目录查询
Pembrolizumab Injection
说明书内容仅供信息查询，具体用药请遵医嘱或以企业/监管公开资料为准。
1核准日期：2018 年 07 月 20 日
帕博利珠单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用
通用名称：帕博利珠单抗注射液商品名称：可瑞达/Keytruda英文名称：Pembrolizumab Injection汉语拼音：Pabolizhu Dankang Zhusheye
活性成份：帕博利珠单抗辅料：L-组氨酸，蔗糖，聚山梨酯80，注射用水
应为液体，基本不含可见颗粒。
黑色素瘤帕博利珠单抗适用于不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。非小细胞肺癌帕博利珠单抗适用于由国家药品监督管理局批准的检测评估为 PD-L1肿瘤比例分数 （TPS）≥1%的表皮生长因子受体 （EGFR） 基因突变阴性和间变性淋巴修改日期： 2019 年 03 月 28 日 2021 年 11 月 04 日 2024 年 05 月 10 日2019 年 05 月 31 日 2021 年 11 月 17 日 2024 年 06 月 18 日2019 年 09 月 29 日 2022 年 09 月 30 日 2024 年 07 月 09 日2019 年 11 月 22 日 2022 年 11 月 01 日 2024 年 09 月 10 日2020 年 02 月 07 日 2022 年 12 月 22 日 2024 年 12 月 01 日2020 年 06 月 17 日 2023 年 07 月 06 日 2024 年 12 月 06 日2020 年 12 月 08 日 2023 年 07 月 12 日 xxxx 年 xx 月 xx 日2021 年 03 月 08 日 2023 年 09 月 05 日 xxxx 年 xx 月 xx 日2021 年 06 月 08 日 2023 年 12 月 13 日2021 年 09 月 01 日 2024 年 01 月 30 日
2瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线单药治疗。帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗适用于表皮生长因子受体（ EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状非小细胞肺癌 （NSCLC）患者的一线治疗。帕博利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于可手术切除的Ⅱ、ⅢA和ⅢB期非小细胞肺癌患者。食管癌帕博利珠单抗联合铂类和氟尿嘧啶类化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的一线治疗。帕博利珠单抗单药用于由国家药品监督管理局批准的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥10）的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的治疗。头颈部鳞状细胞癌帕博利珠单抗单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分 （CPS）≥1） 的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌 （HNSCC）患者的一线治疗。结直肠癌帕博利珠单抗单药用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型，不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）患者的一线治疗。肝细胞癌帕博利珠单抗单药用于既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的肝细胞癌（HCC）患者的治疗。胆道癌帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期或转移性胆道癌 （BTC）患者的一线治疗。
3三阴性乳腺癌帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥20）的早期高危三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗。微卫星高度不稳定型或错配修复基因缺陷型肿瘤帕博利珠单抗单药用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）成人晚期实体瘤患者• 既往接受过氟尿嘧啶类、 奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的结直肠癌患者；• 既往治疗后疾病进展且无满意替代治疗方案的其他实体瘤。胃癌帕博利珠单抗联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗， 用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥1）的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。宫颈癌帕博利珠单抗联合放化疗 （CRT） 用于国际妇产科联盟（FIGO）2014 III-IV A期宫颈癌患者的治疗。尿路上皮癌帕博利珠单抗 联合注射用维恩妥尤单抗 用于局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。
100 mg/4 ml
本品须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。帕博利珠单抗通过静脉输注给药，每次持续至少 30 分钟。用于治疗非小细胞肺癌、 食管癌、 头颈部鳞状细胞癌、 三阴性乳腺癌、胃或胃食
4管结合部癌、MSI-H 或 dMMR 型肿瘤时的患者选择• 对于以下患者，应根据其 PD-L1 阳性表达状态进行选择：− 一线局部晚期或转移性非小细胞肺癌，PD-L1 表达由国家药品监督管理局批准的检测方法评估。− 二线局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌，PD-L1 表达由国家药品监督管理局批准的检测方法评估。− 一线转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌，PD-L1 表达需经充分验证的检测方法评估。− 早期高危三阴性乳腺癌，PD-L1 表达需经充分验证的检测方法评估。− 一线局部晚期不可切除或转移性 HER2 阳性胃或胃食管结合部腺癌，PD-L1 表达需经充分验证的检测方法评估。• 对于 MSI-H 或 dMMR 适应症，应根据其 MSI-H 或 dMMR 状态，选择使用帕博利珠单抗单药治疗。MSI-H 或 dMMR 状态需经验证的检测方法评估。推荐剂量
• 200 mg 每 3 周一次，或• 400 mg 每 6 周一次帕博利珠单抗联合化疗静脉给药时， 应首先给予帕博利珠单抗。 另请参见化疗药物联合给药的处方信息。帕博利珠单抗联合注射用维恩妥尤单抗给药时， 如两药在同一天给药， 应先给予注射用维恩妥尤单抗后给予帕博利珠单抗。患者应使用帕博利珠单抗治疗至疾病进展或发生不可接受的毒性 （或用至适应症规定的最长治疗时间） 。已观察到接受帕博利珠单抗治疗肿瘤的非典型反应 （例如， 治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小） 。在对 KEYNOTE-001 中黑色素瘤患者的回顾性分析中，7%的患者发生假性进展，其中大部分（>60%）患者发生在治疗的前 3 个月内。如果患者临床症状稳定， 即使有疾病进展的初步证据， 但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。
5对于可手术切除的 NSCLC 新辅助和辅助治疗，患者应接受帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗 12 周，直至疾病进展而无法进行确定性手术或出现不可接受的毒性，随后接受帕博利珠单抗单药辅助治疗 39 周，直至疾病复发或出现不可接受的毒性。对于 TNBC 的新辅助治疗和辅助治疗，患者应接受帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗， 帕博利珠单抗按200 mg 每 3 周一次给药共计 8 次或 400 mg 每 6 周一次给药共计 4 次或直至妨碍根治性手术的疾病进展或出现不可接受的毒性， 然后接受帕博利珠单抗单药辅助治疗， 给予200 mg 每 3 周一次给药共计 9 次或 400mg 每 6 周一次给药共计 5 次或直至疾病复发或出现不可接受的毒性。患者在联合化疗新辅助阶段出现妨碍根治性手术的疾病进展或出现帕博利珠单抗相关的不可耐受毒性则不应继续接受帕博利珠单抗单药辅助治疗。根据个体患者的安全性和耐受性， 可能需要暂停给药或停药。 不建议增加或减少剂量。 有关永久停药或暂停给药的指南， 请见表1 所述。 有关免疫介导性不良反应管理的详细指南，请参见
。
表 1：推荐的帕博利珠单抗治疗调整方案免疫介导性不良反应严重程度 治疗调整肺炎2级 暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*3级或4级，或复发性2级 永久停药结肠炎2级或3级 暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*4级或复发性3级 永久停药肾炎2级，肌酐>正常上限（ULN）的1.5倍且≤3倍暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*≥3级，肌酐>ULN的3倍 永久停药内分泌疾病2级肾上腺功能不全和垂体炎 暂停使用，直至通过激素替代得到控制3级或4级肾上腺功能不全有症状的垂体炎
1型糖尿病伴高血糖≥3级（血糖>250 mg/dL或>13.9 mmol/L）或相关的酮症酸中毒暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*
对于3级或4级内分泌疾病患者已改善至2级或更低，并且有临床症状的可通过激素替代进行控制，可考虑在逐渐降低皮质类固醇剂量后（如果需要）继续使用帕博利珠单抗治疗。
6
甲状腺功能亢进≥3级否则治疗应该停止。甲状腺功能减退甲状腺功能减退症可以用替代疗法进行管理而无需中断治疗。肝炎2级，天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）>ULN的3-5倍，或总胆红素>ULN的1.5-3倍暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*≥3级，AST或ALT>ULN的5倍，或总胆红素>ULN的3倍永久停药对于开始治疗时2级AST或ALT升高的肝转移患者，AST或ALT较基线升高≥50%且持续≥1周永久停药皮肤反应3级或疑似史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson综合征，SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*4级或确认SJS或TEN 永久停药其他免疫介导不良反应根据反应的严重程度和类型（2级或3级）暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*3级或4级心肌炎3级或4级脑炎3级或4级格林巴利综合征永久停药4级或复发性3级 永久停药输液相关反应 3级或4级 永久停药注：毒性等级依据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版（NCI-CTCAE v.4）。* 如果在给予最后一剂帕博利珠单抗后 12 周内治疗相关毒性未恢复到 0-1 级，或在 12 周内皮质类固醇剂量不能降至每天≤10 mg 泼尼松或等效药物，则帕博利珠单抗应永久停药。既往出现过免疫 介导性心肌炎的患者重新开始帕博利珠单抗治疗的安全性尚不明确， 建议发生3 级或 4 级免疫介导性心肌炎的患者永久停止帕博利珠单抗治疗。除非表 1 中另有规定， 帕博利珠单抗作为单药或联合治疗使用时， 对于4 级或复发性 3 级的免疫介导性不良反应，应永久停药。特殊人群儿童人群
7帕博利珠单抗在儿童人群 （<18 岁） 中的安全性和有效性尚不明确。 无相关数据。老年人群老年（≥65 岁）与年轻患者（<65 岁）在安全性或有效性上未出现总体的差异。无需在这一人群中进行剂量调整。肾功能不全轻度或中度肾功能不全患者无需剂量调整。帕博利珠单抗尚未在重度肾功能不全患者中进行研究（参见
和
） 。肝功能不全轻度或中度肝功能受损患者无需剂量调整。 帕博利珠单抗尚未在重度肝功能不全患者中进行研究（参见
和
） 。给药方法帕博利珠单抗必须通过静脉输注 30 分钟以上。帕博利珠单抗不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。
溶液制备和输液 请勿摇晃药瓶。 使用前将药瓶恢复至室温（25℃或以下） 。 稀释前，药瓶可从冰箱取出（温度在 25℃或以下）最长放置 24 小时。 给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。浓缩液是一种无色至轻微乳白色、 无色至微黄色溶液。 如果观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。 抽取所需体积最多 4 mL （100 mg ）浓缩液，转移到含有 9 mg/mL（0.9%） 氯化钠或50 mg/mL（5%） 葡萄糖的静脉输液袋中， 制备最终浓度范围为 1 至 10 mg/mL 的稀释液。 每个小瓶过量灌装0.25 mL（每个小瓶的总内容物为 4.25 mL） ，以确保能回收4 mL 浓缩液。将稀释液轻轻翻转混匀。请勿摇晃。 从微生物学的角度，本品一经稀释必须立即使用。不得冷冻。稀释
8溶液如不能立即使用，在 2-8℃条件下，理化稳定性为 96 小时。该96 小时包括室温下（25℃或以下）最长保存 6 小时。冷藏后，药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前恢复至室温。请勿摇晃。使用内置或外加一个无菌、无热原、低蛋白结合的0.2~5 μm 过滤器的输液管线进行静脉输注，输液时间应大于 30 分钟。 请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。 帕博利珠单抗仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。应根据当地要求对任何未使用的医药产品或废物进行处置。
安全性特征总结帕博利珠单抗最常发生免疫介导性不良反应。 其中大部分 （包括重度反应）会在给予适当的药物治疗或停用帕博利珠单抗后缓解（见下文“选定不良反应描述”）。下文以及表 2 所列的不良反应发生频率是基于所有已报告的药物不良反应确定的，不论研究者判断其是否与研究药物相关。帕博利珠单抗单药治疗临床研究中， 已在7,631 例多个瘤种的患者中评价了帕博利珠单抗 4 个剂量（2 mg/kg 每 3 周一次，200 mg 每 3 周一次，或 10 mg/kg 每 2 周一次或每 3 周一次） 单药治疗的安全性。 该患者群体中， 中位观察时间为8.5 个月 （范围：1 天至 39 个月） 。 最常见的帕博利珠单抗不良反应是疲劳 （31%） 、 腹泻 （22%） 和恶心（20%） 。单药治疗所报告的大多数不良反应的严重程度为1 级或 2 级。最严重的不良反应为免疫介导性不良反应和重度输液相关反应（参见
） 。在接受帕博利珠单抗单药辅助治疗的患者中， 所有级别和3-5 级的免疫介导性不良反应的发生率分别为 37%和 9%；在转移性疾病患者中，所有级别和 3-5 级的免疫介导性不良反应的发生率分别为 25%和 6%。在辅助治疗阶段中未发现新的免疫介导性不良反应。帕博利珠单抗联合化疗或放化疗（CRT）治疗当联合使用帕博利珠单抗时， 在开始治疗之前， 请参阅各联合治疗成分药物的说明书。
9在临床研究中，已在 6,093 例接受每 3 周 200 mg 、2 mg/kg 或 10 mg/kg 帕博利珠单抗的 多个瘤种的患者中评价了 帕博利珠单抗 联合化疗或放化疗的安全性。 在该患者人群中， 最常见的不良反应是贫血 （53%） 、 恶心 （52%）、腹泻 （36%）、疲劳（35%） 、便秘（32%） 、呕吐（28%）、中性粒细胞计数降低（28%）和食欲减退（27%）。NSCLC 患者接受帕博利珠单抗联合治疗的 3-5 级不良反应发生率为 69%，单独化疗的 3-5 级不良反应发生率为 61%；HNSCC 患者接受帕博利珠单抗联合治疗的 3-5 级不良反应发生率为 85%， 化疗联合西妥昔单抗的3-5 级不良反应发生率为 84%； 在食管癌患者中， 帕博利珠单抗联合治疗的3-5 级不良反应发生率为 86%， 单独化疗则为83%； 在三阴性乳腺癌患者中， 帕博利珠单抗联合治疗的 3-5 级不良反应发生率为 80%，单独化疗则为 77%；在宫颈癌患者中，帕博利珠单抗联合治疗（化疗加或不加贝伐珠单抗，或联合放化疗）的3-5 级不良反应发生率为 77%， 化疗 （加或不加贝伐珠单抗） 或单独放化疗则为71%；在胃癌患者中，帕博利珠单抗联合治疗（化疗加或不加曲妥珠单抗）的 3-5 级不良反应发生率为 74%， 化疗加或不加曲妥珠单抗则为 68%；在胆道癌患者中， 帕博利珠单抗联合化疗的 3-5 级不良反应发生率为 85%，单独化疗则为 84%。不良反应汇总表表 2 列出了帕博利珠单抗在临床研究中以单药治疗或与化疗或放化疗或其他抗肿瘤药物联合治疗中观察到的或上市后使用报告的不良反应。按照系统器官分类和发生频率列出这些反应。发生频率定义如下：十分常见（ ≥1/10） ，常见（≥1/100 至<1/10） ，偶见（≥1/1,000 至<1/100） ，罕见（≥1/10,000 至<1/1,000），十分罕见 （<1/10,000） ， 以及未知 （无法从已获得的数据估算发生频率） 。 在每个发生频率分组内， 不良反应按严重程度从高到低依次排列。 已知的帕博利珠单抗或联合治疗药物单独使用时可能发生的不良反应亦可能在这些药物联合使用治疗期间发生，即使这些反应未在联合治疗的临床试验中报告。有关帕博利珠单抗联合用药的其他安全信息，请参阅各联合治疗药物的说明书。表 2：用帕博利珠单抗治疗的患者的不良反应†
