帕博利珠单抗注射液

1核准日期：2018 年 07 月 20 日修改日期：2019 年 03 月 28 日2019 年 05 月 31 日2019 年 09 月 29 日帕博利珠单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：帕博利珠单抗注射液商品名称：可瑞达/Keytruda英文名称：Pembrolizumab Injection汉语拼音：Pabolizhu Dankang Zhusheye

活性成份：帕博利珠单抗辅料：L-组氨酸，蔗糖，聚山梨酯80，注射用水

应为液体，基本不含可见颗粒。

帕博利珠单抗适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。帕博利珠单抗适用于由国家药品监督管理局批准的检测评估为 PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线单药治疗。帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗适用于表皮生长因子受体（ EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状非小细胞肺癌 （NSCLC）患者的一线治疗。

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100 mg/4ml

本品须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。帕博利珠单抗 通过静脉注射给药，每 3 周一次，每次持续至少 30 分钟。患者选择一线非小细胞肺癌单药治疗帕博利珠单抗适用于 PD-L1 表达的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线单药治疗PD-L1 表达由国家药品监督管理局批准的检测评估。推荐剂量 黑色素瘤：2 mg/kg 非小细胞肺癌：200 mg 固定剂量帕博利珠单抗联合化疗给药时， 应首先给予帕博利珠单抗。 另请参见化疗药物联合给药的处方信息。患者应使用帕博利珠单抗治疗至疾病进展或发生不可接受的毒性。已观察到接受帕博利珠单抗治疗肿瘤的非典型反应 （例如， 治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小） 。在对 KEYNOTE-001 中黑色素瘤患者的回顾性分析中，7%的患者发生假性进展，其中大部分（>60%）患者发生在治疗的前 3 个月内。如果患者临床症状稳定， 即使有疾病进展的初步证据， 但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性， 可能需要暂停给药或停药。 不建议增加或减少剂量。 有关永久停药或暂停给药的指南， 请见表1 所述。 有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见

。表 1 推荐的帕博利珠单抗治疗调整方案免疫相关性不良反应 严重程度 治疗调整肺炎2级 暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*3级或4级，或复发性2级 永久停药

3结肠炎2级或3级 暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*4级或复发性3级 永久停药肾炎2级，肌酐>正常上限（ULN）的1.5倍且≤3倍 暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*≥3级，肌酐> ULN的3倍 永久停药内分泌疾病肾上腺功能不全有症状的垂体炎1型糖尿病伴高血糖≥3级（血糖> 250 mg/dL或>13.9mmol/L）或相关的酮症酸中毒甲状腺功能亢进≥3级暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*对于3级或4级内分泌疾病患者已改善至2级或更低，并且有临床症状的可通过激素替代进行控制，可考虑在逐渐降低皮质类固醇剂量后（如果需要）继续使用帕博利珠单抗治疗。否则治疗应该停止。甲状腺功能减退症可以用替代疗法进行管理而无需中断治疗。肝炎2级，天门冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）>ULN的3-5倍，或总胆红素>ULN的1.5-3倍暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*≥3级，AST或ALT>ULN的5倍，或总胆红素> ULN的3倍 永久停药对于开始治疗时2级AST或ALT升高的肝转移患者，AST或ALT较基线升高≥50%且持续≥1周永久停药皮肤反应3级或疑似史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson综合征，SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*4级或确认SJS或TEN 永久停药其他免疫相关不良反应根据反应的严重程度和类型（2级或3级）暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*3级或4级心肌炎3级或4级脑炎3级或4级格林巴利综合征永久停药4级或复发性3级 永久停药输液相关反应 3级或4级 永久停药注：毒性等级依据国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0 版（NCI-CTCAE v.4）。* 如果在给予最后一剂帕博利珠单抗后12 周内治疗相关毒性未恢复到 0-1 级，或在 12 周内皮质类固醇剂量不能降至每天≤10 mg 泼尼松或等效药物，则帕博利珠单抗应永久停药。

4既往出现过免疫相关性心肌炎的患者重新开始帕博利珠单抗治疗的安全性尚不明确， 建议发生 3 级或 4 级免疫相关心肌炎的患者永久停止帕博利珠单抗治疗。除非表 1 中另有规定，否则对于 4 级或 3 级复发性不良反应，帕博利珠单抗应永久停药。特殊人群儿童人群帕博利珠单抗在儿童人群 （<18 岁） 中的安全性和有效性尚不明确。 无相关数据。老年人群老年 （≥65 岁） 与年轻患者 （<65 岁） 在安全性或有效性上未出现总体的差异。无需在这一人群中进行剂量调整。肾功能不全轻度或中度肾功能不全患者 无需剂量调整。帕博利珠单抗尚未在重度肾功能不全患者中进行研究（参见

和

） 。肝功能不全轻度肝功能受损患者无需剂量调整。 帕博利珠单抗尚未在中度或重度肝功能不全患者中进行研究（参见

和

） 。给药方法帕博利珠单抗必须通过静脉输注 30 分钟以上。帕博利珠单抗不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。

溶液制备和输液 请勿摇晃药瓶。 使用前将药瓶恢复至室温（25℃或以下） 。 稀释前，药瓶可从冰箱取出（温度在 25℃或以下）最长放置 24 小时。 给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。浓缩液是

5一种无色至轻微乳白色、 无色至微黄色溶液。 如果观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。 抽取所需体积最多 4 mL （100 mg ）浓缩液，转移到含有 9 mg/mL（0.9%） 氯化钠或50 mg/mL（5%） 葡萄糖的静脉输液袋中， 制备最终浓度范围为 1 至 10 mg/mL 的稀释液。每个小瓶过量灌装 0.25ml（每个小瓶的总内容物为 4.25ml） ，以确保能回收4 ml 浓缩液。将稀释液轻轻翻转混匀。 从微生物学的角度，本品一经稀释必须立即使用。不得冷冻。稀释溶液如不能立即使用，在 2-8℃条件下，理化稳定性为 24 小时。该24 小时包括室温下（25℃或以下）最长保存 6 小时。冷藏后，药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前恢复至室温。 使用内置或外加一个无菌、 无热原、 低蛋白结合的0.2~5 μm 过滤器的输液管线进行静脉输注，输液时间应大于 30 分钟。 请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。 帕博利珠单抗仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。应根据当地要求对任何未使用的医药产品或废物进行处置。

