLH 和 TIO 患者之间，本品的 PK 特征相似。在 0.1 至 1 mg/kg（0.08 至 0.8 倍最大批准推荐剂量， 基于XLH患者体重为 70 kg）的剂量范围内皮下注射给药之后，布罗索尤单抗显示线性药代动力学。成年 XLH 患者中布罗索尤单抗的稳态平均 （±SD） 谷浓度为5.8（±3.4）µg/ml。26

吸收布罗索尤单抗平均 Tmax 值范围为 8 至 11 天。

分布布罗索尤单抗的表观分布容积为 8 L。

消除表观清除率为 0.290 L/天。布罗索尤单抗的半衰期约为 19 天。

代谢尚未表征确切的布罗索尤单抗代谢途径。预计布罗索尤单抗会通过分解代谢途径降解为小分子肽和氨基酸。

特殊人群未观察到布罗索尤单抗药代动力学基于年龄的临床显著差异。肾或肝损伤对布罗索尤单抗药代动力学的影响尚不清楚。儿童患者5-12 岁 XLH 患者中的稳态谷浓度为 15.8（±9.4）µg/ml，1-4 岁 XLH 患者为11.2（±4.6）µg/ml。体重布罗索尤单抗的清除率和分布容积随体重增加而增加。

2～8℃避光保存和运输，禁冻结，禁剧烈震荡。

1 瓶/盒。

24 个月

JS20201020

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10mg（1ml）/瓶：国药准字 SJ2021000120 mg（1ml）/瓶：国药准字 SJ2021000230 mg（1ml）/瓶：国药准字 SJ20210003

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