监管活动医学词典(MedDRA) 系统器官分类单药治疗 与化疗或放化疗联合
10(SOC) 和频率类别感染和侵染常见 感染性肺炎 感染性肺炎血液和淋巴系统疾病十分常见 贫血 贫血，中性粒细胞减少症，血小板减少症常见 血小板减少症，中性粒细胞减少症，淋巴细胞减少症发热性中性粒细胞减少症#，白细胞减少症，淋巴细胞减少症偶见 白细胞减少症，免疫性血小板减少症，嗜酸粒细胞增多症溶血性贫血⁎，嗜酸粒细胞增多症罕见 溶血性贫血⁎，嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症，单纯红细胞再生障碍性贫血免疫性血小板减少症免疫系统疾病常见 输液相关反应⁎ 输液相关反应⁎偶见 肉状瘤病⁎罕见 肉状瘤病未知 实体器官移植排斥内分泌疾病十分常见 甲状腺功能减退⁎ 甲状腺功能减退⁎常见 甲状腺功能亢进 肾上腺功能不全⁎，甲状腺功能亢进⁎，甲状腺炎⁎偶见 肾上腺功能不全⁎，垂体炎⁎，甲状腺炎⁎垂体炎⁎罕见 甲状旁腺功能减退症 甲状旁腺功能减退症代谢和营养病症十分常见 食欲减退 低钾血症，食欲减退常见 低钠血症，低钾血症，低钙血症 低钠血症，低钙血症偶见 1型糖尿病⁎ 1型糖尿病⁎精神病症十分常见 失眠常见 失眠神经系统疾病十分常见 头痛 周围神经病，头痛，头晕常见 头晕，周围神经病，困倦，味觉倒错味觉倒错，困倦偶见 肌无力综合征⁎，癫痫 脑炎⁎, 癫痫罕见 格林-巴利综合征⁎，脑炎⁎，脊髓炎⁎，视神经炎，脑膜炎（无菌性）⁎肌无力综合征*，格林-巴利综合征⁎，视神经炎，脑膜炎（无菌性）⁎眼部疾病常见 干眼症 干眼症
11偶见 葡萄膜炎⁎ 葡萄膜炎⁎罕见 伏格特 - 小柳 - 原田综合征心脏病常见 心律失常‡（包括心房颤动） 心律失常‡（包括心房颤动）偶见 心肌炎，心包炎⁎, 心包积液 心肌炎⁎，心包炎⁎, 心包积液血管疾病常见 高血压 高血压偶见 血管炎⁎罕见 血管炎⁎呼吸、胸部和纵隔疾病十分常见 呼吸困难，咳嗽 呼吸困难，咳嗽常见 肺部炎症⁎ 肺部炎症⁎胃肠道疾病十分常见 腹泻，腹痛⁎，恶心，呕吐，便秘 腹泻，恶心，呕吐，腹痛⁎，便秘常见 结肠炎⁎，口干 结肠炎⁎，胃炎*，口干偶见 胰腺炎⁎，胃炎⁎，胃肠道溃疡⁎ 胰腺炎⁎，胃肠道溃疡⁎罕见 胰腺外分泌功能不全，小肠穿孔 胰腺外分泌功能不全，小肠穿孔肝胆病症常见 肝炎⁎ 肝炎⁎罕见 硬化性胆管炎 硬化性胆管炎⁎皮肤和皮下组织异常十分常见 瘙痒⁎，皮疹⁎ 脱发，瘙痒⁎，皮疹⁎常见 重度皮肤反应⁎，红斑，皮炎，皮肤干燥，白癜风⁎，湿疹，脱发，痤疮样皮炎重度皮肤反应⁎，皮炎，红斑，皮肤干燥，痤疮样皮炎，湿疹偶见 银屑病，苔藓样角化病⁎，丘疹，发色变化银屑病，苔藓样角化病⁎，白癜风⁎，丘疹罕见 史蒂文斯-约翰逊综合征，结节性红斑，中毒性表皮坏死松解症史蒂文斯-约翰逊综合征，结节性红斑，发色变化肌肉骨骼和结缔组织疾病十分常见 肌肉骨骼疼痛⁎，关节痛 肌肉骨骼疼痛⁎，关节痛常见 肌炎⁎，肢体疼痛，关节炎⁎ 肌炎*，肢体疼痛，关节炎⁎偶见 腱鞘炎⁎ 腱鞘炎⁎罕见 舍格林综合征 舍格林综合征肾脏和泌尿系统疾病常见 急性肾损伤#偶见 肾炎⁎ 肾炎⁎，非感染性膀胱炎罕见 非感染性膀胱炎全身性疾病及给药部位状况十分常见 疲劳，乏力，水肿⁎，发热 疲劳，乏力，发热，水肿⁎常见 流感样疾病，寒战 流感样疾病，寒战实验室检查十分常见 丙氨酸转氨酶升高，天冬氨酸转氨
12酶升高，血肌酐升高常见 丙氨酸转氨酶升高，天冬氨酸转氨酶升高，血碱性磷酸酶升高，高钙血症，血胆红素升高，血肌酐升高血胆红素升高，血碱性磷酸酶升高，高钙血症偶见 淀粉酶升高 淀粉酶升高†表 2 所示的不良反应发生频率可能不完全归因于帕博利珠单抗单药， 也可能受潜在疾病或联合使用的其他药物影响。‡根据包括缓慢性心律失常和快速性心律失常的标准查询。#非鳞状 NSCLC 患者接受帕博利珠单抗 200 毫克联合培美曲塞和铂化疗， 发热性中性粒细胞减少症的发生率为 5.3%， 而安慰剂加化疗的患者为1.5%； 急性肾损伤的发生率为 3.7%， 而安慰剂加化疗的患者为0.4%。⁎以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。• 溶血性贫血（自身免疫性溶血性贫血和库姆斯试验阴性溶血性贫血）• 输液相关反应（药物性超敏反应，速发严重过敏反应，类过敏反应，超敏反应，输液相关超敏反应，细胞因子释放综合征和血清病）• 肉状瘤病（皮肤结节病和肺结节病）• 甲状腺功能减退症（粘液性水肿，免疫介导性甲状腺功能减退和自身免疫性甲状腺功能减退症）• 肾上腺功能不全（阿狄森氏病，急性肾上腺皮质功能不全和继发性肾上腺皮质功能不全）• 甲状腺炎（自身免疫性甲状腺炎，静息性甲状腺炎，甲状腺疾病，急性甲状腺炎和免疫介导性甲状腺炎）• 甲状腺功能亢进（格雷夫斯病）• 垂体炎（垂体机能减退症和淋巴细胞性垂体炎）• 1 型糖尿病（糖尿病酮症酸中毒）• 肌无力综合征（重症肌无力，包括加重）• 脑炎（自身免疫性脑炎和非感染性脑炎）• 格林-巴利综合征（轴突神经病和脱髓鞘性多发性神经病）• 脊髓炎（包括横断性脊髓炎）• 无菌性脑膜炎（脑膜炎和非感染性脑膜炎）• 葡萄膜炎（视网膜脉络膜炎，虹膜炎和虹膜睫状体炎）• 心肌炎（自身免疫性心肌炎）• 心包炎（自身免疫性心包炎、胸膜心膜炎和心肌心包炎）• 血管炎（中枢神经系统血管炎，主动脉炎和巨细胞动脉炎）• 肺部炎症 （间质性肺病， 机化性肺炎， 免疫介导性肺炎，免疫介导性肺病和自体免疫性肺部疾病）• 腹痛（腹部不适，上腹部疼痛和下腹部疼痛）• 结肠炎（显微镜下结肠炎，小肠结肠炎，出血性小肠结肠炎，自身免疫性结肠炎和免疫介导的小肠结肠炎）• 胃炎（糜烂性胃炎、出血性胃炎和免疫介导性胃炎）• 胰腺炎（自身免疫性胰腺炎，急性胰腺炎和免疫介导性胰腺炎）• 胃肠溃疡（胃溃疡和十二指肠溃疡）• 肝炎（自身免疫性肝炎，免疫介导性肝炎，药物诱导的肝损伤和急性肝炎）• 硬化性胆管炎（免疫介导性胆管炎）• 瘙痒（荨麻疹，丘疹性荨麻疹和生殖器瘙痒症）• 皮疹（红斑性皮疹，滤泡样皮疹，斑状皮疹，斑丘疹，丘疹性皮疹，瘙痒性皮疹，水疱性皮疹和生殖器皮疹）• 重度皮肤反应（剥脱性皮疹，天胞疮以及≥3 级的以下症状：皮肤血管炎、大疱性皮炎，剥脱性皮炎，全身性剥脱性皮炎，多形性红斑，扁平苔藓，口腔扁平苔藓，类天疱疮，瘙痒，生殖器瘙痒，皮疹，红斑性发疹，斑丘疹，瘙痒性皮疹，脓疱性疹，皮肤坏死和中毒性皮疹）• 白癜风（皮肤色素脱失，皮肤色素减退和眼睑色素减退）• 苔藓样角化病（扁平苔藓和硬化性苔癣）• 肌肉骨骼疼痛（肌肉骨骼不适，背痛，肌肉骨骼强直，胸部肌肉骨骼疼痛和斜颈）• 肌炎（肌痛，肌病，坏死性肌炎，风湿性多肌痛和横纹肌溶解症）• 关节炎（关节肿胀，多发性关节炎，关节积液，自身免疫性关节炎和免疫介导性关节炎）• 腱鞘炎（肌腱炎，滑膜炎和肌腱疼痛）• 肾炎（自身免疫性肾炎，免疫介导性肾炎，肾小管间质性肾炎和肾功能衰竭，急性肾衰竭或有肾炎迹象的急性肾损伤，肾病综合征，肾小球肾炎，膜性肾小球肾炎和急性肾小球肾炎）
） 。免疫介导性不良反应免疫介导性肺部炎症在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有 324 例（4.2%）患者发生肺部炎症，2、3、4、5 级病例分别有 143 例（1.9%）、81 例（1.1%）、19 例（0.2%）和9 例（0.1%） 。 至肺部炎症发生的中位时间为3.9 个月 （范围：2 天至 27.2 个月） 。中位持续时间为 2.0 个月（范围：1 天至 51.0+个月） 。有既往胸部放疗的患者肺部炎症发生率（8.1%）高于既往未接受胸部放疗的患者（3.9%） 。肺部炎症导致131 例（1.7%）患者终止帕博利珠单抗治疗。196 例患者肺部炎症痊愈，6 例患
14者痊愈伴后遗症。非小细胞肺癌患者中，共有 230 例（6.1%）患者发生肺部炎症，2、3、4、5 级的肺部炎症分别有 103 例（2.7%）、63 例（1.7%）、17 例（0.4%）和 10 例（0.3%） 。在既往胸部放疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中，肺部炎症发病率为 8.9%。免疫介导性结肠炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中， 共有158 例（2.1%） 患者发生结肠炎，2、3、4 级病例分别有 49 例（0.6%）、82 例（1.1%）和 6 例（0.1%） 。至结肠炎发生的中位时间为 4.3 个月 （范围：2 天至 24.3 个月） 。 中位持续时间为1.1 个月（范围：1 天至 45.2 个月） 。 结肠炎导致48 例（0.6%） 患者终止帕博利珠单抗治疗。132 例患者结肠炎痊愈，2 例患者痊愈伴后遗症。免疫介导性肝炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中， 共有80 例（1.0%） 患者发生肝炎，2、3、4 级病例分别有 12 例（0.2%）、55 例（0.7%）和 8 例（0.1%） 。至肝炎发生的中位时间为 3.5 个月（范围：8 天至 26.3 个月） 。中位持续时间为1.3 个月（范围：1 天至 29.0+个月） 。肝炎导致37 例（0.5%）患者终止帕博利珠单抗治疗。60 例患者肝炎痊愈。免疫介导性肾炎在接受帕博利珠单抗单药治疗的患者中， 共有37 例（0.5%） 发生肾炎，2、3、4 级病例分别有 11 例（0.1%）、19 例（0.2%）和 2 例（<0.1%） 。至肾炎发生的中位时间为 4.2 个月 （范围：12 天至 21.4 个月） 。 中位持续时间为3.3 个月 （范围：6 天至 28.2+个月） 。肾炎导致17 例（0.2%）患者终止帕博利珠单抗治疗。25 例患者肾炎痊愈，5 例患者痊愈伴后遗症。 在接受帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗的非鳞状 NSCLC 患者（n=488）中，肾炎（所有级别）的发生率为1.4%，3 级肾炎的发生率为 0.8%，4 级肾炎的发生率为 0.4%。免疫介导性内分泌疾病接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有 74 例（1.0%）患者发生肾上腺功能不全， 其中2、3 或 4 级患者分别为 34 例（0.4%）、31 例（0.4%）和4 例（0.1%）。发生肾上腺功能不全的中位时间为 5.4 个月（范围：1 天至 23.7 个月） 。中位持
15续时间未达到 （范围：3 天至 40.1+个月） 。13 例（0.2%） 患者因肾上腺功能不全导致停药。28 例发生肾上腺功能不全的患者治愈，11 例痊愈伴后遗症。在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有 52 例（0.7%）患者发生垂体炎，2、3、4 级病例分别有 23 例（0.3%）、24 例（0.3%）和 1 例（<0.1%） 。至垂体炎发生的中位时间为 5.9 个月 （范围：1 天至 17.7 个月） 。 中位持续时间为3.6 个月（范围：3 天至 48.1+个月） 。垂体炎导致14 例（0.2%）患者停止帕博利珠单抗治疗。23 例患者垂体炎痊愈，8 例患者痊愈伴后遗症。在接受帕博利珠单抗治疗的患者中， 共有394 例（5.2%） 患者发生甲状腺功能亢进，2 级或 3 级病例分别有 108 例（1.4%）和 9 例（0.1%） 。至甲状腺功能亢进发生的中位时间为 1.4 个月（范围：1 天至 23.2 个月） 。中位持续时间为1.6个月（范围：4 天至 43.1+个月） 。甲状腺功能亢进导致4 例（0.1%）患者停止帕博利珠单抗治疗。326 例（82.7%）患者甲状腺功能亢进症痊愈，11 例患者痊愈伴后遗症。在接受帕博利珠单抗治疗的患者中， 共有939 例（12.3%） 患者发生甲状腺功能减退，2 级或 3 级病例分别有 687 例（9.0%）和 8 例（0.1%） 。至甲状腺功能减退发生的中位时间为 3.4 个月（范围：1 天至 25.9 个月） 。未达到中位持续时间（范围：2 天至 63.0+个月） 。6 例患者（0.1%）由于甲状腺功能减退停止帕博利珠单抗治疗。216 例（23.0%）患者甲状腺功能减退症痊愈，16 例患者痊愈伴后遗症。 在909 例接受帕博利珠单抗单药治疗的 HNSCC 患者中， 甲状腺功能减退的发生率为 16.1%（所有等级） ，3 级为 0.3%。在 276 例接受帕博利珠单抗联合铂类和 5-FU 的化疗治疗的 HNSCC 患者中，甲状腺功能减退的发生率为15.2%，均为 1 级或 2 级。免疫介导性皮肤不良反应在接受帕博利珠单抗治疗的患者中， 共有130 例（1.7%） 患者发生免疫介导性重度皮肤反应，2 级、3 级、4 级或 5 级病例分别有 11 例（0.1%）、103 例（1.3%）、1 例（<0.1%）和1 例（<0.1%） 。 至重度皮肤反应发生的中位时间为2.8 个月 （范围：2 天至 25.5 个月） 。中位持续时间为1.9 个月（范围：1 天至 47.1+个月） 。重度皮肤反应导致 18 例（0.2%）患者停止帕博利珠单抗治疗。95 例患者重度皮肤反应痊愈，2 例患者痊愈伴后遗症。已有观察到罕见的 SJS 和 TEN 病例 （其中一些病例结局为死亡） （参见
和
） 。实验室异常在接受帕博利珠单抗单药治疗的患者中，经历了从基线到 3 级或 4 级实验室异常转变的患者比例如下：9.9%淋巴细胞减少，7.3%钠减少，5.7%血红蛋白减少，4.6%血糖升高，4.5%磷酸盐减少，3.1% ALT升高，2.9% AST 升高，2.6%碱性磷酸酶升高，2.2%钾减少，2.1%中性粒细胞减少，1.7%胆红素升高，1.7%血小板减少，1.7%钾升高，1.6%钙升高，1.4%白蛋白减少，1.3%钙减少，1.2%肌酐升高，0.8%白细胞减少，0.8%镁升高，0.6%血糖减少，0.2%镁减少，0.2%钠升高。在使用帕博利珠单抗联合化疗 或放化疗治疗的患者中，经历了从基线到 3级或 4 级实验室异常转变的患者比例如下：37.8%中性粒细胞减少，31.1%淋巴细胞减少，24.7%白细胞减少，20.7%血红蛋白减少，12.5%血小板减少，9.3%钠减少，7.9%钾减少，7.3%磷酸盐减少，5.5%血糖升高，5.2%ALT 升高，4.7% AST升高，3.5%钙减少，3.2%胆红素增加，3.0%钾升高，3.0%肌酐升高，2.4%碱性磷酸酶升高，2.3%白蛋白减少，1.6%钙升高，0.9%血糖减少，0.4%钠升高。免疫原性临床研究中， 帕博利珠单抗单药治疗剂量为2 mg/kg 每 3 周一次，200 mg 每3 周一次或 10 mg/kg 每 2 周 1 次或每 3 周一次，2,101 例可评价患者中有 36 例（1.7%） 治疗后抗帕博利珠单抗抗体检测呈阳性， 其中9 例（0.4%） 患者出现抗帕博利珠单抗的中和抗体。 没有证据显示抗帕博利珠单抗结合或中和抗体形成导致药代动力学或安全性特征发生变化。中国患者临床试验经验已 在 临 床 研 究 （ KEYNOTE-151 、 KEYNOTE-032 、 KEYNOTE-042 、KEYNOTE-181 和 KEYNOTE-394）中，共计 571 例黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管癌或肝细胞癌中国患者中评价了帕博利珠单抗 3 个剂量（2 mg/kg 每 3 周一次，200 mg 每 3 周一次，或 10 mg/kg 每 3 周一次）单药治疗的安全性。中国患者的总体安全性特征与全球人群一致， 报告不良反应发生率与全球人群相似， 中国人群中未发现新的安全性问题。 单药治疗所报告的大多数不良反应的严重程度为 1 级或 2 级。最严重的不良反应为免疫介导性不良反应和重度输液相关反应（参见
） 。
17在来自 KEYNOTE-407 研究的 65 例 鳞 状 非 小 细 胞 肺 癌 中 国 患 者 ，KEYNOTE-590 研究的 51 例食管癌中国患者，KEYNOTE-859 研究的 125 例胃癌中国患者，KEYNOTE-811 研究的 60 例 HER2 阳性胃癌中国患者，KEYNOTE-966 研究的 74 例胆道癌中国患者及 KEYNOTE-671 研究的 59 例可手术切除的非小细胞肺癌中国患者中分别评价了帕博利珠单抗 200 mg 联合化疗的安全性。在来自 KEYNOTE-A18 研究的 149 例高危、局部晚期宫颈癌中国患者中评价了帕博利珠单抗 200 mg 每 3 周一次或 400 mg 每 6 周一次联合放化疗的安全性。中国患者的安全性特征与全球人群基本一致。未发现新的安全性问题。
对本说明书