临床试验经验安全性特征总结帕博利珠单抗最常发生免疫相关不良反应。 其中大部分 （包括重度反应） 会在给予适当的 药物治疗或停用帕博利珠单抗后缓解（见下文 “选定不良反应描述”）。临床研究中，已在 4,948 例晚期黑色素瘤、已切除的 III 期黑色素瘤（辅助治疗） 、非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌或头颈部鳞状细胞癌患者中评价了帕博利珠单抗 4 个剂量（2 mg/kg 每 3 周一次，200 mg 每 3 周一次，或 10 mg/kg 每 2 周 1 次或每 3 周一次）单药治疗的安全性。下文及表 2 中所列的不良反应的发生频率是基于所有报告的药物不良反应， 由申办方评估， 不论研

6究者判断其是否与研究药物相关。该患者群体中，中位观察时间为 7.3 个月（范围：1 天至 31 个月） 。最常见的帕博利珠单抗不良反应是：疲劳（34.1%） ，皮疹（22.7%） ，恶心（21.7%） ，腹泻（21.5%）和瘙痒（20.2%） 。单药治疗所报告的大多数不良反应的严重程度为 1 级或 2 级。 最严重的不良反应为免疫相关不良反应和重度输液相关反应（参见

） 。在临床研究中， 已在791 例接受每 3 周 200 mg、2 mg/kg 或 100 mg/kg 帕博利珠单抗的 NSCLC 患者中评价了帕博利珠单抗联合化疗的安全性。下文以及表2 所列的不良反应的发生率是基于所有报告的药物不良反应确定的， 与研究者评估的因果关系无关。在该患者人群中，最常见的不良反应是恶心（49%） 、贫血（48%） ，疲劳（38%）、便秘（34％） 、腹泻（31％） 、中性粒细胞减少症（29%）和食欲减退（28%）。帕博利珠单抗联合治疗的 3-5 级不良反应发生率为 67%，单独化疗的 3-5 级不良反应发生率为 66%。不良反应汇总表表 2 列出了帕博利珠单抗在临床研究中以单药治疗或与化疗联合治疗中观察到的或上市后使用报告的不良反应。已知的单独使用帕博利珠单抗或化学疗法发生的不良反应可能在这些药物联合治疗期间发生， 即使这些反应未在联合治疗的临床试验中报道。按照系统器官分类和发生频率列出这些反应。 发生频率定义如下： 十分常见 （≥1/10） ， 常见 （≥1/100 至< 1/10） ， 偶见 （≥1/1,000 至< 1/100），罕见（≥1/10,000 至< 1/1,000） ，十分罕见（< 1/10,000） ，以及未知（无法从已获得的数据估算发生频率） 。在每个发生频率分组内，不良反应按严重程度从高到低依次排列。

表 2 用帕博利珠单抗治疗的患者的不良反应 *

单药治疗 与化疗联合感染和侵染常见 肺炎 肺炎血液和淋巴系统疾病十分常见 贫血中性粒细胞减少症，贫血，血小板减少症

7常见血小板减少症，淋巴细胞减少症发热性中性粒细胞减少症†，白细胞减少症，淋巴细胞减少症偶见嗜中性粒细胞减少症，白细胞减少症，嗜酸粒细胞增多症嗜酸粒细胞增多症罕见免疫性血小板减少性紫癜，溶血性贫血，单纯红细胞再生障碍性贫血，嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症

免疫系统疾病常见 输液相关反应a 输液相关反应a偶见 结节病未知 实体器官移植排斥内分泌疾病十分常见 甲状腺功能减退b常见 甲状腺功能亢进甲状腺功能减退，甲状腺功能亢进偶见肾上腺功能不全c，垂体炎d，甲状腺炎e垂体炎d，甲状腺炎e，肾上腺功能不全c代谢和营养病症十分常见 食欲减退 食欲减退常见低钠血症，低钾血症，低钙血症低钠血症，低钾血症，低钙血症偶见 1型糖尿病f 1型糖尿病精神病症常见 失眠 失眠神经系统疾病十分常见 头痛头晕，外周神经病变，味觉障碍，头痛常见头晕，外周神经病变，嗜睡，味觉障碍嗜睡偶见 癫痫 癫痫

8罕见格林-巴利综合征g，肌无力综合征h，脑膜炎（无菌性），脑炎

眼部疾病常见 干眼症 干眼症偶见 葡萄膜炎i罕见伏格特 - 小柳 - 原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada 综合征）

心脏病偶见 心包积液，心包炎 心包积液，心包炎罕见 心肌炎血管疾病常见 高血压 高血压呼吸、胸部和纵隔疾病十分常见 呼吸困难，咳嗽 呼吸困难，咳嗽常见 肺炎j 肺炎j胃肠道疾病十分常见腹泻，腹痛k，恶心，呕吐，便秘腹泻，恶心，呕吐，便秘，腹痛k常见 结肠炎l，口干 结肠炎l，口干偶见 胰腺炎m 胰腺炎m罕见 小肠穿孔肝胆病症常见 肝炎n偶见 肝炎n皮肤和皮下组织异常十分常见 皮疹o，瘙痒p 皮疹o，脱发，瘙痒p常见重度皮肤反应q，红斑，白癜风r，皮肤干燥，脱发，湿疹，痤疮样皮炎重度皮肤反应q，红斑，痤疮样皮炎，皮肤干燥偶见 苔藓样角化病s，银屑病，皮 银屑病，皮炎，湿疹，发色变

9炎，丘疹，发色变化 化，苔藓样角化病s，丘疹，白癜风r罕见 TEN，SJS，结节性红斑肌肉骨骼和结缔组织疾病十分常见 肌肉骨骼疼痛t，关节痛 肌肉骨骼疼痛t，关节痛常见 四肢痛，肌炎u，关节炎v 肌炎u，四肢痛，关节炎v偶见 腱鞘炎w 腱鞘炎w肾脏和泌尿系统疾病常见 肾炎x，急性肾损伤†