项下的活性成份和辅料过敏者禁用。
免疫介导性不良反应接受帕博利珠单抗治疗的患者中发生过免疫 介导性不良反应，包括重度和死亡病例。帕博利珠单抗治疗期间发生的大多数免疫介导性不良反应是可逆的，并且可通过中断帕博利珠单抗、皮质类固醇治疗和 /或支持治疗来处理。帕博利珠单抗末次给药后也会发生免疫介导性不良反应。 免疫介导性不良反应可同时发生在多个器官系统。对于疑似免疫 介导性不良反应，应进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。 根据不良反应的严重程度， 应暂时停用帕博利珠单抗， 并应用皮质类固醇治疗。当改善至≤1 级时，需至少一个月的时间逐步减少皮质类固醇的用量直至停药。 基于有限的临床研究数据， 发生皮质类固醇无法控制的免疫介导性不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应恢复到≤1 级，且皮质类固醇剂量已降至每天≤10 mg 泼尼松或等效剂量，则可在最后一次帕博利珠单抗给药后 12 周内重新开始帕博利珠单抗治疗。除了可用激素替代疗法控制的内分泌疾病外 （参见
项下剂量调整部分和
） ， 对于任何复发性3 级免疫介导性不良反应以及任何 4 级免疫介导性不良反应，应永久停用帕博利珠单抗。
18免疫介导性肺部炎症接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肺部炎症报告（参见
）。 应对患者肺部炎症的相关体征和症状进行监测。 疑似肺部炎症的病例应采用影像学检查进行确认并排除其他可能病因。对于≥2 级肺部炎症患者应给予皮质类固醇治疗（初始剂量为 1-2 mg/kg/ 天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量） 。出现2 级肺部炎症的患者暂停使用帕博利珠单抗，出现 3 级、4 级或复发性 2 级肺部炎症的患者应永久停用帕博利珠单抗（参见
） 。免疫介导性结肠炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有结肠炎报告（参见
）。 应对患者结肠炎的相关体征和症状进行监测，并排除其他可能病因。对于≥2 级结肠炎给予皮质类固醇（初始剂量为 1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量） ，发生2 级或 3 级结肠炎的患者应暂停使用帕博利珠单抗，发生 4 级或复发性 3 级结肠炎的患者应永久停用帕博利珠单抗 （参见
） 。 应考虑胃肠穿孔的潜在风险。免疫介导性肝炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肝炎报告 （参见
） 。 应监测患者的肝功能变化[治疗开始时、治疗期间（定期）以及基于临床评估具有指征时]和肝炎症状， 排除其它病因。 给予皮质类固醇治疗[初始剂量为 0.5-1 mg/kg/天（针对 2 级肝炎）和 1-2 mg/kg/天（针对≥3 级肝炎）泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量]，并根据肝酶升高的严重程度决定是暂时停药还是永久停药（参见
） 。免疫介导性肾炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肾炎报告 （参见
） 。 应监测患者的肾功能变化，排除肾功能损伤的其他病因。对于≥2 级肾炎给予皮质类固醇 （初始剂量为1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量， 之后逐渐减少剂量） 。 根据肌酐升高的严重程度，2 级肾炎患者应暂停使用帕博利珠单抗，3 级或 4 级肾炎患者应永久停用帕博利珠单抗（参见
） 。免疫介导性内分泌疾病
19帕博利珠单抗治疗过程中观察到重度内分泌疾病， 包括肾上腺功能不全、 垂体炎、1 型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进。发生免疫介导性内分泌疾病时，可能需要长期使用激素替代治疗。已在接受帕博利珠单抗的患者中报告了肾上腺功能不全（原发性和继发性） 。接受帕博利珠单抗治疗的患者也报告了垂体炎 （参见
） 。 应监测肾上腺功能不全和垂体炎 （包括垂体功能低下） 患者的体征和症状， 并排除其他病因。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法治疗肾上腺功能不全。2 级肾上腺功能不全或垂体炎应暂停使用帕博利珠单抗， 直到经激素替代治疗后病情得到控制。3 级或 4 级肾上腺功能不全或症状性垂体炎应该暂停或停止使用帕博利珠单抗。 如果需要， 可考虑在逐渐降低皮质类固醇剂量后继续使用帕博利珠单抗（参见
） 。 应继续监测垂体功能和激素水平， 以确保采用适当的激素替代治疗。接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了 1 型糖尿病，包括糖尿病酮症酸中毒（参见
） 。应对患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状进行监测。1型糖尿病患者应给予胰岛素治疗，对于≥3 级高血糖或酮酸中毒的 1 型糖尿病患者应暂停使用帕博利珠单抗，直到病情得到控制为止（参见
） 。接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了甲状腺功能紊乱，包括甲状腺功能亢进、 甲状腺功能减退和甲状腺炎， 可在治疗过程中的任何时间发生。 先前接受放疗的 HNSCC 患者中甲状腺机能减退更为常见。 应监测患者甲状腺功能的变化[治疗开始时、 治疗期间 （定期） 以及基于临床评估具有指征时]及甲状腺疾病的临床体征和症状。 甲状腺功能减退可以使用激素替代治疗， 无需中断帕博利珠单抗治疗或使用皮质类固醇。可以对症处理甲状腺功能亢进。发生≥3 级甲状腺功能亢进时应停用帕博利珠单抗，直至恢复至≤1 级甲状腺功能亢进。应监测甲状腺功能和激素水平，以保证适当激素替代治疗。对于 3 级或 4 级内分泌疾病改善至 2 级或更低，并且可通过激素替代进行控制的患者， 如果需要， 可考虑在皮质类固醇剂量降低后继续使用帕博利珠单抗。否则应该永久停药（参见
和
） 。免疫介导性皮肤不良反应在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有免疫 介导重度皮肤不良反应报告（参见
） 。 应监测患者可疑的重度皮肤不良反应， 并应排除其他病因。 根
20据不良反应的严重程度， 对于3 级皮肤反应， 应暂停使用帕博利珠单抗直至其恢复到≤1 级，对于 4 级皮肤反应，应永久停用帕博利珠单抗，并应给予皮质类固醇（参见
） 。接受帕博利珠单抗治疗的患者中报告了 SJS 或 TEN（参见
） 。对于疑似的 SJS 或 TEN，应暂停使用帕博利珠单抗，并将患者转诊给专科机构进行评估和治疗。如果患者确诊 SJS 或 TEN，应永久停用帕博利珠单抗（参见
） 。对于既往使用其他免疫刺激性抗癌药治疗时发生过严重或危及生命的皮肤不良反应的患者，应谨慎考虑使用帕博利珠单抗。其他免疫介导性不良反应在临床试验或上市后使用中报告了以下其他有临床意义的免疫 介导性不良反应：葡萄膜炎、关节炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、格林巴利（ Guillain-Barré）综合征、肌无力综合征、溶血性贫血、肉状瘤病、脑炎、脊髓炎、血管炎、硬化性胆管炎、胃炎、非感染性膀胱炎、甲状旁腺功能减退症和心包炎（参见
和
） 。应根据不良反应的严重程度及类型，2 级或 3 级事件应暂停使用帕博利珠单抗，并给予皮质类固醇治疗。如果不良反应恢复至≤1 级，并且皮质类固醇剂量已降至每天≤10 mg 泼尼松或等效剂量，则可以在最后一剂帕博利珠单抗给药后 12 周内重新开始帕博利珠单抗治疗。对于任何复发性 3 级免疫介导性不良反应以及任何 4 级免疫介导性不良反应，必须永久停用帕博利珠单抗治疗。对于 3 级或 4 级心肌炎、脑炎或格林巴利综合征，应该永久停用帕博利珠单抗治疗（参见
和
） 。移植相关的不良反应实体器官移植排斥反应在上市后接受 PD-1 抑制剂治疗的患者中有实体器官移植排斥反应报告。 帕博利珠单抗治疗可能会增加实体器官移植排斥的风险。 在这些患者中应权衡帕博利珠单抗治疗的获益与可能的器官排斥风险。
21异基因造血干细胞移植（HSCT）的并发症异基因 HSCT 后使用帕博利珠单抗治疗在既往接受过异基因 HSCT 的患者中，在使用帕博利珠单抗治疗后有发生急性移植物抗宿主病 （GVHD），包括致命性 GVHD 的报道。移植手术后出现GVHD 的患者，在使用帕博利珠单抗治疗后可能会增加 GVHD 风险。对于进行过异基因 HSCT 的患者， 应考虑帕博利珠单抗治疗的获益与可能的GVHD 风险。多发性骨髓瘤对于多发性骨髓瘤患者，在沙利度胺类似物和地塞米松的基础上加用帕博利珠单抗治疗后，死亡率增加。在多发性骨髓瘤患者的两项随机临床试验中，在沙利度胺类似物加地塞米松的基础上加用帕博利珠单抗后（帕博利珠单抗不适用于这一用法） ，导致死亡率增加。 须避免使用帕博利珠单抗联合沙利度胺类似物和地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者。输液相关反应在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有重度的输液相关反应报告，包括超敏和速发严重过敏反应（参见
） 。 对于3 级或 4 级输液反应， 必须停止输液并永久停用帕博利珠单抗 （参见
） 。 对于1 级或 2 级输液反应的患者在密切监测下可继续接受帕博利珠单抗治疗； 可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药预防。疾病特异性预防措施使用帕博利珠单抗一线治疗 NSCLC 患者一般而言， 帕博利珠单抗联合治疗观察到的不良反应频率高于帕博利珠单抗单药治疗或单独化疗， 反映了联合治疗中这些药物各自的作用 （参见
和
） 。 尚无法直接进行帕博利珠单抗联合化疗与帕博利珠单抗单药治疗的比较。在对先前未经治疗的肿瘤表达 PD-L1 的 NSCLC 患者进行治疗之前， 医生应考虑可用治疗方案（帕博利珠单抗单药或帕博利珠单抗联合化疗治疗）的获益 /风险平衡。来自≥75 岁患者的有效性和安全性数据有限。对于≥75 岁患者，在仔细评估个体潜在的获益/风险后， 应谨慎使用帕博利珠单抗联合治疗 （参见
） 。
22临床试验排除的患者患有以下病症的患者被排除在临床试验之外：活动性中枢神经系统转移；ECOG PS≥2（尿路上皮癌和肾细胞癌除外） ；HIV 感染；乙型肝炎或丙型肝炎感染（肝细胞癌研究和胆道癌研究除外） ；活动性全身性自身免疫疾病；间质性肺病； 既往需要全身皮质类固醇治疗的肺部炎症； 对另一种单克隆抗体有严重过敏史； 正在接受免疫抑制治疗以及具有使用伊匹木单抗治疗的重度免疫介导性不良反应（定义为任何 4 级毒性或需要 12 周以上皮质类固醇治疗[>10 mg/ 天泼尼松或等效药物]的 3 级毒性）史。患有活动性感染的患者被排除在临床试验之外，并且需要在接受帕博利珠单抗治疗前进行感染治疗。 若帕博利珠单抗治疗期间发生活动性感染， 可通过适当的药物对患者进行治疗。 基线时肾脏 （肌酐>1.5× ULN）或肝脏（胆红素>1.5× ULN，ALT、AST>2.5× ULN，无肝转移）临床显著异常的患者也被排除出临床试验， 因此， 在重度肾功能不全和中度至重度肝功能不全患者中信息有限 （肝细胞癌研究除外， 即基线时肝功能异常 （胆红素>2 mg/dL，ALT、AST >5× ULN）的患者被排除临床试验）。关于帕博利珠单抗治疗眼黑色素瘤的安全性和有效性的数据有限 (参见
)。关于帕博利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗 EGFR 突变或者 ALK 阳性（基因重排）非小细胞肺癌的数据有限，建议医生进行充分评估后使用（参见
）。在仔细考虑潜在增加的风险后， 可以对这些患者使用帕博利珠单抗治疗， 但需要进行必要的医疗管理。胚胎毒性基于其作用机理， 在妊娠期间使用本品可能会对胎儿造成伤害。 动物模型通过诱导母体对胎儿组织的免疫耐受将 PD-1/PD-L1 信号传导途径与维持妊娠联系起来。 如果患者在妊娠期间使用了这一药物， 或患者在服用此药时怀孕， 应向患者告知药物对胎儿的潜在危害。 建议育龄女性在帕博利珠单抗治疗期间采用高效避孕方法，并在最后一次帕博利珠单抗用药后 4 个月内持续避孕。配伍禁忌在没有进行配伍性研究的情况下， 本品不得与其他医药产品混合。 本品不应
23与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。对驾驶和操作机器能力的影响帕博利珠单抗对驾驶和操作机器的能力有轻微影响。有帕博利珠单抗 给药后出现眩晕和疲劳的报告（参见
） 。
育龄期妇女育龄妇女在接受帕博利珠单抗治疗期间，以及最后一次帕博利珠单抗给药后至少 4 个月内应采取有效避孕措施。妊娠期尚无孕妇使用帕博利珠单抗的相关信息。 通过保持母体对胎儿的免疫耐受来维持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。有效阻断妊娠啮齿类动物模型的该信号通路可能增加流产和 /或死胎风险。妊娠期间给予帕博利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。已知人免疫球蛋白 G4（IgG4）能够穿过胎盘屏障；因此，作为一种 IgG4，帕博利珠单抗可能从母体传播给发育中的胎儿。 除非孕妇的临床疾病需要使用帕博利珠单抗进行治疗， 妊娠期间不得使用帕博利珠单抗。哺乳期尚不清楚本品是否在人乳汁分泌。 由于许多抗体可在人乳汁中分泌， 不能排除本品对新生儿/婴儿的风险。应权衡哺乳对胎儿的获益以及本品治疗对女性患者的获益，再决定是停止哺乳，还是停止帕博利珠单抗治疗。生育力尚无关于帕博利珠单抗对于生育力潜在影响的临床数据。尚未开展帕博利珠单抗的生育力研究。 猴1 个月和 6 个月重复给药毒性试验中， 帕博利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。
帕博利珠单抗在儿童患者（<18 岁）中的安全性和有效性尚不明确。
老年（≥65 岁）与年轻患者（<65 岁）在安全性或有效性上未出现总体的差
24异。无需进行剂量调整。
帕博利珠单抗尚未进行正式药代动力学药物相互作用研究。由于帕博利珠单抗通过分解代谢从血液循环中清除， 预计不会发生代谢性药物-药物相互作用。在使用本品之前应避免使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。 但在本品开始给药后， 可使用全身性皮质类固醇或其他免疫制剂治疗免疫介导性不良反应（参见
） 。当帕博利珠单抗与化疗联合用药时，皮质类固醇也可以作为治疗前用药来预防止吐和/或缓解化疗相关不良反应。
尚无关于帕博利珠单抗过量的信息。如果发生药物过量， 必须密切监测患者不良反应的症状或体征， 并进行适当的对症治疗。
药效学基于剂量/暴露量与有效性和安全性相关性的建模分析，以及在 41例接受帕博利珠单抗400 mg每6周一次治疗的黑色素瘤患者期中分析中的药代动力学观测数据，预期200 mg或2 mg/kg每3周一次或400 mg每6周一次给药方案的有效性和安全性无临床显著差异。药代动力学全球患者数据在 2993 例患有转移性或无法切除的黑色素瘤、非小细胞肺癌及肿瘤患者中对 1-10 mg/kg 每 2 周、2-10 mg/kg 每 3 周、或 200 mg 每 3 周帕博利珠单抗给药一次的药代动力学进行了研究。吸收帕博利珠单抗采用静脉途径给药，因此生物利用迅速且完全。分布帕博利珠单抗在稳态下的分布容积较小 （~6.0L；CV%：20%） ， 这与在血管
25外分布有限相一致。 正如对抗体的预期， 帕博利珠单抗不以特殊方式与血浆蛋白结合。生物转化帕博利珠单抗通过非特异性途径分解，代谢与其清除无关。消除与首个剂量用药 （252 ml/天 [CV%：37%]） 相比， 在稳态下达到最大变化后，帕博利珠单抗的 CL 约降低 23%（几何平均值，195 ml/天[CV%：40%]）。这种CL 随时间的降低并不具有临床意义。稳态下终末半衰期的几何平均值为 22 天（CV%：32%）。线性/非线性在有效剂量范围内， 以帕博利珠单抗峰浓度 （Cmax） 或血浆浓度-时间曲线下面积 （AUC） 表示的暴露量随给药剂量成比例增加。 每3 周一次重复给药方案在第 16 周达到帕博利珠单抗稳态浓度，全身累积为 2.1 倍。按每 3 周一次给药2 mg/kg 或 200 mg， 中位稳态谷浓度 （Cmin） 分别约为22 μg/mL 和 29 μg/mL。按每 3 周一次给药 2 mg/kg 或 200 mg， 中位3 周的血浆浓度-时间曲线下面积 （AUC0-3 周） 分别为 794 μg∙天/mL 和 1,053 μg∙天/mL。特殊人群在群体药代动力学分析中评估了各种协变量对帕博利珠单抗药代动力学的影响。 以下因素对于帕博利珠单抗的清除无临床重要影响： 年龄 （范围15-94 岁） 、性别、 种族、 轻度或中度肾功能受损、 轻度或中度肝功能受损和肿瘤负荷。 体重和清除率的关系支持按体重给药和固定剂量给药均会导致适当且相似的暴露量。肾功能受损通过比较轻度或中度肾功能受损患者与肾功能正常患者的群体药代动力学分析， 来评价肾功能受损对帕博利珠单抗清除率的影响。 轻度或中度肾功能受损患者与肾功能正常患者的帕博利珠单抗清除率没有重要临床差异。 尚未在重度肾功能受损患者进行帕博利珠单抗研究。肝功能受损