偶见 肾炎x全身性疾病及给药部位状况十分常见 疲劳，虚弱，水肿y，发热 疲劳，虚弱，水肿y，发热常见 流感样疾病，寒战 寒战，流感样疾病实验室检查十分常见丙氨酸转氨酶升高，血肌酐升高常见天冬氨酸转氨酶升高，丙氨酸转氨酶升高，高钙血症，血碱性磷酸酶升高，血胆红素升高，血肌酐升高天冬氨酸转氨酶升高，高钙血症，血碱性磷酸酶升高偶见 淀粉酶升高 淀粉酶升高，血胆红素升高*表 2 所示的不良反应频率可能不完全归因于帕博利珠单抗单药， 也可能受潜在疾病或联合使用的其他药物影响。†非鳞状 NSCLC 患者接受帕博利珠单抗 200 毫克联合培美曲塞和铂化疗， 发热性中性粒细胞减少的发生率为 5.3%， 而安慰剂加化疗的患者为1.5%； 急性肾损伤的发生率为3.7%， 而安慰剂加化疗的患者为0.4%。以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。a. 输液相关反应（药物过敏，过敏性反应，过敏样反应，超敏反应和细胞因子释放综合征）b. 甲状腺功能减退症（粘液性水肿）c. 肾上腺功能不全（阿狄森氏病，急性肾上腺皮质功能不全，继发性肾上腺皮质功能不全）d. 垂体炎（垂体机能减退症）e. 甲状腺炎（自身免疫性甲状腺炎和甲状腺疾病）f. 1 型糖尿病（糖尿病酮症酸中毒）g. 格林-巴利综合征（轴索性神经病和脱髓鞘性多发性神经病）h. 肌无力综合征（重症肌无力，包括加重）i. 葡萄膜炎（虹膜炎和虹膜睫状体炎）j. 肺炎（间质性肺病）k. 腹痛（腹部不适，上腹部疼痛和下腹部疼痛）l. 结肠炎（显微镜下结肠炎，小肠结肠炎和自身免疫性结肠炎）m. 胰腺炎（自身免疫性胰腺炎和急性胰腺炎）n. 肝炎（自身免疫性肝炎和药物性肝损伤）o. 皮疹（红斑性皮疹，滤疱性皮疹，全身性皮疹，斑疹性皮疹，斑状丘疹性皮疹，丘疹性皮疹，瘙

10痒性皮疹，水疱性皮疹和生殖器皮疹）p. 瘙痒（荨麻疹，丘疹性荨麻疹，全身性瘙痒症和生殖器瘙痒症）q. 重度皮肤反应（大疱性皮炎，剥脱性皮炎，多形性红斑，剥脱性皮疹，类天疱疮，皮肤坏死、毒性斑疹以及≥3 级的以下症状：急性发热性中性粒细胞减少性皮肤病、挫伤、褥疮性溃疡、皮炎性牛皮癣、药疹、黄疸、类天疱疮、瘙痒，全身瘙痒，皮疹，红斑性发疹，全身性皮疹和斑状丘疹性皮疹，瘙痒性皮疹、脓疱性疹和皮肤病变）r. 白癜风（皮肤色素脱失，皮肤色素减退和眼睑色素减退）s. 苔藓样角化病（扁平苔藓和硬化性苔癣）t. 肌肉骨骼疼痛（肌肉骨骼不适，背痛，肌肉骨骼僵硬，肌肉骨骼胸痛和斜颈）u. 肌炎（肌痛，肌病，风湿性多肌痛和横纹肌溶解症）v. 关节炎（关节肿胀，多发性关节炎和关节积液）w. 腱鞘炎（肌腱炎，滑膜炎和腱痛）x. 肾炎（自身免疫性肾炎，肾小管间质性肾炎和肾功能衰竭或急性肾损伤伴肾炎、肾病综合征）y. 水肿（外周水肿，全身性水肿，体液过载，体液潴留，眼睑水肿和唇部水肿，面部水肿，局部水肿和眶周水肿）选定不良反应描述以下免疫相关不良反应的数据基于在临床研究中接受过 4 种剂量（2 mg/kg每 3 周一次，10 mg/kg 每 2 周一次或每 3 周一次，或 200 mg 每 3 周一次）帕博利珠单抗治疗的患者。针对这些不良反应的处理指南（详见

） 。免疫相关不良反应免疫相关性肺炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中， 共有182 例（3.7%） 患者发生肺炎，2、3、4、5 级病例分别有 78 例（1.6%）、48 例（1.0%）、9 例（0.2%）和7 例（0.1%）。至肺炎发生的中位时间为 3.7 个月 （范围2 天至 21.3 个月） 。 中位持续时间为1.9个月 （范围1 天至 17.2+个月） 。 有既往胸部放射史的患者肺炎发生率 （8.1%）高于既往未接受胸部放射治疗的患者 （3.3%） 。 肺炎导致75 例（1.5%） 患者终止帕博利珠单抗治疗。101 例患者肺炎痊愈，2 例患者留下后遗症。非小细胞肺癌患者中，共有 107 例（4.9%）患者发生肺炎，2、3、4、5 级的肺炎分别有 39 例（1.8%）、30 例（1.4%）、10 例（0.5%）和9 例（0.4%） 。 在既往胸部放疗的NSCLC患者中，肺炎发病率为 8.1%。免疫相关性结肠炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有 97 例（2.0%）患者发生结肠炎，2、3、4 级病例分别有 28 例（0. 6%）、56 例（1.1%）和 3 例（<0.1%） 。至结肠炎发生的中位时间为 3.8 个月（范围 7 天至 20.2 个月） 。中位持续时间为1.2 个月 （范围1 天至 8.7+个月） 。 结肠炎导致28 例（0.6%） 患者终止帕博利珠单抗治疗。75 例患者结肠炎痊愈，1 例患者留下后遗症。

11免疫相关性肝炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中， 共有39 例（0.8%） 患者发生肝炎，2、3、4 级病例分别有 7 例（0.1%）、26 例（0. 5%）和 4 例（<0.1%） 。至肝炎发生的中位时间为 2.8 个月（范围 8 天至 21.4 个月） 。中位持续时间为1.1 个月（范围 1 天至 20.9+个月） 。肝炎导致14 例（0.3%）患者终止帕博利珠单抗治疗。27例患者肝炎痊愈。免疫相关性肾炎在接受帕博利珠单抗单药治疗的患者中， 共有17 例（0. 3%） 发生肾炎，2、3、4 级病例分别有 3 例（0.1%）、12 例（0.2%）和 1 例（<0.1%） 。至肾炎发生的中位时间为 5.1 个月（范围 12 天至 12.8 个月） 。中位持续时间为1.8 个月（范围 6 天至 10.5 个月以上） 。肾炎导致7 例（0.1%）患者终止帕博利珠单抗治疗。9 例患者肾炎痊愈，1 例患者留下后遗症。在接受帕博利珠单抗联合培美曲塞铂化疗治疗的非鳞状细胞 NSCLC 患者（n=488）中，肾炎（所有级别）的发生率为 1.4%，3 级肾炎的发生率为 0.8%，4 级肾炎的发生率为 0.4%。免疫相关性内分泌疾病接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有41 例（0.8%）患者发生肾上腺功能不全， 其中2、3 或4 级患者分别为 17 例（0.3%）、17 例（0.3%）和3 例（0.1%）。发生肾上腺功能不全的中位时间为6 个月（1 天至17.7 个月）。中位持续时间未达到（3 天至 27.6 个月以上）。2 例（<0.1%）患者因肾上腺功能不全导致停药。13 例发生肾上腺功能不全的患者治愈，3 例有后遗症。在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有 32 例（0.6%）患者发生垂体炎，2、3、4 级病例分别有 13 例（0.3%）、15 例（0.3%）和 1 例（<0.1%） 。至垂体炎发生的中位时间为 5.3 个月（范围 1 天至 17.7 个月） 。中位持续时间为1.7 个月（范围 3 天至 18.1+个月） 。垂体炎导致8 例（0.2%）患者停止帕博利珠单抗治疗。9 例患者垂体炎痊愈，7 例患者留下后遗症。在接受帕博利珠单抗治疗的患者中， 共有197 例（4.0%） 患者发生甲状腺功能亢进，2 级或 3 级病例分别有 52 例（1.1%）和 5 例（0.1%） 。至甲状腺功能亢进发生的中位时间为 1.4 个月（范围 1 天至 21.9 个月） 。中位持续时间为1.7 个月 （范围4 天至 15.5+个月） 。 甲状腺功能亢进导致3 例（0.1%） 患者停止帕博利

12珠单抗治疗。152 例（77.2%） 患者甲状腺功能亢进症痊愈，1 例患者留下后遗症。在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有 514 例（10.4%）患者发生甲状腺功能减退，2 级或 3 级病例分别有 377 例（7.6%）和 7 例（0.1%） 。至甲状腺功能减退发生的中位时间为 3.5 个月（范围 1 天至 18.9 个月） 。未达到中位持续时间（范围 2 天至 29.9+个月） 。2 例患者（< 0.1%）由于甲状腺功能减退停止帕博利珠单抗治疗。107 例（20.8%） 患者甲状腺功能减退症痊愈，9 例患者留下后遗症。免疫相关性皮肤不良反应在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有 66 例（1.3%）患者发生免疫相关的重度皮肤反应，2 级，3 级或 5 级病例分别有 6 例（0.1%）和 48 例（1.0%）和1 例（< 0.1%） 。 至重度皮肤反应发生的中位时间为3.2 个月 （范围4 天至 19.4 个月） 。中位持续时间为1.6 个月（范围 1 天至 16.1+个月） 。重度皮肤反应导致5例（0.2%）患者停止帕博利珠单抗治疗。46 例患者重度皮肤反应痊愈。已有观察到罕见的 SJS 和 TEN 病例 （其中一些病例结局为死亡） （参见

和

） 。免疫原性临床研究中， 帕博利珠单抗单药治疗剂量为 2 mg/kg 每 3 周一次，200 mg 每3 周一次或 10 mg/kg 每 2 周 1 次或每 3 周一次，2,101 例可评价患者中有 36 例（1.7%） 治疗后抗帕博利珠单抗抗体检测呈阳性， 其中9 例（0.4%） 患者出现抗帕博利珠单抗的中和抗体。 没有证据显示抗帕博利珠单抗结合或中和抗体形成导致药代动力学或安全性特征发生变化。

中国患者临床试验经验已在临床研究 （KEYNOTE-151、KEYNOTE-032 和 KEYNOTE-042） 中， 共计 273 例黑色素瘤或非小细胞肺癌中国患者中评价了帕博利珠单抗 3 个剂量（2mg/kg 每 3 周一次，200 mg 每 3 周一次，或 10 mg/kg 每 3 周一次）单药治疗的安全性。 中国患者的总体安全性特征与全球人群一致， 报告不良反应发生率与全球人群相似， 中国人群中未发现新的安全性问题。 单药治疗所报告的大多数不良反应的严重程度为 1 级或 2 级。 最严重的不良反应为免疫相关不良反应和重度输

13液相关反应（参见

） 。KEYNOTE-407 研究中，在 65 例转移性鳞状非小细胞肺癌中国患者中，评价了帕博利珠单抗 200mg 联合卡铂和紫杉醇的安全性。总体上，帕博利珠单抗联合卡铂/紫杉醇治疗中国患者的安全性与已知的卡铂/紫杉醇的安全性和帕博利珠单抗单药治疗的安全性基本一致，同时也与全球患者人群中观察到的安全性总体一致。未发现新的安全性问题。联合用药最常报告的不良事件通常与化疗相关。 并且， 免疫介导的不良事件的发生率与帕博利珠单抗单药治疗肺癌患者的发生率基本一致； 这些不良事件的发生率并未因帕博利珠单抗联合化疗而增加。

对本说明书

项下的活性成份和辅料过敏者禁用。

免疫相关不良反应接受帕博利珠单抗治疗的患者中发生过免疫相关不良反应，包括重度和死亡病例。帕博利珠单抗治疗期间发生的大多数免疫相关不良反应是可逆的， 并且可通过中断帕博利珠单抗、皮质类固醇治疗和 /或支持治疗来处理。帕博利珠单抗末次给药后也会发生免疫相关不良反应。 免疫相关不良反应可同时发生在多个器官系统。对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。 根据不良反应的严重程度， 应暂时停用帕博利珠单抗， 并应用皮质类固醇治疗。当免疫相关的不良反应改善至≤1 级时，需至少一个月的时间逐步减少皮质类固醇的用量直至停药。 基于有限的临床研究数据， 发生皮质类固醇无法控制的免疫相关不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在≤1 级，且皮质类固醇剂量已降至每天≤10mg 泼尼松或等效剂量，则可在最后一次帕博利珠单抗给药后 12 周内重新开始帕博利珠单抗治疗。除了可用激素替代疗法控制的内分泌疾病外 （参见