26通过比较肝功能正常患者、 轻度和中度肝功能受损患者 （按美国国家癌症研究所肝脏功能障碍标准规定） 的群体药代动力学分析， 来评价肝功能受损对帕博利珠单抗清除率的影响。 轻度或中度肝功能受损患者与肝功能正常患者的帕博利珠单抗清除率没有重要临床差异。 尚未在重度肝功能受损患者进行帕博利珠单抗研究（参见
）。中国患者药代动力学数据在一项既往经过标准治疗的晚期黑色素瘤患者 Ib 期研究（KEYNOTE-151，N=103， 剂量为2 mg/kg 每 3 周一次） 中的前30 例受试者， 以及一项非小细胞肺癌中国患者中进行的 I 期研究 （KEYNOTE-032, N=42， 剂量为2 mg/kg 每 3 周一次；10 mg/kg 每 3 周一次，200 mg 每 3 周一次）中评估了中国患者帕博利珠单抗的群体药代动力学。在 2 mg/kg 至 10 mg/kg 每 3 周一次剂量范围内，帕博利珠单抗在稳态时的峰浓度（Cmax） 、谷浓度（Cmin）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUCss）呈剂量比例性增加。AUC 和 Cmax 的累计比分别为 1.6 至 1.9 和 1.2 至1.3。在中国患者和非中国患者中未观察到具有临床意义的帕博利珠单抗药代动力学差异。遗传药理学帕博利珠单抗未开展遗传药理学相关研究。
黑色素瘤KEYNOTE-006：在既往未接受过伊匹木单抗治疗的黑色素瘤患者中进行的对照试验KEYNOTE-006 是在 834 例患者中进行的一项随机（1：1：1） 、开放性、多中心、阳性对照的有效性试验。患者随机接受静脉输注剂量为 10 mg/kg 每 2 周一次或 10 mg/kg 每 3 周一次的帕博利珠单抗治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性， 或静脉输注3 mg/kg 伊匹木单抗每 3 周一次， 共4 剂， 除非疾病进展或出现不可耐受的毒性而提前终止用药。 出现疾病进展的患者可继续接受研究药物治疗， 除非出现有症状的疾病进展、 快速进展、 需要紧急干预、 伴有体能状态下降，或者在 4-6 周后再次影像学确认进展。受试者根据治疗线数（0 或 1）、
27ECOG PS （0 或 1）和 PD-L1 表达状态（≥1%的肿瘤细胞[阳性]或<1%的肿瘤细胞[阴性]， 根据IUO 分析测定） 进行分层并随机。 关键入组标准包括不可切除或转移性黑色素瘤； 既往未接受伊匹木单抗治疗； 既往针对转移性黑色素瘤的全身治疗不超过一线。不要求 BRAF V600E 突变阳性的黑色素瘤患者曾接受 BRAF抑制剂治疗。 具有自身免疫性疾病、 需要免疫抑制治疗或对其他单克隆抗体有重度超敏反应史的患者， 以及HIV、 乙型肝炎或丙型肝炎患者不可参加此研究。 研究在第 12 周进行肿瘤评估，然后每 6 周一次直至第 48 周，之后每 12 周评估一次。主要有效性终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS；由盲态独立中心审查[BICR]根据实体瘤有效性评价标准[RECIST v1.1 ，修订为随访最多 10 个靶病灶和每个器官最多 5 个靶病灶 ]进行评估） 。其他有效性终点是客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。研究人群的特征为：中位年龄 62 岁（范围：18 岁至 89 岁） ，60%是男性，98%是白种人，66%既往未接受转移性疾病的全身治疗，69%ECOG PS 为 0，根据 IUO 测定法的结果，80%为 PD-L1 阳性黑色素瘤，18%为 PD-L1 阴性黑色素瘤，2%患者的 PD-L1 状态未知，65%有 M1c 期疾病，68%患者的 LDH 正常，36%受试者 BRAF 突变阳性，9%有脑转移。 在BRAF 突变阳性黑色素瘤患者中，139 例（46%）曾接受 BRAF 抑制剂治疗。研究证实， 与伊匹木单抗组相比， 帕博利珠单抗组患者的 OS 和 PFS 均具有统计学显著改善。接受帕博利珠单抗 10 mg/kg 每 3 周一次且出现客观缓解的 91例患者，缓解持续时间是 1.4+至 8.1+个月。接受帕博利珠单抗 10 mg/kg 每 2 周一次且出现客观缓解的 94 例患者，缓解持续时间是 1.4+至 8.2 个月。有效性结果总结于表 3 和图 1。表 3：KEYNOTE-006 中的有效性结果终点 帕博利珠单抗10 mg/kg，每3周一次n=277帕博利珠单抗10 mg/kg，每2周一次n=279伊匹木单抗3 mg/kg，每3周一次n=278OS死亡（%） 92 (33%) 85 (30%) 112 (40%)风险比* （95% CI） 0.69(0.52, 0.90) 0.63(0.47, 0.83) --p值（分层对数秩检验） 0.004 <0.001 --BICR评估的PFS事件（%） 157 (57%) 157 (56%) 188 (68%)中位数（月）（95% CI） 4.1(2.9, 6.9) 5.5(3.4, 6.9) 2.8(2.8, 2.9)风险比* （95% CI） 0.58(0.47, 0.72) 0.58(0.46, 0.72) --p值（分层对数秩检验） <0.001 <0.001 --
28依据BICR的最佳客观缓解ORR （95% CI） 33% (27, 39) 34% (28, 40) 12% (8, 16)完全缓解率 6% 5% 1%部分缓解率 27% 29% 10%* 风险比（帕博利珠单抗与伊匹木单抗比较）基于分层的 Cox 比例风险模型图 1：KEYNOTE-006 中总生存期的 Kaplan-Meier 曲线*
KEYNOTE-002：在既往接受过伊匹木单抗治疗的黑色素瘤患者进行的对照试验在既往接受过伊匹木单抗治疗的晚期黑色素瘤患者中开展多中心、对照、II期临床试验 （KEYNOTE-002） ， 评价帕博利珠单抗单药治疗晚期黑色素瘤的有效性和安全性。如果患者 BRAF V600 突变为阳性，则需使用过 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗。将患者随机分组（ 1:1:1） ，接受帕博利珠单抗 2 mg/kg （n=180）或10 mg/kg（n=181）每 3 周一次或研究者选择的化疗（n=179；包括达卡巴嗪、替莫唑胺、卡铂、紫杉醇或卡铂+紫杉醇） 。按ECOG 体能状态（0 或 1）、LDH 水平 （正常或升高[≥110% ULN]）和BRAF V600 突变状态 （野生型[WT]或突变型）进行分层随机分组。试验包括出现疾病进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者、对两剂或两剂以上伊匹木单抗（≥3 mg/kg）及 BRAF 或 MEK 抑制剂（若 BRAFV600 突变阳性） 耐药的患者以及最后一剂伊匹木单抗用药后 24 周内出现疾病进展的患者。患者接受帕博利珠单抗治疗直至出现疾病进展或不可接受毒性。首次出现
29疾病进展的临床稳定患者可继续接受治疗，直到疾病进展被确认。在第 12 周，然后在 48 周期内每 6 周一次， 之后每12 周一次进行肿瘤状态评估。 按计划完成首次疾病评估后， 化疗组患者如果被独立的中心影像学确认为疾病进展， 可以采用双盲方式交叉并接受帕博利珠单抗 2 mg/kg 或 10 mg/kg 每 3 周一次治疗。在 540 例患者中，61%为男性，43%年龄≥65 岁 （中位年龄为62 岁[范围 15-89]），98%为白人。82%为 M1c 期患者，17%（92/540）患者存在脑转移，4.3%（23/540）患者存在肝转移，73%患者针对晚期黑色素瘤至少进行过 2 次和 32%患者至少接受过 3 次既往全身性治疗。45%患者的 ECOG 体能状况评分为 1，40%患者 LDH 升高，23%患者存在 BRAF 突变。54.4%患者是 PD-L1 表达阳性。临床病理类型包括皮肤型（肢端、非肢端）及原发灶不明型共为97.6%，粘膜型为 2.4%，未入组眼黑色素瘤。因为临床研究中未收集具体临床病理类型信息， 参考流行病学数据， 西方人恶性黑色素瘤中皮肤型 （非肢端） 约占95%以上，皮肤型（肢端）约占 5%，粘膜型约占 1-2%。主要有效性结局指标为由独立影像学和肿瘤学评估（IRO）使用 RECIST1.1版评价的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） 。次要有效性结局指标为ORR（客观缓解率） 和缓解持续时间。 表4 总结了既往接受过伊匹木单抗治疗患者的关键有效性结果，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 2。两个帕博利珠单抗组的 PFS均优效于化疗组， 两种帕博利珠单抗剂量组间没有差异。 未对可能存在的交叉混淆作用进行调整，最终 OS 分析帕博利珠单抗组与化疗组没有统计学显著差异。随机分配到化疗组的患者中，有 55%患者交叉接受帕博利珠单抗治疗。表 4：KEYNOTE-002 研究有效性结果终点帕博利珠单抗2 mg/kg每 3 周一次n=180帕博利珠单抗10 mg/kg每 3 周一次n=181化疗n=179无进展生存期 PFS发生该事件的患者数（%） 150（83%） 144（80%） 172（96%）风险比*（95%CI） 0.58（0.46，0.73）0.47（0.37，0.60）- -p 值† <0.0001 <0.0001 - -中位值（月）（95%CI） 2.9（2.8，3.8）3.0（2.8，5.2）2.8（2.6，2.8）总生存 OS发生该事件的患者数（%） 123（68%） 117（65%） 128（72%）风险比*（95%CI） 0.86 0.74 - -
药理作用T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1、PD-L2结合， 可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。 部分肿瘤细胞的PD-1配体上调， 通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。 帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体，可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制， 包括抗肿瘤免疫应答。 在同源小鼠肿瘤模型中， 阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。毒理研究遗传毒性：尚未开展帕博利珠单抗遗传毒性研究。
尚未开展帕博利珠单抗的生育力研究。 猴1 个月和 6 个月重复给药毒性试验中， 帕博利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响， 但研究中的大部分动物尚未性成熟。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。 阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1 信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。 妊娠期间给予帕博利珠单抗有潜在的风险， 包括流产或死胎的比例增加。 子代未出现与阻断PD-1 信号通路相关的畸形。PD-1 基因敲除的小鼠出现免疫介导紊乱。 基于帕博利珠单抗的作用机制， 胎仔暴露于帕博利珠单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。致癌性：尚未开展帕博利珠单抗致癌性研究。其他毒性：在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低， 这与PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。 自然感染慢性乙肝病毒的黑猩猩给予帕博利珠单抗， 血清中丙氨酸转氨酶、 天冬氨酸转氨酶、 谷氨酸转肽酶明显升高，该变化停药后仍维持至少 1 个月。
将药瓶于 2℃至 8℃的冷藏环境下保存在原包装中，避光、避免冷冻、避免
108振荡。
1 支/盒，2 支/盒
24 个月
进口药品注册标准：JS20180031
国药准字 SJ20180019
名称：Merck Sharp & Dohme LLC注册地址：126 E. Lincoln Avenue, P.O. Box 2000, Rahway, NJ 07065 UnitedStates of America
企业名称：MSD Ireland (Carlow)生产地址：Dublin Road, County Carlow, Carlow, Ireland
名称：Merck Sharp & Dohme LLC包装地址：4633 Merck Road, Wilson, NC 27893, USA
名称：默沙东（中国）投资有限公司注册地址：上海市徐汇区古美路 1582 号总部园二期 A 幢 1F、3-4F、6-14F邮政编码：200233电话和传真号码：021-22118888（电话） ；021-22118899（传真）网址：www.msdchina.com.cn
13• 水肿（外周水肿，全身性水肿，体液过载，体液潴留，眼睑水肿和唇部水肿，面部水肿，局部水肿和眶周水肿）
帕博利珠单抗联合注射用维恩妥尤单抗治疗当帕博利珠单抗与注射用维恩妥尤单抗联合给药时， 在开始治疗前， 请参阅注射用维恩妥尤单抗的说明书。已在 564 例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中评价了帕博利珠单抗与注射用维恩妥尤单抗联合治疗的安全性，这些患者在每 21 天为周期的第 1 天接受200 mg 帕博利珠单抗， 并在第1 天和第 8 天接受注射用维恩妥尤单抗 1.25 mg/kg。总体而言，帕博利珠单抗与注射用维恩妥尤单抗联合治疗中观察到的不良反应发生率高于帕博利珠单抗单药治疗， 反映了注射用维恩妥尤单抗的作用和联合治疗更长的治疗持续时间。接受该联合治疗所观察到的 不良反应与接受帕博利珠单抗或注射用维恩妥尤单抗单药治疗中观察到的不良反应基本相似。 所有级别斑丘疹的发生率为36%（3-4 级发生率为 10%） ，高于帕博利珠单抗单药治疗中观察到的发生率。一般而言， ≥65 岁患者的不良事件发生频率比 < 65 岁患者高， 特别是严重不良事件 （分别为56.3%和 35.3%）和≥3 级事件 （分别为80.3%和 64.2%） ， 与化疗对照药治疗中观察的结果相似。选定不良反应描述以下免疫 介导 性不良反应的数据基于在临床研究中接受过 4 种剂量（ 2mg/kg 每 3 周一次，10 mg/kg 每 2 周一次或每 3 周一次， 或200 mg 每 3 周一次）帕博利珠单抗治疗的患者。针对这些不良反应的处理指南（详见
30（0.67，1.10） （0.57，0.96）p 值† 0.1173 0.0106‡ - -中位值（月）（95%CI） 13.4（11.0，16.4）14.7（11.3，19.5）11.0（8.9，13.8）最佳总缓解客 观 缓 解 率 ORR%（95%CI）22%（16，29）28%（21，35）5%（2，9）完全缓解% 3% 7% 0%部分缓解% 19% 20% 5%缓解持续时间 DOR§中位值（月） （范围） 22.8（1.4+，25.3+）未达到（1.1+，28.3+）6.8（2.8，11.3）在第 12 个月时持续缓解% 73%¶ 79%¶ 0%¶* 根据分层 Cox 比例风险模型确定的风险比（帕博利珠单抗相比于化疗）† 根据分层对数秩检验‡ 在多重性调整之后未见显著性统计学差异§ 最终分析中最佳总缓解为确认的完全缓解或部分缓解的患者¶ 根据Kaplan-Meier方法估计
图 2：KEYNOTE-002 研究中不同治疗组无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线（意向性治疗分析人群）
KEYNOTE-001：在既往接受过伊匹木单抗治疗的晚期黑色素瘤患者中的开放性研究在一项非对照、开放性研究（KEYNOTE-001）中对帕博利珠单抗治疗晚期黑色素瘤的有效性和安全性进行了研究。
31既往接受过伊匹木单抗治疗的 2 mg/kg 帕博利珠单抗治疗组 89 例患者中，53%为男性，33%年龄>65 岁，中位年龄为 59 岁（范围为 18-88 岁） 。除2 例患者外均为白人。84%为 M1c 期患者，8%患者具有脑转移病史。70%患者针对晚期黑色素瘤至少进行过 2 次和 35%患者至少接受过 3 次全身性治疗。13%的患者存在 BRAF 突变。 所有BRAF 突变肿瘤患者均接受过 BRAF 抑制剂治疗。65.2%患者是 PD-L1 阳性。临床病理类型包括皮肤型 （肢端和非肢端型） 为71.9%，粘膜型为 7.9%，原发灶不明型为 18.0%，眼黑色素瘤为 2.2%。主要有效性结局指标为独立审评委员会使用 RECIST 1.1 版评价的 ORR（客观缓解率） 。次要疗效结局指标为疾病控制率（DCR；包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定） 、缓解持续时间、PFS 和 OS。每 12 周进行一次肿瘤缓解评估。表5 总结了既往接受过伊匹木单抗治疗的患者，在接受帕博利珠单抗治疗，并完成最短 30 个月随访的关键有效性数据。表 5：KEYNOTE-001 研究中既往接受过伊匹木单抗治疗的患者的有效性结果终点 既往接受过伊匹木单抗治疗的患者给药帕博利珠单抗 2 mg/kg 每 3 周一次n=89IRO†评定的最佳总缓解*客观缓解率 ORR%，（95%CI） 26%（17，36）完全缓解 7%部分缓解 19%疾病控制率%‡ 48%缓解持续时间 DOR§中位值（月） （范围） 30.5（2.8+，30.6+）24 个月时的持续缓解%¶ 75%无进展生存期 PFS中位值（月）（95%CI） 4.9（2.8，8.3）12 个月时的 PFS 率 34%总生存期 OS中位值（月）（95%CI） 18.9（11，无）24 个月时的 OS 率 44%* 包括经独立影像学判定基线无可测量疾病病灶的患者† IRO =使用 RECIST 1.1 进行的影像学和肿瘤医生评估的综合评估‡ 根据最佳总缓解为疾病稳定或更佳§ 根据独立评估确认缓解的患者，从首次记录缓解日开始；既往接受过伊匹木单抗治疗的患者，n=23¶ 根据 Kaplan-Meier 方法估计