项下剂量调整部分和

） ， 对于任何复发性3 级免疫相关不良反应以及任何 4 级免疫相关不良反应，应永久停用帕博利珠单抗。

14免疫相关性肺炎接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肺炎报告（参见

）。 应对患者肺炎的相关体征和症状进行监测。 疑似肺炎的病例应采用影像学检查进行确认并排除其他可能病因。对于≥2 级肺炎患者应给予皮质类固醇治疗（初始剂量为 1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量） 。出现2 级肺炎的患者暂停使用帕博利珠单抗， 出现3 级、4 级或复发性 2 级肺炎的患者应永久停用帕博利珠单抗 （参见

） 。免疫相关性结肠炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有结肠炎报告（参见

）。 应对患者结肠炎的相关体征和症状进行监测，并排除其他可能病因。对于≥2 级结肠炎给予皮质类固醇（初始剂量为 1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量） ，发生2 级或 3 级结肠炎的患者应暂停使用帕博利珠单抗，发生 4 级结肠炎的患者应永久停用帕博利珠单抗 （参见

） 。 应考虑胃肠穿孔的潜在风险。免疫相关性肝炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肝炎报告 （参见

） 。 应监测患者的肝功能变化[治疗开始时、治疗期间（定期）以及基于临床评估具有指征时]和肝炎症状， 排除其它病因。 给予皮质类固醇治疗[初始剂量为 0.5-1 mg/kg/天（针对 2 级肝炎）和 1-2 mg/kg/ 天（针对≥3 级肝炎）泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量]，并根据肝酶升高的严重程度决定是暂时停药还是永久 停药（参见

） 。免疫相关性肾炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肾炎报告 （参见

） 。 应监测患者的肾功能变化，排除肾功能损伤的其他病因。对于≥2 级肾炎给予皮质类固醇 （初始剂量为1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量， 之后逐渐减少剂量） 。 根据肌酐升高的严重程度，2 级肾炎患者应暂停使用帕博利珠单抗，3 级或 4 级肾炎患者应永久停用帕博利珠单抗（参见

） 。免疫相关性内分泌疾病

15帕博利珠单抗治疗过程中观察到重度内分泌疾病， 包括肾上腺功能不全、垂体炎、1 型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进。发生免疫相关内分泌疾病时，可能需要长期使用激素替代治疗。已在接受帕博利珠单抗的患者中报告了肾上腺功能不全（原发性和继发性） 。接受帕博利珠单抗治疗的患者也报告了垂体炎 （参见

） 。 应监测肾上腺功能不全和垂体炎 （包括垂体功能低下） 患者的体征和症状， 并排除其他病因。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法治疗肾上腺功能不全。 肾上腺功能不全和症状性垂体炎应暂停使用帕博利珠单抗， 直到经激素替代治疗后病情得到控制。 如果需要， 可考虑在逐渐降低皮质类固醇剂量后继续使用帕博利珠单抗 （参见

） 。 应继续监测垂体功能和激素水平， 以确保采用适当的激素替代治疗。接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了 1 型糖尿病，包括糖尿病酮症酸中毒（参见

） 。应对患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状进行监测。1型糖尿病患者应给予胰岛素治疗，3 级高血糖患者应暂停使用帕博利珠单抗，直到病情得到控制为止（参见

） 。接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了甲状腺功能紊乱，包括甲状腺功能亢进、 甲状腺功能减退和甲状腺炎， 可在治疗过程中的任何时间发生。 因此， 应监测患者甲状腺功能的变化[治疗开始时、 治疗期间 （定期） 以及基于临床评估具有指征时]及甲状腺疾病的临床体征和症状。甲状腺功能减退可以使用激 素替代治疗， 无需中断帕博利珠单抗治疗或使用皮质类固醇。 可以对症处理甲状腺功能亢进。发生≥3 级甲状腺功能亢进时应停用帕博利珠单抗，直至恢复至≤1 级甲状腺功能亢进。 对于3 级或 4 级甲状腺功能亢进改善至 2 级或更低的患者， 如果需要，可考虑在皮质类固醇剂量降低后继续使用帕博利珠单抗（参见

和

） 。应监测甲状腺功能和激素水平，以保证适当激素替代治疗。免疫相关性皮肤不良反应在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有免疫相关重度皮肤不良反应报告（参见

） 。 应监测患者的重度皮肤不良反应， 并应排除其他病因。 根据不良反应的严重程度，暂停或永久停用帕博利珠单抗， 并应给予皮质类固醇 （参见

） 。

16接受帕博利珠单抗治疗的患者中报告了 SJS 或 TEN（参见

） 。对于 SJS 或 TEN 体征或症状，应暂停使用帕博利珠单抗，并将患者转诊给专科机构进行评估和治疗。 如果患者确诊SJS 或 TEN， 应永久停用帕博利珠单抗 （参见

） 。对于既往使用其他免疫刺激性抗癌药治疗时发生过严重或危 及生命的皮肤不良反应的患者，应谨慎考虑使用帕博利珠单抗。其他免疫相关性不良反应在临床试验或上市后使用中报告了以下其他有临床意义的免疫相关不良反应：葡萄膜炎、关节炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、格林巴利（Guillain-Barré）综合征、肌无力综合征、溶血、贫血、结节病和脑炎（参见

和

） 。应根据不良反应的严重程度， 暂停使用帕博利珠单抗， 并给予皮质类固醇治疗。如果不良反应保持在≤1 级，并且皮质类固醇剂量已降至每天≤10mg 泼尼松或相当剂量，则可以在最后一剂帕博利珠单抗给药后 12 周内重新开始帕博利珠单抗治疗。对于任何复发性 3 级免疫相关不良反应以及任何 4 级免疫相关不良反应，必须永久停用帕博利珠单抗治疗（参见

和

） 。在上市后接受 PD-1 抑制剂治疗的患者中有实体器官移植排斥反应报告。 帕博利珠单抗治疗可能会增加实体器官移植排斥的风险。 在这些患者中应权衡帕博利珠单抗治疗的获益与可能的器官排斥风险。异基因造血干细胞移植（HSCT）的并发症异基因 HSCT 后使用帕博利珠单抗治疗在既往接受过异基因 HSCT 的患者中，在使用帕博利珠单抗治疗后有发生急性移植物抗宿主病（GVHD），包括致命性 GVHD 的报道。移植手术后出现GVHD 的患者，在使用帕博利珠单抗治疗后可能会增加 GVHD 风险。对于进行过异基因 HSCT 的患者， 应考虑帕博利珠单抗治疗的获益与可能的GVHD 风险。多发性骨髓瘤对于多发性骨髓瘤患者，在沙利度胺类似物和地塞米松的基础上加用帕博

17利珠单抗治疗后，死亡率增加。在多发性骨髓瘤患者的两项随机临床试验中，在沙利度胺类似物加地塞米松的基础上加用帕博利珠单抗后（帕博利珠单抗不适用于这一用法） ，导致死亡率增加。 须避免使用帕博利珠单抗联合沙利度胺类似物和地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者。输液相关反应在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有重度的输液相关反应报告，包括超敏和过敏反应 （参见

） 。 对于重度的输液反应， 必须停止输液并永久停用帕博利珠单抗 （参见

） 。 出现轻度或中度输液反应的患者在密切监测下可继续接受帕博利珠单抗治疗； 可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药预防。疾病特异性预防措施使用帕博利珠单抗一线治疗 NSCLC 患者一般而言， 帕博利珠单抗联合治疗观察到的不良反应频率高于帕博利珠单抗单药治疗或单独化疗， 反映了联合治疗中这些药物各自的作用 （参见

和

） 。 尚无法直接进行帕博利珠单抗联合化疗与帕博利珠单抗单药治疗的比较。来自≥75 岁患者的有效性和安全性数据有限。对于≥75 岁患者，在仔细评估个体潜在的获益/风险后，应谨慎使用帕博利珠单抗联合治疗（参见

） 。临床试验排除的患者患有以下病症的患者被排除在临床试验之外：活动性中枢神经系统转移；ECOG PS≥2；HIV， 乙型肝炎或丙型肝炎感染； 活动性全身性自身免疫疾病； 间质性肺病； 既往需要全身皮质类固醇治疗的肺炎； 对另一种单克隆抗体有严重过敏史；正在接受免疫抑制治疗以及具有使用 Ipilimumab 治疗的重度免疫相关不良反应（定义为任何 4 级毒性或需要 12 周以上皮质类固醇治疗[>10 mg/天泼尼松或等效药物]的 3 级毒性） 史。 患有活动性感染的患者被排除在临床试验之外，并且需要在接受帕博利珠单抗治疗前进行感染治疗。 若帕博利珠单抗治疗期间发生活动性感染， 可通过适当的药物对患者进行治疗。 基线时肾脏 （肌酐>1.5× ULN）或肝脏（胆红素>1.5× ULN，ALT、AST>2.5× ULN，无肝转移）临床显著异常的患者也被排除出临床试验， 因此， 在重度肾功能不全和中度至重度肝功能不全患

18者中信息有限。在仔细考虑潜在增加的风险后， 可以对这些患者使用帕博利珠单抗治疗， 但需要进行必要的医疗管理。胚胎毒性基于其作用机理， 在妊娠期间使用本品可能会对胎儿造成伤害。 动物模型通过诱导母体对胎儿组织的免疫耐受将 PD-1/PD-L1 信号传导途径与维持妊娠联系起来。 如果在妊娠期间应用了这一药物， 应向患者告知对胎儿的潜在危害。 建议育龄女性在帕博利珠单抗治疗期间采用高效避孕方法， 并在最后一次帕博利珠单抗用药后 4 个月内持续避孕。配伍禁忌在没有进行配伍性研究的情况下， 本品不得与其他医药产品混合。 本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。对驾驶和操作机器能力的影响帕博利珠单抗可能对驾驶和操作机器的能力有轻微影响。有帕博利珠单抗给药后出现疲劳的报告（参见

） 。

育龄期妇女育龄妇女在接受帕博利珠单抗治疗期间，以及最后一次帕博利珠单抗给药后至少 4 个月内应采取有效避孕措施。妊娠期尚无孕妇使用帕博利珠单抗的相关信息。 通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。 阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1 信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予帕博利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。已知人免疫球蛋白 G4（IgG4）能够穿过胎盘屏障；因此，作为一种 IgG4，帕博利珠单抗可能从母体传播给发育中的胎儿。 除非孕妇的临床疾病需要使用帕博利珠单抗进行治疗， 妊娠期间不得使用帕博利珠单抗。哺乳期尚不清楚本品是否在人乳汁分泌。 由于许多抗体可在人乳汁中分泌， 不能排

19除本品对新生儿/婴儿的风险。应权衡哺乳对胎儿的获益以及本品治疗对女性患者的获益，再决定是停止哺乳，还是停止帕博利珠单抗治疗。生育力尚无关于帕博利珠单抗对于生育力潜在影响的临床数据。尚未开展帕博利珠单抗的生育力研究。 猴1 个月和 3 个月重复给药毒性试验中， 帕博利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。

帕博利珠单抗在儿童患者（<18 岁）中的安全性和有效性尚不明确。

老年 （≥65 岁）与年轻患者 （<65 岁） 在安全性或有效性上未出现总体的差异。无需进行剂量调整。

帕博利珠单抗尚未进行正式药代动力学药物相互作用研究。由于帕博利珠单抗通过分解代谢从血液循环中清除， 预计不会发生代谢性药物-药物相互作用。在使用本品之前应避免使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。 但在本品开始给药后， 可使用全身性皮质类固醇或其他免疫制剂治疗免疫介导性不良反应（参见