亚组人群分析黑色素瘤的 BRAF 突变状态在 KEYNOTE-002 最终分析时， 对BRAF 野生型 （n=414；77%） ， 或之前接
32受过 BRAF 抑制剂治疗的 BRAF 突变患者 （n=126；23%） 进行了一项亚组分析。总结见表 6。表 6：KEYNOTE-002 中依据 BRAF 突变状态的有效性结果终点BRAF 野生型 BRAF 突变型，并接受过 BRAF 抑制剂治疗帕博利珠单抗2 mg/kg,每 3 周一次（n=136）化疗（n=137）帕博利珠单抗2 mg/kg,每 3 周一次（n=44）化疗（n=42）无进展生存期PFS，风险比*（95%CI）0.50（0.39，0.66） —— 0.79（0.50，1.25） ——总生存期 OS，风险比（95%CI）0.78（0.58，1.04） —— 1.07（0.64，1.78） ——客观缓解率ORR% 26% 6% 9% 0%*根据分层 Cox 比例风险模型确定的风险比（帕博利珠单抗相比于化疗）黑色素瘤的 PD-L1 表达状态在 KEYNOTE-002 最终分析时，对 PD-L1 阳性（肿瘤细胞及肿瘤相关免疫细胞中 PD-L1 表达≥1%）和 PD-L1 阴性的患者进行了一项亚组分析。采用 22C3抗 PD-L1 抗体和免疫组织化学测定法对 PD-L1 表达进行了回顾性检测。在可进行 PD-L1 表达评价的患者中 （79%），69%（n=294）为PD-L1 阳性，31%（n=134）为 PD-L1 阴性。表 7 总结了依据 PD-L1 表达状态的有效性结果。表 7：KEYNOTE-002 中依据 PD-L1 表达状态的有效性结果终点帕博利珠单抗2 mg/kg每 3 周一次化疗帕博利珠单抗2 mg/kg每 3 周一次化疗PD-L1 阳性 PD-L1 阴性无进展生存期PFS，风险比*（95%CI）0.55（0.40，0.76） —— 0.81（0.50，1.31） ——总生存期 OS，风险比（95%CI）0.90（0.63，1.28） —— 1.18（0.70，1.99） ——客观缓解率ORR% 25% 4% 10% 8%*根据分层 Cox 比例风险模型确定的风险比（帕博利珠单抗相比于化疗）眼黑色素瘤KEYNOTE-001 研究中入组了 20 例眼黑色素瘤患者， 无客观缓解病例，6 例
33患者疾病稳定。粘膜型黑色素瘤汇总 KEYNOTE-001 及 KEYNOTE-002 研究中帕博利珠单抗治疗所有剂量组并且既往接受伊匹木单抗治疗的粘膜型黑色素瘤受试者共 30 例，ORR 为 16.7%（5/30 例） 。LEAP-003：在一线晚期黑色素瘤患者的对照研究LEAP-003研究是一项评价帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比帕博利珠单抗作为一线治疗不可切除III期或IV期黑色素瘤的III期、 随机、 安慰剂对照试验。 帕博利珠单抗联合仑伐替尼 对比帕博利珠单抗单药未显示OS改善。该研究提供了全球及中国一线晚期黑色素瘤受试者接受帕博利珠单抗单药治疗的有效性数据。帕博利珠单抗单药组全球共入组340例受试者，单药的有效性结果与一线晚期黑色素瘤全球关键性研究KEYNOTE-006研究的结果一致。中国共入组67例患者接受帕博利珠单抗单药治疗。在预先设定的期中分析时，中位OS为17.0个月 （95% CI: 12.7, 25.7），12个月和24个月的总生存率分别为67.2%和40.4%。BICR根据RECIST 1.1评估的中位PFS为2.0个月（95% CI: 2.0, 2.1），6个月和12个月的PFS率分别为27.8%和20.9%。BICR根据RECIST 1.1 评估的ORR为16.4%（95% CI：8.5, 27.5），中位DOR未达到（范围：4.2至21.4+个月） 。KEYNOTE-151：经治黑色素瘤患者中的开放性研究KEYNOTE-151 研究为一项在既往接受过一种全身性治疗的中国局部晚期或转移性黑色素瘤患者中开展的多中心、 单臂、Ib 期临床研究， 用于评估帕博利珠单抗的安全性和有效性。 共入组103 例中国患者接受帕博利珠单抗 2 mg/kg 每3 周给药一次。排除了葡萄膜或眼黑色素瘤患者。所有 103 例患者既往均只接受过一种全身性疗法。临床病理类型包括皮肤型（非肢端）为 39.8%，皮肤型（肢端）为 37.9%，粘膜型为 14.6%、原发部位不明型为 7.8%。主要有效性结局评价终点为盲态独立中心审查（BICR）采用实体肿瘤疗效评估标准[RECIST 1.1]评估的 ORR。 次要有效性结局评价终点为DOR 和 PFS（根据 RECIST 1.1 和 irRECIST 进行的 BICR 评估） 、ORR（根据 irRECIST 进行的BICR 评估）和总生存期（OS） 。表8 总结了关键有效性结果。
34表 8：KEYNOTE-151 关键有效性结果终点 帕博利珠单抗 2 mg/kg 每3周一次N=103BICR 根据 RECIST 1.1 评估的最佳总缓解 n=102（根据BICR评估的FAS）客观缓解率ORR†%, （95% CI） 16.7%（10.0, 25.3）疾病控制率 38.2%完全缓解 1.0%部分缓解 15.7%疾病稳定 21.6%缓解持续时间DOR†，BICR 根据 RECIST 1.1评估n=17（缓解受试者）中位数（月） （范围） 8.4（1.1+ - 11.0+）3个月时仍持续缓解的患者百分比 87.5%6个月时仍持续缓解的患者百分比 65.6%无进展生存期PFS ‡，BICR 根据 RECIST 1.1评估n=102（根据BICR评估的FAS）中位数（月） （95% CI） 2.8（2.7, 3.5）6个月时的PFS率 20.4%12个月时的PFS率 11.9%总生存期OS‡ n=103（ASaT）中位数（月） （95% CI） 12.1（9.6）6个月时的OS率 75.7%12个月时的OS率 50.6%BICR =盲态独立中心审查FAS =全分析集，包含接受至少一次研究治疗用药且具有所需基线数据（基线扫描根据RECIST 1.1 评估存在可测量病灶） 的全部102 例分配受试者。 有1 例受试者因 BICR 评估基线无可测量病灶被排除出 FAS。ASaT =所有接受治疗的受试者，该人群包括接受至少一次研究治疗给药的所有 103 例被分配的受试者。† 基于最终分析显示最佳总缓解为经确证的完全或部分缓解的患者‡ 基于 Kaplan-Meier 估计值中位随访时间为 7.9 个月（范围：5.6 个月至 13.1 个月） 。在 5 年随访分析（数据截止日期：2022 年 11 月 30 日）中，中位 OS 为 13.2个月（95% CI: 10.4, 16.5）。1 年、3 年和 5 年的总生存率分别为 53.4%、22.3%和13.4%。亚组人群分析按照BRAF突变状态分析：81例受试者为BRAF野生型，ORR为17.3%（95%CI：9.8，27.3）；20例受试者为BRAF突变型，ORR为15.0%（95% CI：3.2，37.9）；1例受试者状态未知。按照PD-L1表达状态分析： 采用免疫组化法， 利用22C3抗体检测PD-L1表达，
3552例受试者为PD-L1阳性，ORR为21.2%（95% CI ：11.1，34.7）；45例受试者为PD-L1阴性，ORR为13.3%（95% CI：5.1，26.8）；5例受试者PD-L1状态未知。按照临床病理类型分析：BICR根据RECIST 1.1评估的经确认的ORR分别为：皮肤型（非肢端型）为 19.5%（8/41例；95%CI：8.8，34.9） ，皮肤型（肢端型）为15.8%（6/38例；95% CI ：6.0，31.3） ，粘膜型13.3%（2/15例；95% CI ：1.7，40.5） ，原发部位不明型12.5%（1/8例；95%CI：0.3，52.7）。非小细胞肺癌KEYNOTE-042：既往未经治疗的非小细胞肺癌患者的对照试验KEYNOTE-042 对帕博利珠单抗的疗效进行了研究， 该研究是一项多中心随机对照试验。研究中关键的入排标准是局部晚期或转移性非小细胞肺癌，使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 试剂盒的免疫组织化学测定法检测的 PD-L1 表达TPS≥1%，且既往未接受针对转移性非小细胞肺癌的全身治疗。携带表皮生长因子受体（EGFR）或渐变性淋巴瘤激酶（ALK）基因组肿瘤突变畸变的患者、治疗 2 年内需要全身治疗的自身免疫性疾病患者、 有需要免疫抑制治疗的医学病症的患者、 或之前26 周曾接受＞30 Gy 胸部放射治疗的患者不符合研究入排标准。患者随机（1：1）接受帕博利珠单抗 200 mg 每 3 周一次（n=637）或研究者选择的含铂类药物化疗 （n = 637； 包括培美曲塞+卡铂或紫杉醇+卡铂。 非鳞状细胞非小细胞肺癌患者可以接受培美曲塞维持治疗） 。患者接受帕博利珠单抗治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 如果患者的临床状况稳定且研究者认为患者仍可以获得临床获益， 则其在出现疾病进展后可以继续接受治疗。 未出现疾病进展的患者需有可能接受最多 24 个月的治疗。如果在随后出现疾病进展，可以再次开始帕博利珠单抗治疗，治疗最多额外 1 年。前 45 周内每 9 周进行一次肿瘤状态评估，此后每 12 周评估一次。KEYNOTE-042 的 1274 例患者基线特征为：中位年龄 63 岁（45%的患者年龄≥65 岁） ；71%是男性；64%是白人，30%是亚裔；19%为西班牙裔或拉丁裔；31%和 69%的 ECOG 体力状态分别为 0 和 1。疾病特征是鳞癌状（39%）和非鳞癌状 （61%）；M0（13%），M1（87%） ； 经治疗的脑转移 （6%）。47%患者的 TPS≥50%，53%患者的 TPS 为 1-49%。主要疗效结局指标为 OS。 次要疗效结局指标是由盲态独立中心审查 （BICR）
36根据 RECIST 1.1 评估的 PFS 和 ORR。表9 总结了整个意向治疗人群的关键疗效指标（TPS≥1%）。表9：KEYNOTE-042中的疗效结果（PD-L1 TPS≥1%）
终点 帕博利珠单抗200 mg 每3周一次（n=637）化疗
（n=637）OS发生事件的患者人数（%） 371（58%） 438（69%）风险比*（95% CI） 0.81（0.71, 0.93）p值† 0.002中位数，月（95% CI） 16.7（13.9, 19.7） 12.1（11.3, 13.3）PFS‡发生事件的患者人数（%） 507（80%） 506（79%）风险比*（95% CI） 1.07（0.94, 1.21）中位数，月（95% CI） 5.4（4.3, 6.2） 6.5（6.3, 7.0）总体缓解率‡ORR%§（95% CI） 27%（24, 31） 27%（23, 30）完全缓解% 1% 1%部分缓解% 27% 26%缓解持续时间‡,¶中位数，月（范围） 20.2（2.1+, 31.2+）8.3（1.8+, 28.1）持续时间≥18个月% 53% 30%* 风险比（帕博利珠单抗与化疗比较）基于分层的Cox比例风险模型† 基于分层对数秩检验‡ 由BICR根据RECIST 1.1进行评估§ 由于次要终点的序贯检验程序，未评价统计学显著性。¶ 基于最佳总体疗效为经确认的完全或部分缓解的患者基于 Kaplan-Meier 估计
37图 3：KEYNOTE-042 中按治疗分组的总生存期 Kaplan-Meier 曲线（TPS≥1%，意向治疗人群）
包括入组全球研究的 92 名受试者和入组中国扩展研究的 170 名受试者在内的总共 262 名中国受试者中，128 名受试者被随机分配至帕博利珠单抗组，134名受试者被随机分配至化疗组。与 KEYNOTE-042 全球研究一致，与化疗相比，帕博利珠单抗单药为 TPS≥1%的局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国患者提供了具有临床意义的 OS 改善。OS 的 HR 为 0.65（95% CI：0.45, 0.94） 。帕博利珠单抗的中位 OS 为 20.0 个月，化疗的中位 OS 为 13.7 个月。
38图 4：KEYNOTE-042 中国人群总生存期 Kaplan-Meier 曲线（TPS≥1%）
KEYNOTE-024：初治非小细胞肺癌患者中的对照试验KEYNOTE-024 是一项多中心、随机、对照试验，探讨了帕博利珠单抗在既往未经治疗的非小细胞肺癌患者中的疗效。该研究设计与 KEYNOTE-042 相似，区别在于只有肿瘤表达 PD-L1 并且 TPS≥50%（使用 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx试剂盒通过免疫组织化学分析进行测定） 的转移性非小细胞肺癌患者入选参加研究。患者随机（1:1）接受帕博利珠单抗 200 mg ，每 3 周一次（n=154）或研究者选择的含铂类药物化疗 （n = 151； 包括培美曲塞+卡铂、 培美曲塞+顺铂、 吉西他滨+顺铂、吉西他滨+卡铂或紫杉醇+卡铂。非鳞状非小细胞肺癌患者可接受培美曲塞维持治疗） 。经独立验证出现疾病进展的化疗患者可以交叉，并接受帕博利珠单抗治疗。每 9 周进行一次肿瘤状态评估。KEYNOTE-024 的 305 例患者基线特征为：中位年龄 65 岁（54%的患者年龄≥65 岁） ；61%是男性；82%是白人，15%是亚裔；35%的患者 ECOG 体能状态
39为 0，65%的患者 ECOG 体能状态为 1。 疾病特征是鳞癌 （18%） 和非鳞癌 （82%）；M1（99%） ；脑转移（9%）。主要疗效结局指标是由盲态独立中心审查（BICR）根据 RECIST 1.1 进行评估的 PFS。次要疗效结局指标是 OS 和 ORR（由 BICR 根据 RECIST 1.1 进行评估） 。表10 总结了整个意向治疗人群的关键疗效指标。表10：KEYNOTE-024的疗效结果终点 帕博利珠单抗200 mg 每3周一次（n=154）化疗
（n=151）PFS*发生事件的患者人数（%） 73（47%） 116（77%）风险比†（95% CI） 0.50（0.37，0.68）p值‡ <0.001中位数，月（95% CI） 10.3（6.7，NA） 6.0（4.2，6.2）OS发生事件的患者人数（%） 44（29%） 64（42%）风险比†（95% CI） 0.60（0.41，0.89）p值‡ 0.005中位数，月（95% CI） 未达到（NA，NA）未达到（9.4，NA）客观缓解率*ORR% （95% CI） 45%（37，53） 28%（21，36）完全缓解% 4% 1%部分缓解% 41% 27%缓解持续时间§
中位数，月（范围） 未达到（1.9+，14.5+）6.3（2.1+，12.6+）持续时间≥6个月%¶ 88% 59%* 由BICR根据RECIST 1.1进行评估† 风险比（帕博利珠单抗与化疗比较）基于分层的Cox比例风险模型‡ 基于分层对数秩检验§ 基于最佳总体疗效为经确认的完全或部分缓解的患者¶ 基于Kaplan-Meier估计NA = 不可用在 169 例患者发生事件（帕博利珠单抗组 73 例，化疗组 96 例）后的 25 个月中位随访时进行最终的 OS 分析。 帕博利珠单抗组的中位OS 为 30.0 个月 （95%CI：18.3，NA） ，化疗组为14.2 个月（95% CI ：9.8，19.0）。OS 的 HR 为 0.63（95%CI：0.47，0.86；p=0.002） 。请参见图6。
40图5：KEYNOTE-024中按治疗分组的无进展生存期Kaplan-Meier曲线（意向治疗人群）
图6：KEYNOTE-024中按治疗分组的总体生存期Kaplan-Meier曲线（意向治疗人群）
41在研究人群中通过 PFS、OS、ORR 和缓解持续时间评估的帕博利珠单抗相对于化疗改善获益与健康相关生存质量（HRQoL）的改善相关。从基线到第 15周的变化显示， 与化疗相比， 接受帕博利珠单抗治疗患者的欧洲癌症研究与治疗组织的生存质量核心问卷（EORTC QLQ）C30 全身健康状况/QoL 评分有显著改善（LS 平均值差异= 7.82 ；95%CI：2.85，12.79；双侧 p = 0.002） 。接受帕博利珠单抗治疗的患者与化疗组相比， 至咳嗽、 呼吸困难和胸痛的EORTC QLQ-LC13综合终点事件恶化的时间延长 （HR = 0.66；95%CI：0.44，0.97； 双侧P = 0.029）；其中，恶化定义为根据这三种症状的任何一种评分相对于基线确认降低≥10 分。
KEYNOTE-189：在既往未经治疗的转移性非鳞 NSCLC 患者中开展的联合治疗对照试验在一项多中心、随机、活性对照、双盲试验（KEYNOTE-189）中探讨了帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗的疗效。关键的入组标准是转移性非鳞状NSCLC，既往未经全身性抗肿瘤治疗，并且EGFR 突变阴性且 ALK 阴性。排除了两年内需要全身性治疗的自身免疫性疾病的患者或需接受免疫抑制治疗的患者；或者在过去 26 周内接受了超过 30Gy 胸部放疗的患者。入组的患者按照 2:1
• 帕博利珠单抗 200 mg 联合培美曲塞 500 mg/m 2 和研究者选择的顺铂75 mg/m2 或卡铂 AUC 5 mg/mL/min，每 3 周静脉注射一次，持续治疗 4个周期，然后使用帕博利珠单抗 200 mg 和培美曲塞 500 mg/m 2 每 3 周静脉注射一次。• 安慰剂联合培美曲塞 500 mg/m 2 以及研究者选择的顺铂 75 mg/m 2 或卡铂 AUC 5 mg/mL/min，每 3 周静脉注射一次，持续治疗 4 个周期，然后使用安慰剂和培美曲塞 500 mg/m2 每 3 周静脉注射一次。帕博利珠单抗持续治疗至研究者根据 RECIST 1.1 定义确定疾病进展、发生不可接受的毒性或最长 24 个月。如果研究者确定患者临床稳定并且能够临床获益， 则允许在盲态独立中心审查根据RECIST 确定疾病进展之后， 或在停用培美曲塞之后继续使用帕博利珠单抗。 对于完成24 个月治疗或获得完全缓解的患者，如果疾病进展，可重新开始帕博利珠单抗治疗，最多可以额外治疗 1 年。在第 6周和第 12 周进行肿瘤评估，随后每 9 周进行一次评估。对于接受安慰剂加化疗
42的患者， 如果发生独立中心证实的疾病进展， 则可以接受帕博利珠单抗单药治疗。KEYNOTE-189 中的 616 例患者（其中，包括帕博利珠单抗联合治疗组 410例患者，安慰剂加化疗组 206 例患者）的基线特征是：中位年龄为 64 岁（49%为 65 岁或以上）；59%为男性；94%为白人，3%为亚洲人；ECOG 体能状态为 0或 1 的患者比例分别为 43%和 56%； 程序性细胞死亡配体1 （PD-L1）肿瘤比例评分（TPS）<1%（使用 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 试剂盒在 Autostainer Link 48平台通过免疫组织化学分析进行测定）的患者占 31%；18%的患者基线时有经过或未经治疗的脑转移。72%的患者接受卡铂治疗，28%的患者接受顺铂治疗。安慰剂加化疗组较帕博利珠单抗联合治疗组招募了更多的女性和年轻受试者， 除此之外，基线特征在治疗组之间平衡良好。安慰剂加化疗组共有 67 例患者疾病进展后接受帕博利珠单抗单药治疗，另外 18 例患者后续接受了免疫检查点抑制剂治疗。共同主要终点包括总生存期（ OS）和盲态独立中心审查的无进展生存期（PFS） 。 次要有效性终点包括客观缓解率 （ORR） 和缓解持续时间。 中位随访时间为 10.5 个月（范围：0.2 - 20.4 个月） 。表11 总结了主要有效性数据。
43表 11：KEYNOTE-189 中帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗治疗非鳞状NSCLC 患者的有效性研究结果研究终点 帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类化疗n=410安慰剂+培美曲塞+铂类化疗n=206总生存期（OS）发生该事件的患者数（% ） 127（31%） 108（52%）风险比* （95% CI） 0.49 （0.38, 0.64）p值† <0.00001中位值（月）（95% CI） 未达到（NA, NA）11.3（8.7, 15.1）无进展生存期（PFS），BICR 根据RECIST 1.1 评估
发生该事件的患者数（% ） 245（60%） 166（81%）风险比* （95% CI） 0.52（0.43, 0.64）p值† <0.00001中位值（月）（95% CI） 8.8（7.6, 9.2） 4.9（4.7, 5.5）客观缓解率，BICR 根据 RECIST1.1 评估
ORR‡ % （95% CI） 48%（43，53） 19%（14, 25）完全缓解% 0.5% 0.5%部分缓解% 47% 18%p值§ <0.0001缓解持续时间，BICR 根据RECIST 1.1 评估
中位值（月） （范围） 11.2（1.1+, 18.0+）7.8（2.1+, 16.4+）缓解持续时间≥6个月的百分比¶ 81% 63%缓解持续时间≥9个月的百分比¶ 59% 44%BICR =盲态独立中心审查* 基于分层的Cox比例风险模型† 基于分层对数秩检验。‡ 基于最佳总缓解为确证确认的完全或部分缓解的患者。§ 基于Miettinen和Nurminen方法对PD-L1状态、铂类化疗和吸烟状态进行分层。¶ 根据Kaplan-Meier方法估计NA=不适用
在发生 421 例患者事件（帕博利珠单抗联合治疗组 258 例，安慰剂+化疗组163 例）后进行最终 OS 分析，中位随访时间为 18.8 个月。帕博利珠单抗联合治疗组的中位 OS 为 22.0 个月（95% CI：19.5，24.5） ，安慰剂+化疗组则为 10.6 个月（95% CI：8.7，13.6）。OS 的 HR 为 0.56 （95%CI：0.46，0.69；p<0.00001）。在最终分析时， 基于534 例患者事件 （帕博利珠单抗联合治疗组337 例， 安慰剂
44+化疗组 197 例）进行了 PFS 分析。帕博利珠单抗联合治疗组的中位 PFS 为 9.0个月（95% CI：8.1，10.4） ，安慰剂+化疗组则为 4.9 个月（95% CI：4.7，5.5）。PFS 的 HR 为 0.49（95%CI：0.41，0.59；p<0.00001） 。参见图7 和图 8。在最终分析时，帕博利珠单抗联合治疗组的 ORR 为 48%，安慰剂+化疗组则为 20%。帕博利珠单抗联合治疗组的中位缓解持续时间为 12.5 个月（范围：1.1+, 34.9+） ， 安慰剂+化疗组则为 7.1 个月 （范围：2.4, 27.8+） 。 基于Kaplan-Meier估计，在接受帕博利珠单抗联合治疗的患者中，有 12 个月或更长时间持续缓解的患者比例为 53%；相比之下，安慰剂+化疗组则为 27%。
图 7：KEYNOTE-189 研究中不同治疗组总生存期 Kaplan-Meier 曲线（意向治疗人群）
45图 8：KEYNOTE-189 研究中不同治疗组无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线（意向治疗人群）
使用 EORTC QLQ-C30 和 EORTC QLQ-LC13 评估患者报告结局。对接受帕博利珠单抗联合治疗的患者进行的探索性分析显示，在第 12 周和第 21 周，EORTC QLQ-C30 总体健康状况/QoL 稳定，而接受安慰剂加化疗的患者则有所下降。在接受帕博利珠单抗联合治疗的患者中，EORTC QLQ-LC13/QLQ-C30 结果显示咳嗽、呼吸困难或胸痛的至恶化时间有延长趋势。KEYNOTE-407：在既往未经治疗的鳞状 NSCLC 患者中开展的联合治疗对照试验研究 KEYNOTE-407 是一项随机、 双盲、 多中心、 安慰剂对照研究， 探讨了帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇的疗效。 该研究的主要入选标准是转移性鳞状 NSCLC（无论肿瘤 PD-L1 的表达状况如何） ，并且既往未对转移性疾病进行全身性治疗。2 年内需要全身治疗的自身免疫性疾病患者、有需要免疫抑制治疗的患者；或有需要免疫抑制治疗的疾病的患者；或之前 26 周曾接受＞ 30 Gy 胸部放疗的患者都不符合研究资格。按照肿瘤 PD-L1 表达
46（TPS<1%[阴性]vs.TPS≥1%） 、研究者选择的紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇以及地理区域 （东亚vs.非东亚） 对随机分组进行分层。 患者按照1:1 随机分配至以下治疗组之一；所有研究药物均通过静脉输注给药。● 帕博利珠单抗 200 mg 和卡铂 AUC 6 mg/mL/min，在每个 21 天周期的第1 天给药， 持续4 个周期； 紫杉醇200 mg/m2， 在每个21 天周期的第 1 天给药，持续 4 个周期；或者白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m 2，在每个 21天周期的第 1、8 和 15 天给药，持续 4 个周期，然后每 3 周给予一次帕博利珠单抗 200 mg/m2。帕博利珠单抗在第 1 天化疗前给药。● 安慰剂和卡铂 AUC 6 mg/mL/min 在每个 21 天周期的第 1 天给药， 持续4个周期；紫杉醇 200 mg/m2 在每个 21 天周期的第 1 天给药，持续 4 个周期；白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m2 在每个 21 天周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天给药，持续 4 个周期；随后每 3 周进行安慰剂给药。用帕博利珠单抗或安慰剂持续治疗至由盲态独立中心审查（ BICR）根据RECIST 1.1 定义的疾病进展、发生不可接受的毒性或最长约 24 个月。如果出现RECIST 定义的疾病进展之后，根据研究者的判断，患者临床稳定并可以获得临床获益， 则允许继续帕博利珠单抗治疗。 如果第一阶段治疗后出现疾病进展， 可以重新开始帕博利珠单抗治疗，最多约 1 年。安慰剂组患者在疾病进展时可给予帕博利珠单抗单药治疗。每 6 周进行一次肿瘤状态评估， 持续至第18 周， 然后每9 周进行一次评估，持续至第 45 周， 此后每12 周进行一次评估。 主要的有效性终点是无进展生存期和客观缓解率（ORR）（BICR 根据 RECIST 1.1 进行评估）和总生存。另一个有效性终点是缓解持续时间（BICR 根据 RECIST 1.1 进行评估） 。全球研究中，共 559 例患者随机分配：278 例患者随机分配到帕博利珠单抗组，281 例患者随机分配到安慰剂组。 研究人群特征为： 中位年龄65 岁 （范围：29-88 岁） ；65 岁或以上者占 55%；81%为男性；77%为白人；ECOG 体力状态为0（29%）和 1（71%）；8%的患者在基线时曾接受脑转移治疗。35%患者的肿瘤PD-L1 表达 TPS<1%[阴性]；19%为东亚人；60%接受了紫杉醇治疗。KEYNOTE-407 全球研究中， 与随机分配到安慰剂联合卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇的患者相比， 随机分配到帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋
47白结合型紫杉醇的患者的 OS、PFS 和 ORR 在统计学上均有显著改善 （见表12）。表 12：KEYNOTE-407 研究有效性结果终点 帕博利珠单抗卡铂紫杉醇/ 白蛋白结合型紫杉醇n=278安慰剂卡铂紫杉醇/ 白蛋白结合型紫杉醇n=281OS事件数（%） 85（31%） 120（43%）中位值（月）（95%CI） 15.9（13.2，NA） 11.3（9.5，14.8）风险比*（95%CI） 0.64（0.49，0.85）p 值（分层对数秩） 0.0008PFS事件数（%） 152（55%） 197（70%）中位值（月）（95%CI） 6.4（6.2，8.3） 4.8（4.2，5.7）风险比*（95%CI） 0.56（0.45，0.70）p 值（分层对数秩） < 0.0001总体缓解率总体缓解率† 58% 38%（95%CI） （52，64） （33，44）缓解持续时间中位缓解持续时间，月（范围） 7.7（1.1+，14.7+） 4.8（1.3+，15.8+）缓解持续时间≥6 个月的百分比‡ 62% 40%* 基于分层的Cox比例风险模型† 在初步期中分析中（帕博利珠单抗联合治疗组 n=101，安慰剂组 n=102） ，观察到统计学显著性差异；ORR 为 58%（95%CI [48，68]） ，安慰剂组为35%（95%CI [26，45]），P=0.0004‡ 根据 Kaplan-Meier 方法估计NA=不适用
在发生 365 例患者事件（帕博利珠单抗联合治疗组 168 例，安慰剂+化疗组197 例）后进行最终 OS 分析，中位随访时间为 14.3 个月。帕博利珠单抗联合治疗组的中位 OS 为 17.1 个月（95% CI：14.4，19.9） ，安慰剂+化疗组则为 11.6 个月（95% CI：10.1，13.7）。OS 的 HR 为 0.71（95% CI：0.58, 0.88；p=0.0006）。在最终分析时， 基于469 例患者事件 （帕博利珠单抗联合治疗组217 例， 安慰剂+化疗组 252 例）进行了 PFS 分析。帕博利珠单抗联合治疗组的中位 PFS 为 8.0个月（95% CI：6.3，8.4） ，安慰剂+化疗组则为 5.1 个月（95% CI：4.3，6.0）。PFS 的 HR 为 0.57 （95%CI：0.47，0.69；p<0.0001） 。参见图9 和图 10。
48在最终分析时，帕博利珠单抗联合治疗组的 ORR 为 63%，安慰剂+化疗组则为 38%。帕博利珠单抗联合治疗组的中位缓解持续时间为 8.8 个月（范围：1.3+，28.4+） ，安慰剂+化疗组则为 4.9 个月（范围：1.3+，28.3+） 。基于Kaplan-Meier 估计，在接受帕博利珠单抗联合治疗的患者中，有 6 个月和 12 个月或更长时间持续缓解的患者比例分别为 64%和 38%；相比之下，安慰剂+化疗组则分别为 44%和 25%。
图 9：KEYNOTE-407 研究中总生存期 Kaplan-Meier 曲线
49图 10：KEYNOTE-407 研究中无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线
包括入组全球研究的 15 名受试者和入组中国扩展研究的 110 名受试者在内的总共 125 名中国受试者中，65 名受试者被随机分配至帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇组，60 名受试者被随机分配至安慰剂联合卡铂和紫杉醇组。 研究表明，与 KEYNOTE-407 全球研究一致， 与安慰剂联合卡铂和紫杉醇相比， 接受帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇治疗的中国受试者的 OS 和 PFS 均有具有临床意义的改善。在 KEYNOTE-407 研究的最终分析中，中国人群 OS 的 HR 为 0.44（95%CI：0.28，0.70） 。 帕博利珠单抗联合治疗组的中位OS 为 30.1 个月， 安慰剂组的中位 OS 为 12.7 个月。中国人群 PFS 的 HR 为 0.35（95% CI ：0.24，0.52） ，帕博利珠单抗联合治疗组的中位 PFS 为 8.3 个月，安慰剂组的中位 PFS 为 4.2 个月。
50图 11：KEYNOTE-407 中国受试者总生存期的 Kaplan-Meier 曲线
图12：KEYNOTE-407中国受试者无进展生存期的Kaplan-Meier曲线
51KEYNOTE-671：在可手术切除的 NSCLC 患者中开展的新辅助和辅助治疗的对照试验在多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验 KEYNOTE-671 中研究了帕博利珠单抗联合含铂化疗作为新辅助治疗并继续作为单药辅助治疗的疗效。 关键合格标准为既往未经治疗且可切除的II、IIIA或IIIB（N2）期NSCLC（根据 AJCC 第8版） ， 不考虑肿瘤 PD-L1 表达。治疗2年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或需要免疫抑制的医学疾病患者不合格。 随机化按疾病分期 （II期vs.III期） 、 肿瘤PD-L1表达（TPS≥50%或<50%） 、组织学（鳞状vs.非鳞状）和地理区域（东亚vs.非东亚）分层。
• 治疗组A：每21天为一个周期， 帕博利珠单抗 200 mg新辅助治疗在每周期第1天给药， 联合顺铂75 mg/m2和培美曲塞500 mg/m2在每周期的第1天给药， 或联合吉西他滨1000 mg/m 2在每周期的第1天和第8天给药，最长持续4个周期。手术后，帕博利珠单抗200 mg给药，每3周一次，最多使用13个周期。• 治疗组B：每21天为一个周期，安慰剂新辅助治疗在每周期第 1天给药，联合顺铂75 mg/m 2和培美曲塞 500 mg/m 2在每周期第 1天给药，或联合吉西他滨1000 mg/m2在每周期的第1天和第8天给药， 最长持续4个周期。 手术后， 安慰剂每3周给药一次，最多使用13个周期。所有研究药物均通过静脉输注给药。 给予帕博利珠单抗或安慰剂， 直至治疗完成 （17个周期） 、 出现妨碍根治性手术的疾病进展、 在辅助治疗阶段疾病复发、未进行手术或切除不完全并进入辅助治疗阶段的患者发生疾病进展， 或出现不可耐受的毒性。在基线、新辅助治疗阶段第7周和第13周以及辅助治疗阶段开始前4周内进行肿瘤状态评估。辅助治疗阶段开始后，每 16周进行一次肿瘤状态评估，直至第3年结束，此后每6个月进行一次。主要疗效结局指标为OS和研究者评估的无事件生存期（EFS） 。次要疗效结局指标为盲态独立病理学审查（BIPR）评估的病理学完全缓解（pCR）率和主要病理学缓解（mPR）率。