） 。当帕博利珠单抗与化疗联合用药时，皮质类固醇也可以作为治疗前用药来预防止吐和/或缓解化疗相关不良反应。

尚无关于帕博利珠单抗过量的信息。如果发生药物过量， 必须密切监测患者不良反应的症状或体征， 并进行适当的对症治疗。

全球临床试验黑色素瘤KEYNOTE-002： 在既往接受过Ipilimumab 治疗的黑色素瘤患者进行的对照试验

在既往接受过 Ipilimumab 治疗的晚期黑色素瘤患者中开展多中心、 对照、II

20期临床试验 （KEYNOTE-002） ， 评价帕博利珠单抗单药治疗晚期黑色素瘤的有效性和安全性。如果患者 BRAF V600 突变为阳性，则需使用过 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗。 将患者随机分组 （1:1:1） ， 接受帕博利珠单抗 2 mg/kg（n=180）或 10mg/kg（n=181）每 3 周一次或研究者选择的化疗（n=179；包括达卡巴嗪、替莫唑胺、卡铂、紫杉醇或卡铂+紫杉醇） 。按 ECOG 体能状态（0 或 1）、LDH 水平（正常或升高[≥110%ULN]）和 BRAF V600 突变状态（野生型[WT]或突变型）进行分层随机分组。试验包括出现疾病进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者、对两剂或两剂以上 Ipilimumab（≥3 mg/kg ）及 BRAF 或 MEK 抑制剂（若 BRAFV600 突变阳性）耐药的患者以及最后一剂 Ipilimumab 用药后 24 周内出现疾病进展的患者。患者接受帕博利珠单抗 治疗直至出现疾病进展或不可接受毒性。首次出现疾病进展的临床稳定患者可继续接受治疗，直到疾病进展被确认。在第 12 周，然后在 48 周期内每 6 周一次， 之后每12 周一次进行肿瘤状态评估。 按计划完成首次疾病评估后， 化疗组患者如果被独立的中心影像学确认为疾病进展， 可以采用双盲方式交叉并接受帕博利珠单抗 2 mg/kg 或 10 mg/kg 每 3 周一次治疗。在 540 例患者中，61%为男性，43%年龄≥65 岁 （中位年龄为62 岁[范围 15-89]），98%为白人。82%为 M1c 期患者，17%（92/540）患者存在脑转移，4.3%（23/540）患者存在肝转移，73%患者针对晚期黑色素瘤至少进行过 2 次和 32%患者至少接受过 3 次既往全身性治疗。45%患者的 ECOG 体能状况评分为 1，40%患者 LDH 升高，23%患者存在 BRAF 突变。54.4%患者是 PD-L1 表达阳性。临床病理类型包括皮肤型（肢端、非肢端）及原发灶不明型共为97.6%，粘膜型为 2.4%，未入组眼黑色素瘤。因为临床研究中未收集具体临床病理类型信息， 参考流行病学数据，西方人恶性黑色素瘤中皮肤型（非肢端）约占 95%以上，皮肤型（肢端）约占 5%，粘膜型约占 1-2%。主要有效性结局指标为由独立影像学和肿瘤学评估 （IRO） 使用RECIST1.1版评价的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） 。次要有效性结局指标为ORR（客观缓解率）和缓解持续时间。表 3 总结了既往接受过 Ipilimumab 治疗患者的关键有效性结果，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 1。两个帕博利珠单抗组的PFS 均优效于化疗组， 两种帕博利珠单抗剂量组间没有差异。 未对可能存在的交叉混淆作用进行调整， 最终OS 分析帕博利珠单抗组与化疗组没有统计学显著差

21异。随机分配到化疗组的患者中，有 55%患者交叉接受帕博利珠单抗治疗。表 3 KEYNOTE-002 研究有效性结果终点帕博利珠单抗2 mg/kg 每 3 周一次n=180帕博利珠单抗10 mg/kg 每 3 周一次n=181化疗n=179无进展生存期 PFS发生该事件的患者数（%） 150 （83%） 144 （80%） 172 （96%）风险比*（95%CI） 0.58 （0.46，0.73）0.47 （0.37，0.60）- -p 值† < 0.0001 < 0.0001 - -中位值（月） （95%CI） 2.9（2.8，3.8） 3.0 （2.8，5.2） 2.8 （2.6，2.8）总生存 OS发生该事件的患者数（%） 123 （68%） 117 （65%） 128 （72%）风险比*（95%CI） 0.86 （0.67，1.10）0.74 （0.57，0.96） - -p 值† 0.1173 0.0106‡ - -中位值（月） （95%CI） 13.4 （11.0，16.4）14.7 （11.3，19.5） 11.0 （8.9，13.8）最佳总缓解客 观 缓 解 率 ORR%（95%CI）22%（16，29） 28% （21，35） 5% （2，9）完全缓解% 3% 7% 0%部分缓解% 19% 20% 5%缓解持续时间 DOR§中位值（月） （范围） 22.8（1.4+，25.3+）未达到（1.1+，28.3+）6.8（2.8，11.3）在第 12 个月时持续缓解% 73%¶ 79%¶ 0%¶*根据分层 Cox 比例风险模型确定的风险比（帕博利珠单抗相比于化疗）†根据分层对数秩检验‡ 在多重性调整之后未见显著性统计学差异§最终分析中最佳总缓解为确认的完全缓解或部分缓解的患者¶ 根据Kaplan-Meier方法估计

22图 1 KEYNOTE-002 研究中不同治疗组无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线（意向性治疗分析人群）

KEYNOTE-001： 在既往接受过Ipilimumab 治疗的晚期黑色素瘤患者中的开放性研究在一项非对照、开放性研究（KEYNOTE-001）中对帕博利珠单抗治疗晚期黑色素瘤的有效性和安全性进行了研究。既往接受过 Ipilimumab 治疗的 2 mg/kg 帕博利珠单抗治疗组 89 例患者中，53%为男性，33%年龄>65 岁，中位年龄为 59 岁（范围为 18-88 岁） 。除2 例患者外均为白人。84%为 M1c 期患者，8%患者具有脑转移病史。70%患者针对晚期黑色素瘤至少进行过 2 次和 35%患者至少接受过 3 次全身性治疗。13%的患者存在 BRAF 突变。 所有BRAF 突变肿瘤患者均接受过 BRAF 抑制剂治疗。65.2%患者是 PD-L1 阳性。临床病理类型包括皮肤型 （肢端和非肢端型） 为71.9%，粘膜型为 7.9%，原发灶不明型为 18.0%，眼黑色素瘤为 2.2%。主要有效性结局指标为独立审评委员会使用 RECIST1.1 版评价的 ORR（客观缓解率） 。次要疗效结局指标为疾病控制率（DCR；包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定） 、缓解持续时间、PFS 和 OS。每 12 周进行一次肿瘤缓解评估。表

234 总结了既往接受过 Ipilimumab 治疗的患者， 在接受帕博利珠单抗治疗， 并完成最短 30 个月随访的关键有效性数据。表 4 KEYNOTE-001 研究中既往接受过 Ipilimumab 治疗的患者的有效性结果终点 既往接受过 Ipilimumab 治疗的患者给药帕博利珠单抗 2 mg/kg 每 3 周一次n=89IRO†评定的最佳总缓解*客观缓解率 ORR%，（95%CI） 26% （17，36）完全缓解 7%部分缓解 19%疾病控制率%‡ 48%缓解持续时间 DOR§中位值（月） （范围） 30.5 （2.8+，30.6+）24 个月时的持续缓解%¶ 75%无进展生存期 PFS中位值（月） （95%CI） 4.9 （2.8，8.3）12 个月时的 PFS 率 34%总生存期 OS中位值（月） （95%CI） 18.9 （11，无）24 个月时的 OS 率 44%*包括经独立影像学判定基线无可测量疾病病灶的患者†IRO =使用 RECIST 1.1 进行的影像学和肿瘤医生评估的综合评估‡根据最佳总缓解为疾病稳定或更佳§根据独立评估确认缓解的患者，从首次记录缓解日开始；既往接受过Ipilimumab 治疗的患者，n=23¶根据 Kaplan-Meier 方法估计