52KEYNOTE-671研究中共计797例患者接受了随机分配：397例患者被分配至帕博利珠单抗组，400例患者被分配至安慰剂组。基线特征为：中位年龄为 64岁（范围：26至83岁） ，45%为65岁或以上；71%为男性；61%为白人，31%为亚裔，2.0%为黑人。ECOG体能状态评分为0或1分的患者分别占63%和37%；30%的患者患有II期疾病， 70%的患者患有 III期疾病； 33%的患者 TPS≥50%，67%的患者TPS<50%；43%的患者肿瘤为鳞状组织学肿瘤，57%的患者肿瘤为非鳞状组织学肿瘤；31%来自东亚地区。帕博利珠单抗联合含铂化疗组中81%的患者接受了根治性手术， 而含铂化疗组中为76%。该试验证实，与随机分配至安慰剂联合含铂化疗随后单独使用安慰剂的患者相比， 随机分配至帕博利珠单抗联合含铂化疗随后帕博利珠单抗单药治疗组中患者的OS和EFS有统计学显著改善。中位随访时间为29.8个月（范围：0.4-62.0个月） 的OS疗效结果总结见表13和图13。 中位随访时间为21.4个月 （范围：0.4-50.6个月） 时的EFS、pCR和 mPR 有效性结果总结见表13。本研究纳入了少量的EGFR突变患者和ALK阳性的患者 （4.1%的患者为EGFR突变；2.6%的患者为ALK阳性），样本量有限，建议医生进行充分评估后使用。
53表13：KEYNOTE-671的有效性结果终点 帕博利珠单抗联合化疗/帕博利珠单抗n=397安慰剂联合化疗/安慰剂n=400OS发生事件的患者人数（%） 110 (28%) 144 (36%)中位数，月*（95% CI） NR (NR, NR) 52.4 (45.7, NR)风险比†（95% CI） 0.72 (0.56, 0.93)p值‡ 0.00517EFS发生事件的患者人数（%） 139 (35%) 205 (51%)中位数，月*（95% CI） NR (34.1, NR) 17.0 (14.3, 22.0)风险比†（95% CI） 0.58 (0.46, 0.72)p值‡< 0.0001pCR达到 pCR 的患者人数 72 16pCR率（%），（95% CI） 18.1 (14.5, 22.3) 4.0 (2.3, 6.4)治疗差异估计值 (%)，(95% CI) § 14.2 (10.1, 18.7)p值 < 0.0001mPR达到 mPR 的患者人数 120 44mPR率（%），（95% CI） 30.2 (25.7, 35.0) 11.0 (8.1, 14.5)治疗差异估计值 (%)，(95% CI) § 19.2 (13.9, 24.7)p值 < 0.0001* 基于Kaplan-Meier估计† 基于治疗作为协变量，按照分期、肿瘤PD-L1表达、组织学和地理区域分层的Cox回归模型‡ 基于分层对数秩检验§ 基于按分期、肿瘤 PD-L1 表达、组织学和地理区域分层的 Miettinen 和 Nurminen 方法NR：未达到
在发生 422 例患者 EFS 事件（帕博利珠单抗组 174 例，安慰剂组 248 例）后，中位随访持续时间 29.8 个月时进行了最终 EFS 分析。帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位 EFS 分别为 47.2 个月 (95% CI：32.9，NR) 和 18.3 个月(95% CI：14.8，22.1)。EFS HR 为 0.59 (95% CI：0.48，0.72)。见图 14。
54图 13：KEYNOTE-671 研究中按治疗组显示的总生存期的 Kaplan-Meier 曲线（ITT 人群）
图 14：KEYNOTE-671 研究中按治疗组显示的无事件生存期的 Kaplan-Meier曲线（ITT 人群）
55食管癌KEYNOTE-590：局部晚期不可切除或转移性食管/胃食管结合部癌的一线治疗在 KEYNOTE-590 中研究了帕博利珠单抗的有效性，这是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，入组了 749 例不适合手术切除或根治性放化疗的转移性或局部晚期食管或胃食管结合部（肿瘤中心位于 GEJ 上方 1-5 厘米）癌患者。使用 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 试剂盒集中测定所有患者肿瘤标本中的 PD-L1状态。患有活动性自身免疫性疾病、需要免疫抑制剂治疗的医学疾病或在局部晚期或转移性情况下接受过既往全身性治疗的患者不合格。随机化按肿瘤组织学 （鳞状细胞癌对比腺癌） 、 地理区域 （亚洲对比亚洲以外） 和ECOG 体能状态（0 对比 1）分层。患者随机 （1:1） 分配至以下治疗组之一； 所有研究药物均通过静脉输注给药：• 帕博利珠单抗 200 mg，每个周期（3周为一个周期）的第1天给药，联合顺铂80 mg/m2 IV，每个周期（3周为一个周期）的第1天给药，最多治疗6个周期；及在每个周期（3周为一个周期）的第1-5天给予FU 800 mg/m2 IV/天，或根据FU给药的当地标准给药，最多治疗24个月。• 在每个周期（3周为一个周期）的第1天给予安慰剂，并在每个周期（3周为一个周期）的第1天给予顺铂80 mg/m 2 IV，最多治疗6个周期；及在每个周期（3周为一个周期）的第1-5天给予FU 800 mg/m2 IV/天，或根据FU给药的当地标准给药，最多治疗24个月。帕博利珠单抗或化疗治疗持续至出现不可耐受的毒性或疾病进展。 患者可在无疾病进展的情况下接受帕博利珠单抗治疗长达 24 个月。主要有效性结局指标为 OS 和研究者根据 RECIST v1.1（修改为最多跟踪 10 个靶病灶，每个器官最多跟踪 5 个靶病灶）评估的 PFS。研究预先规定了基于鳞状细胞组织学、CPS≥10 和所有患者的 OS 和 PFS 分析。其他有效性结局指标为研究者根据改良 RECIST v1.1 评估的 ORR 和 DoR。研究人群的特征为：中位年龄为 63 岁（范围：27-94 岁） ，43%为 65 岁或以上；83%为男性；37%为白人，53%为亚裔，1%为黑人；40%的 ECOG PS 为0，60%的 ECOG PS 为 1。91%患有 M1 疾病，9%患有 M0 疾病。73%的肿瘤组织学为鳞状细胞癌，27%为腺癌。
56该试验证明，与化疗相比，随机分配至 帕博利珠单抗联合化疗组的患者的 OS 和 PFS 表现出具有统计学意义的改善。表 14 和图 15 总结了 KEYNOTE-590 在所有患者中的有效性结果。
表 14：KEYNOTE-590 研究中局部晚期不可切除或转移性食管癌患者的有效性结果
终点 帕博利珠单抗200 mg，每3周一次顺铂FUn = 373安慰剂
顺铂FUn=376OS事件例数（%） 262（70） 309（82）中位数（月）（95% CI）12.4（10.5, 14.0）9.8（8.8, 10.8）风险比*（95% CI） 0.73（0.62, 0.86）p值† <0.0001PFS事件例数（%） 297（80） 333（89）中位数（月）（95% CI）6.3（6.2, 6.9）5.8（5.0, 6.0）风险比*（95% CI） 0.65（0.55, 0.76）p值† <0.0001客观缓解率ORR，%‡（95%CI）45（40, 50）29（25, 34）完全缓解例数（%） 24（6） 9（2.4）部分缓解例数（%） 144（39） 101（27）p值§ <0.0001缓解持续时间中位数（月）（范围）8.3（1.2+, 31.0+）6.0（1.5+, 25.0+）* 基于分层Cox比例风险模型† 基于分层对数秩检验‡ 确认的完全缓解或部分缓解§ 基于分层 Miettinen 和 Nurminen 方法
57图15：KEYNOTE-590总生存期的Kaplan-Meier曲线
图 16：KEYNOTE-590 无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线
58KEYNOTE-590 中总计有 106 名中国患者进行了随机分组：51 名患者接受帕博利珠单抗联合顺铂和 FU 的治疗，55 名患者接受安慰剂联合顺铂和 FU 的治疗。与 KEYNOTE-590 全球研究人群一致，帕博利珠单抗联合标准化疗顺铂和FU 一线治疗既往未接受过治疗的中国局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的 OS 和 PFS 改善具有临床意义。在中国亚组的所有患者中，OS的 HR 为 0.51（95% CI：0.32，0.81；标称 p = 0.0017） ；帕博利珠单抗联合化疗组的中位 OS 为 10.5 个月（95% CI：7.9，19.3） ，化疗组为8.0 个月（95% CI：5.7，10.8）。PFS 的 HR 为 0.60（95% CI：0.39，0.92；标称 p = 0.0089） ；帕博利珠单抗联合化疗组的中位 PFS 为 6.2 个月（95% CI：5.4，6.8） ，化疗组为4.6 个月（95% CI：3.9，5.8）。表 15、图 17 和 18 总结了 KEYNOTE-590 中国亚组局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的关键有效性指标结果。
59表15：KEYNOTE-590中国局部晚期不可切除或转移性食管癌患者的有效性结果
终点 帕博利珠单抗200 mg，每 3 周一次顺铂FUn=51安慰剂
顺铂FUn=55OS事件例数（%） 31 (61) 48 (87)中位数（月）（95% CI）10.5(7.9, 19.3)8.0(5.7, 10.8)风险比*（95% CI） 0.51 (0.32, 0.81)p值† 0.0017§PFS事件例数（%） 40 (78) 48 (87)中位数（月）（95% CI）6.2(5.4, 6.8)4.6(3.9, 5.8)风险比*（95% CI） 0.60 (0.39, 0.92)p值† 0.0089§客观缓解率ORR，%‡(95% CI)37(24, 52)20(10, 33)完全缓解例数（%） 1 (2) 0 (0)部分缓解例数（%） 18 (35) 11 (20)p值†† 0.0252§缓解持续时间中位数（月）（范围）6.4(2.2+ - 18.9+)4.0(1.5+ - 16.6+)* 基于分层Cox比例风险模型† 基于分层对数秩检验‡ 确认的完全缓解或部分缓解§ 标称p值，未进行多重性校正†† 基于分层Miettinen和Nurminen方法
60图17：KEYNOTE-590中国患者总生存期的Kaplan-Meier曲线
图 18：KEYNOTE-590 中国患者无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线
61KEYNOTE-181：在既往接受过全身治疗的食管癌患者中进行的对照性试验在研究 KEYNOTE-181 中探索了帕博利珠单抗的有效性， 这是一项多中心、随机、 开放性、 活性对照试验， 入组了628 例在既往晚期疾病全身性治疗期间或治疗后疾病发生进展的复发性局部晚期或转移性食管癌患者。HER2/neu 阳性的食管癌患者需要接受过经批准的 HER2/neu 靶向治疗。 所有患者都需要在中心实验室进行肿瘤标本 PD-L1 检测；使用 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 试剂盒测定 PD-L1 状态。有需要类固醇治疗的非感染性肺炎病史，或当前患有肺炎、活动性自身免疫性疾病或需要免疫抑制剂治疗性疾病的患者不符合入组标准。患者被随机分配（1:1）接受帕博利珠单抗 200 mg（每 3 周一次）或研究者选择的以下任何一种化疗方案，所有药物均静脉内给药：紫杉醇 80-100 mg/m 2（每 4 周一个周期的第 1、8 和 15 天） ；多西他赛75 mg/m 2（每 3 周一次） ；或伊立替康 180 mg/m 2（每 2 周一次） 。按照肿瘤组织学（食管鳞状细胞癌[ESCC]与食管腺癌[EAC]/胃食管交界处[GEJ] Siewert I 型 EAC）和地理区域（亚洲与非亚洲） 对随机化进行分层。 帕博利珠单抗或化疗持续治疗至出现不可耐受的毒性或疾病进展。 对于被随机分配到帕博利珠单抗组的患者， 如果临床稳定， 则允许在第一次出现 RECIST v1.1（修改为可跟踪最多 10 个靶病灶， 每个器官最多5 个靶病灶） 定义的疾病进展后继续接受治疗， 直到至少4 周后通过重复影像学检查确认疾病进展的第一次影像学证据。 使用帕博利珠单抗治疗且未出现疾病进展的患者可治疗最长 24 个月。每 9 周进行一次肿瘤状态评估。主要有效性结局指标是针对以下共同主要研究终点人群评价的 OS：ESCC 患者、肿瘤表达 PD-L1（CPS≥10） 的患者和所有随机患者。 其他有效性结局指标是由BICR 根据 RECISTv1.1（修改为可跟踪最多 10 个靶病灶， 每个器官最多5 个靶病灶） 评估的PFS、ORR 和 DOR。共有 628 例患者被入组并随机分配到帕博利珠单抗组（n=314）或研究者选择的治疗方案组 （n=314） 。 在这628 例患者中，167 例（27%） 为表达PD-L1（CPS≥10）的 ESCC。在这 167 例患者中，85 例患者被随机分配到帕博利珠单抗组，82 例患者被随机分配到研究者选择的治疗方案组[紫杉醇 （n=50） 、 多西他赛 （n=19）或伊立替康 （n=13）]。这 167 例患者的基线特征为： 中位年龄65 岁 （范围：33-80 岁） ；51%的年龄为 65 岁或以上；84%为男性；32%为白人，68%为亚洲人；
6238%的 ECOG PS 为 0，62%的 ECOG PS 为 1。90%疾病分期为 M1，10%疾病分期为 M0。在入组之前，99%的患者接受了以铂类药物为基础的治疗，84%的患者还接受了氟尿嘧啶类药物治疗。33%的患者之前接受过紫杉类药物治疗。在 ESCC 患者中观察到的 OS 风险比为 0.77（95% CI：0.63，0.96） ，在肿瘤表达 PD-L1 CPS≥10 的患者中为 0.70（95% CI：0.52，0.94） ，在所有随机化患者中为 0.89（95% CI ：0.75，1.05） 。对肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的 ESCC 患者进行进一步分析， 观察到随机分配到帕博利珠单抗组治疗的患者与化疗患者相比，OS 有所改善。表 16 和图 19 总结了 KEYNOTE-181 中 CPS≥10 的 ESCC 患者的关键有效性指标。
表 16：KEYNOTE-181 中复发性或转移性 ESCC（CPS≥10）患者的有效性结果终点 帕博利珠单抗200 mg 每 3 周一次n=85化疗n=82OS发生事件的患者人数（%） 68 (80%) 72 (88%)中位值，月（95% CI） 10.3 (7.0, 13.5) 6.7 (4.8, 8.6)风险比*（95% CI） 0.64 (0.46, 0.90)p 值（分层对数秩）† 0.0042PFS发生事件的患者人数（%） 76 (89%) 76 (93%)中位值，月（95% CI） 3.2 (2.1, 4.4) 2.3 (2.1, 3.4)风险比*（95% CI） 0.66 (0.48, 0.92)客观缓解率ORR (95% CI) 22 (14, 33) 7 (3, 15)完全缓解的人数（%） 4 (5) 1 (1)部分缓解的人数（%） 15 (18) 5 (6)中位缓解持续时间，月（范围） 9.3 (2.1+, 18.8+) 7.7 (4.3, 16.8+)* 基于按地理区域（亚洲与非亚洲）分层的Cox回归模型† 标称P值，未按多重性调整
63图19：KEYNOTE-181中总生存期的Kaplan-Meier曲线（ESCC CPS≥10）
共有包括入组全球研究的 11 名患者和入组中国扩展研究的 112 名患者在内的总计 123 名中国患者被随机，62 名患者被随机分配至帕博利珠单抗组，61 名患者被随机分配至研究者选择的多西他赛、紫杉醇或伊立替康单药静脉给药。在 ESCC 患者中观察到的 OS 风险比为 0.55（95% CI：0.37，0.83） ，在肿瘤表达 PD-L1 CPS≥10 的患者中为 0.34（95% CI：0.17，0.69） ，在所有随机化患者中为 0.55（95% CI ：0.36，0.82） 。对肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的 ESCC 患者进行进一步分析显示， 与KEYNOTE-181 全球研究一致， 与化疗相比帕博利珠单抗为既往接受过治疗的晚期或转移性肿瘤表达 PD-L1（CPS≥10）的 ESCC 患者提供了具有临床意义的 OS 改善。OS 的 HR 为 0.38（95% CI：0.19，0.77） 。帕博利珠单抗的中位 OS 为 12.0 个月，化疗的中位 OS 为 5.4 个月。
64表 17：KEYNOTE-181 中复发性或转移性 ESCC（CPS≥10）中国患者的有效性结果终点 帕博利珠单抗200 mg 每 3 周一次n=24化疗n=28OS发生事件的患者人数（%） 12 (50%) 25 (89%)中位值，月（95% CI） 12.0 (5.2, .) 5.4 (4.5, 8.2)风险比*（95% CI） 0.38 (0.19, 0.77)p 值（对数秩）† 0.0027PFS发生事件的患者人数（%） 18 (75%) 26 (93%)中位值，月（95% CI） 3.4 (2.1, 6.1) 4.0 (2.0, 5.5)风险比*（95% CI） 0.80 (0.44, 1.48)客观缓解率ORR (95% CI) 25.0 (9.8, 46.7) 7.1 (0.9, 23.5)完全缓解的人数（%） 2 (8) 0 (0)部分缓解的人数（%） 4 (17) 2 (7)中位缓解持续时间，月（范围） 未达到 (6.2+, 14.6+) 3.2 (2.6, 3.9)* 基于Cox回归模型† 标称P值，未按多重性调整