药理作用T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1、PD-L2结合， 可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。 部分肿瘤细胞的PD-1配体上调， 通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。 帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体，可阻PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制， 包括抗肿瘤免疫应答。在同源小鼠肿瘤模型中， 阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。毒理研究遗传毒性：尚未开展帕博利珠单抗遗传毒性研究。

尚未开展帕博利珠单抗的生育力研究。 猴1 个月和 3 个月重复给药毒性试验中， 帕博利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响， 但研究中的大部分动物尚未性成熟。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。 阻断妊娠啮齿类动物模型的 PD-L1 信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。 妊娠期间给予帕博利珠单抗有潜在的风险， 包括流产或死胎的比例增加。子代未出现与阻断 PD-1 信号通路相关的畸形。PD-1 基因敲除的小鼠出现免疫介导紊乱。基于帕博利珠单抗的作用机制，胎仔暴露于帕博利珠单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。致癌性：尚未开展帕博利珠单抗致癌性研究。其他毒性：在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存

43活率明显降低， 这与PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。 自然感染慢性乙肝病毒的黑猩猩给予帕博利珠单抗，血清中丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、谷氨酸转肽酶明显升高，该变化停药后仍维持至少 1 个月。

全球患者数据在 2993 例患有转移性或无法切除的黑色素瘤、非小细胞肺癌及肿瘤患者中对 1-10 mg/kg 每 2 周、2-10 mg/kg 每 3 周、或 200 mg 每 3 周帕博利珠单抗给药一次的药代动力学进行了研究。吸收帕博利珠单抗采用静脉途径给药，因此生物利用迅速且完全。分布帕博利珠单抗在稳态下的分布容积较小 （~6.0L；CV%：20%） ， 这与在血管外分布有限相一致。 正如对抗体的预期， 帕博利珠单抗不以特殊方式与血浆蛋白结合。生物转化帕博利珠单抗通过非特异性途径分解，代谢与其清除无关。消除与首个剂量用药 （252 ml/d [CV%：37%]） 相比， 在稳态下达到最大变化后，帕博利珠单抗的 CL 约降低 23%（几何平均值，195mL/天[CV%：40%]）。这种CL 随时间的降低并不具有临床意义。稳态下终末半衰期的几何平均值为 22 天（CV%：32%）。线性/非线性在有效剂量范围内， 以帕博利珠单抗峰浓度 （Cmax） 或血浆浓度-时间曲线下面积 （AUC） 表示的暴露量随给药剂量成比例增加。 每3 周一次重复给药方案在第 16 周达到帕博利珠单抗稳态浓度，全身累积为 2.1 倍。按每 3 周一次给药 2mg/kg 或 200 mg，中位稳态谷浓度（Cmin）分别约为 22 μg/mL 和 29 μg/mL。按每 3 周一次给药 2 mg/kg 或 200 mg，中位 3 周的血浆浓度-时间曲线下面积 （AUC0-

443 周） 分别为 794 μg∙day/mL 和 1,053 μg∙day/mL。特殊人群在群体药代动力学分析中评估了各种协变量对帕博利珠单抗药代动力学的影响。 以下因素对于帕博利珠单抗的清除无临床重要影响： 年龄 （范围15-94 岁） 、性别、 种族、 轻度或中度肾功能受损、 轻度肝功能受损和肿瘤负荷。 体重和清除率的关系支持按体重给药和固定剂量给药均会导致适当且相似的暴露量。肾功能受损通过比较轻度或中度肾功能受损患者与肾功能正常患者的群体药代动力学分析， 来评价肾功能受损对帕博利珠单抗清除率的影响。 轻度或中度肾功能受损患者与肾功能正常患者的帕博利珠单抗清除率没有重要临床差异。 尚未在重度肾功能受损患者进行帕博利珠单抗研究。肝功能受损通过比较肝功能正常患者与轻度肝功能受损患者（按美国国家癌症研究所肝脏功能障碍标准规定） 的群体药代动力学分析， 来评价肝功能受损对帕博利珠单抗清除率的影响。 轻度肝功能受损患者与肝功能正常患者的帕博利珠单抗清除率没有重要临床差异。 尚未在中度或重度肝功能受损患者进行帕博利珠单抗研究（参见

）。中国患者药代动力学数据在一项既往经过标准治疗的晚期黑色素瘤患者 Ib 期研究（KEYNOTE-151，N=103， 剂量为2 mg/kg 每 3 周一次） 中的前30 例受试者， 以及一项非小细胞肺癌中国患者中进行的 I 期研究 （KEYNOTE-032, N=42， 剂量为2 mg/kg 每 3 周一次；10 mg/kg 每 3 周一次，200 mg 每 3 周一次）中评估了中国患者帕博利珠单抗的群体药代动力学。在 2 mg/kg 至 10 mg/kg 每 3 周一次剂量范围内，帕博利珠单抗在稳态时的峰浓度（Cmax） 、谷浓度（Cmin）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUCss）呈剂量比例性增加。AUC 和 Cmax 的累计比分别为 1.6 至 1.9 和 1.2 至1.3。在中国患者和非中国患者 中未观察到具有临床意义的帕博利珠单抗药代动力学差异。

45

将药瓶于 2℃至 8℃的冷藏环境下保存在原包装中，避光、避免冷冻、避免振荡。

1 支/盒

24 个月

进口药品注册标准：JS20180031

进口药品注册证号：S20180019

公司名称：Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc.地址：1 Merck Drive, P.O.Box 100, Whitehouse Station, NJ08889 United Statesof America生产厂名称：MSD Ireland (Carlow)地址：Dublin Road, County Carlow, Carlow, Ireland包装厂名称：Merck, Sharp & Dohme, Corp.地址：4633 Merck Road, Wilson, NC27893, USA

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