65图20：KEYNOTE-181中国受试者总生存期的Kaplan-Meier曲线（ESCC CPS≥10）
头颈部鳞状细胞癌KEYNOTE-048：在一线 HNSCC 患者中开展的单药治疗或联合治疗对照试验KEYNOTE-048是一项在 882例未接受过针对转移性疾病全身治疗的转移性HNSCC患者或局部治疗无法治愈的复发性 HNSCC患者中开展的多中心、随机、开放性、 阳性对照试验， 探索了帕博利珠单抗的疗效。 两年内接受过全身治疗的自身免疫性疾病患者或患有需要接受免疫抑制治疗疾病的患者不符合入组标准。按照肿瘤PD-L1表达（TPS ≥50% 或 <50%） （根据PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 试剂盒检测结果） 、HPV状态 （阳性或阴性） （根据p16 IHC）和ECOG体力状态评分（0或1）对随机分组进行分层。患者按照1:1:1随机分配至以下治疗组之一：• 帕博利珠单抗 200 mg，静脉输注，每3周一次• 帕博利珠单抗 200 mg，静脉输注，每3周一次，卡铂AUC 5 mg/mL/min ，静脉输注，每3周一次，或顺铂100 mg/m 2，静脉输注，每3周一次，以及
66FU 1000 mg/m 2/天持续静脉输注96小时以上，每3周一次（铂类和FU最多给药6个周期）• 西妥昔单抗，初始剂量为400 mg/m2，静脉输注，之后250 mg/m2，静脉输注，每周一次，卡铂AUC 5 mg/mL/min ，静脉输注，每3周一次，或顺铂100 mg/m2，静脉输注，每3周一次，以及FU 1000 mg/m2/天持续静脉输注96小时以上，每3周一次（铂类和FU最多给药6个周期）帕博利珠单抗持续治疗至研究者确认达到 RECIST v1.1 定义的疾病进展、发生不可接受的毒性或最长约24个月的研究治疗。如果出现RECIST定义的疾病进展之后， 根据研究者的判断， 患者临床稳定并可以临床获益， 则允许继续帕博利珠单抗治疗。 在第9周进行肿瘤状态评估， 之后在第一年每6周进行一次肿瘤状态评估，此后每9周进行一次评估直至第24个月。主要疗效结局指标为OS和BICR根据RECIST v1.1评估的PFS，在CPS≥20的亚组患者、CPS≥1的亚组患者和总体人群中依次进行检验。研究人群特征为：中位年龄61岁（范围：20-94岁） ，65岁或以上者占36%，83%为男性，73%为白人，20%为亚洲人，2.4%为黑人；61%患者的ECOG体力状态评分为1；79%患者既往/目前为吸烟者。22%患者的肿瘤为HPV阳性，23%患者的肿瘤PD-L1表达为TPS≥50%，且95%的患者为IV期疾病 （IV A期19%、IVB期 6%和IVC期70%）。85%患者的肿瘤PD-L1表达为CPS≥1，43%为CPS≥20。该试验证明，在预先定义的期中分析，与随机化接受西妥昔单抗和化疗联合治疗相比， 随机化接受帕博利珠单抗单药治疗的PD-L1 CPS≥1的亚组患者的OS具有统计学显著改善。在 期中分析和最终分析时，总体人群的OS在帕博利珠单抗单药治疗组和对照组之间无显著差异。 表18总结了 帕博利珠单抗单药治疗对CPS≥1和CPS≥20的HNSCC患者的有效性结果。图21总结了CPS≥1的HNSCC亚组患者的OS结果。
67表 18：KEYNOTE-048 研究中帕博利珠单抗单药治疗的有效性结果 *（CPS≥1和 CPS≥20）
终点CPS ≥1 CPS ≥20帕博利珠单抗200 mg 每 3周一次n=257西妥昔单抗铂类FUn=255帕博利珠单抗200 mg 每 3周一次n=133西妥昔单抗铂类FUn=122OS事件数（%） 177（69%） 206（81%） 82（62%） 95（78%）中位值（月）（95%CI）12.3（10.8, 14.9）10.3（9.0, 11.5）14.9（11.6, 21.5）10.7（8.8, 12.8）风险比†（95%CI）0.78（0.64, 0.96）0.61（0.45, 0.83）p 值‡ 0.0171 0.0015PFS事件数（%） 225（88%） 231（91%） 113（85%） 111（91%）中位值（月）（95%CI）3.2（2.2, 3.4）5.0（4.8, 5.8）3.4（3.2, 3.8）5.0（4.8, 6.2）风险比†（95%CI）1.15（0.95, 1.38）0.97（0.74, 1.27）客观缓解率ORR§（95%CI）19%（14.5, 24.4）35%（29.1, 41.1）23%（16.4, 31.4）36%（27.6, 45.3）完全缓解率 5% 3% 8% 3%部分缓解率 14% 32% 16% 33%缓解持续时间中位缓解持续时间，月（范围）20.9(1.5+, 34.8+）4.5（1.2+, 28.6+）20.9（2.7, 34.8+）4.2（1.2+, 22.3+）* 基于预先设定的期中分析结果† 基于分层Cox比例风险模型‡ 基于分层的对数秩检验§缓解：最佳客观缓解为确认的完全或部分缓解
68图 21：KEYNOTE-048 研究中帕博利珠单抗单药治疗总生存期 Kaplan-Meier曲线（CPS≥1）*
* 方案规定的最终分析在预设的帕博利珠单抗单药对比西妥昔单抗联合化疗的 OS 最终分析中，在 CPS≥1 的亚组患者中风险比为 0.74（95% CI：0.61，0.90），在 CPS≥20 的亚组患者中风险比为 0.58（95% CI：0.44，0.78）。LEAP-010: 在一线 HNSCC 患者中开展的联合治疗对照试验LEAP-010 是一项评价帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比帕博利珠单抗作为PD-L1 选择(CPS≥1)受试者人群复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌一线治疗的III 期、 随机、 安慰剂对照研究。 帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比帕博利珠单抗单药在主要分析时未显示 OS 改善。 全球共入组255 例受试者接受帕博利珠单抗单药治疗。中国共入组 51 例受试者接受帕博利珠单抗单药治疗。该研究提供了一线复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌受试者接受帕博利珠单抗单药治疗的有效性数据。中位随访时间为 12.8 个月（范围：0.3 到 35.7 个月） 。在预先设定的期中Treatment arm OS rate at 12 months OS rate at 24 months HR (95% CI) p-valuePembrolizumab 50% 29% 0.74 (0.61, 0.90) 0.00133Standard 44% 17%0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50Time in Months0102030405060708090100Overall Survival (%)257 197 152 110 91 70 43 21 13 1 0255 207 131 89 59 40 21 9 5 0 0Number at Risk
暴露于风险的例数帕博利珠单抗标准治疗
总生存期（%）时间（月）治疗组 第 12 个月 OS 率 第 24 个月 OS 率 HR（95% CI） p 值帕博利珠单抗 50% 29% 0.74(0.61, 0.90 ） 0.00133标准治疗 44% 17%
69分析时，全人群的中位 OS 为 17.9 个月 (95% CI: 13.8, 21.6)。BICR 根据RECIST 1.1 评估的中位 PFS 为 2.8 个月 (95% CI: 2.0, 4.0)。BICR 根据 RECIST1.1 评估的 ORR 为 25.4% (95% CI:19.1, 32.6)，中位 DOR 未达到 (范围：1.4+至 20.2+个月)。微卫星高度不稳定型或错配修复基因缺陷型结直肠癌KEYNOTE-177：在一线 MSI-H 或 dMMR CRC 患者中开展的对照性试验KEYNOTE-177 是一项在 307 例既往未接受过治疗的不可切除或转移性 MSI-H 或 dMMR CRC 患者中开展的多中心、随机、开放性、阳性对照试验，探索了帕博利珠单抗的疗效。分别采用聚合酶链反应（PCR）或免疫组化（IHC）在本地检测肿瘤的 MSI 或 MMR 状态。患有自身免疫性疾病或需要免疫抑制剂治疗疾病的患者不适合参加本研究。患者随机（1:1）接受帕博利珠单抗 200 mg 静脉输注、每 3 周一次，或研究者选择的下列化疗方案（静脉给药、每 2 周一次） ：• mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸钙和 FU）或 mFOLFOX6 联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗：在第 1 天使用奥沙利铂 85 mg/m2，亚叶酸钙 400 mg/m2（或左亚叶酸钙 200 mg/m2）和FU 400 mg/m2 推注， 然后FU 2400 mg/m2，持续 46-48 小时。在第 1 天使用贝伐珠单抗 5 mg/kg ，或在首次输注时使用西妥昔单抗 400 mg/m2，然后每周 250 mg/m2。• FOLFIRI（伊立替康、亚叶酸钙和 FU）或 FOLFIRI 联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗：在第 1 天使用伊立替康 180 mg/m 2，亚叶酸钙 400 mg/m 2（或左亚叶酸钙 200 mg/m2）和 FU 400 mg/m2 推注，然后 FU 2400 mg/m2，持续 46-48 小时。在第 1 天使用贝伐珠单抗 5 mg/kg ，或在首次输注时使用西妥昔单抗 400 mg/m2，然后每周 250 mg/m2。持续帕博利珠单抗或化疗，直至出现研究者按照 RECIST v1.1 定义的疾病进展或者发生不可接受的毒性反应。 使用帕博利珠单抗治疗且未出现疾病进展的患者可治疗最长 24 个月。每 9 周进行一次肿瘤状态评估。对随机分配至化疗组的患者在出现疾病进展时给予其帕博利珠单抗治疗。 主要有效性结局是通过
70BICR 根据 RECIST v1.1评估的 PFS 和 OS。 其它有效性结局指标是ORR 和 DOR。共纳入 307 例患者并随机分配至帕博利珠单抗组（n=153） 或化疗组 （n=154）。这 307 例患者的基线特征为：中位年龄 63 岁（范围：24-93 岁） ；47%的患者年龄为 65 岁或以上；50%为男性；75%为白种人，16%为亚裔；52%的患者 ECOGPS 为 0，48%的患者 ECOG PS 为 1；27%的患者既往接受了辅助或新辅助化疗。突变状态：纳入的患者中 22%的患者为 RAS（KRAS 和 NRAS）和 BRAF 基因均为野生型，25%的患者为 BRAF V600E 基因突变型。研究中大约 49%的患者被判定为 KRAS 和 NRAS 基因均为野生型，24%的患者为 KRAS 或 NRAS 基因突变型，27%的患者无法评估（其中一个基因为野生型另一个基因缺失或无法确定，或者两个基因的突变状态均缺失或无法确定） 。随机分配至化疗组的154 例患者中，143 例患者按照方案接受化疗。 这143 例患者中，56%的患者接受 mFOLFOX6治疗，44%的患者接受 FOLFIRI 治疗，70%的患者接受贝伐珠单抗+mFOLFOX6或 FOLFIRI 治疗，11%的患者接受西妥昔单抗+mFOLFOX6 或 FOLFIRI 治疗。这项试验证实，随机分配至帕博利珠单抗组的患者与化疗组相比 PFS 具有统计学显著改善。中位随访时间是 27.6 个月（范围：0.2 至 48.3 个月） 。在总体人群中，帕博利珠单抗组的中位 OS 未达到（95% CI ：未达到，未达到） ，化疗组中位 OS 为 34.8 个月 （95% CI：26.3， 未达到） ， 风险比为0.77（95% CI：0.54,1.09） 。 帕博利珠单抗组和化疗组患者在12 个月和 24 个月的总生存率分别为 78%对比 74%，68%对比 60%。在对 PFS 进行分析时，OS 数据尚未成熟（OS 最终分析所需事件数的 66%） 。随机至化疗组的患者有59%随后交叉使用包括帕博利珠单抗在内的抗 PD-1/PD-L1 治疗，而 OS 分析并未对这一可能的混杂因素进行校正。表 19 和图 22 总结了 KEYNOTE-177 的关键有效性结果。表 19：KEYNOTE-177 研究中 MSI-H 或 dMMR CRC 患者一线治疗的有效性结果终点 帕博利珠单抗 200 mg每 3 周一次化疗n=153 n=154PFS发生事件的患者人数（%） 82（54%） 113（73%）中位值，月（95% CI） 16.5（5.4，32.4） 8.2（6.1，10.2）风险比*（95% CI） 0.60（0.45，0.80）p 值† 0.0002
71客观缓解率ORR（95% CI） 44%（35.8，52.0） 33%（25.8，41.1）完全缓解率 11% 4%部分缓解率 33% 29%缓解持续时间‡中位值，月（范围） 未达到（2.3+，41.4+） 10.6（2.8，37.5+）持续时间≥6 个月的百分比‡ 97% 88%持续时间≥12 个月的百分比‡ 85% 44%持续时间≥24 个月的百分比‡ 83% 35%* 基于 Cox 回归模型† 基于对数秩检验‡ 基于 Kaplan-Meier 估计图 22：KEYNOTE-177 研究中各治疗组的无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线（意向治疗人群）
对 KRAS、NRAS 和 BRAF 基因均为野生型的患者进行的预设的亚组分析显示，帕博利珠单抗组的中位 PFS 未达到，化疗组为 10.2 个月。对于这一亚组人群的中位 OS，帕博利珠单抗组未达到（n=34，95% CI：32.4，未达到） ，化疗组为 34.2 个月（n=35，95% CI：16.6，未达到） ，风险比为0.44（95% CI：0.19，1.00）。帕博利珠单抗组和化疗组患者在 12 个月和 24 个月的总生存率分别为 94%对比 77%，79%对比 58%。表20 和图 23 总结了 KEYNOTE-177 中这一亚组人群
72的关键有效性结果。表 20：KEYNOTE-177 研究中 MSI-H 或 dMMR CRC 患者中 KRAS、NRAS和 BRAF 基因均为野生型的患者一线治疗的有效性结果终点 帕博利珠单抗 200 mg每 3 周一次化疗n=34 n=35PFS发生事件的患者人数（%） 13（38%） 28（80%）中位值，月（95% CI） 未达到（17.3，未达到） 10.2（4.0，14.6）风险比*（95% CI） 0.28（0.14，0.55）客观缓解率ORR（95% CI） 59%（40.7，75.4） 46%（28.8，63.4）完全缓解率 18% 9%部分缓解率 41% 37%缓解持续时间‡中位值，月（范围） 未达到（3.6+，41.4+） 10.6（2.8，35.5+）持续时间≥6 个月的百分比† 100% 88%持续时间≥12 个月的百分比† 93% 37%持续时间≥24 个月的百分比† 93% 28%* 基于 Cox 回归模型† 基于 Kaplan-Meier 估计图 23：KEYNOTE-177 研究中 KRAS、NRAS 和 BRAF 基因均为野生型的患者中各治疗组的无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线
73使用 EORTC QLQ-C30 对患者报告结局 （PROs） 进行的探索性分析显示， 在预先指定的第 18 周，接受帕博利珠单抗治疗的患者的整体健康状况/生活质量、功能（即躯体、角色、社会）和疲劳有所改善，而接受化疗的患者则有所下降。在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，整体健康状况 /生活质量从基线开始的改善持续到第 45 周。此外，观察到与化疗相比，接受帕博利珠单抗治疗的患者整体健康状况/生活质量（HR 0.61；95% CI：0.38，0.98） 、躯体（HR 0.50；95% CI：0.32，0.81）和社会功能（HR 0.53；95% CI：0.32，0.87） 、疲劳（HR 0.48；95%CI：0.33，0.69）至恶化时间延长。这些结果应在开放性研究设计的背景下加以解释，因此需谨慎解读。肝细胞癌KEYNOTE-394：在既往接受过索拉非尼（一种抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂TKI）或含奥沙利铂化疗的 HCC 患者中进行的对照试验KEYNOTE-394 试验是一项在 453 例既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的 HCC 患者中开展的多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验，探索了帕博利珠单抗的疗效。 患有在2 年内需要全身治疗的自身免疫性疾病或需要免疫抑制治疗的疾病的患者不符合入选标准。按既往治疗（索拉非尼 vs 含奥沙利铂方案化疗） 、大血管侵犯、病因学（乙型肝炎病毒[HBV] vs 其他（丙型肝炎病毒[HCV]，非感染） ）进行分层随机化。患者随机 （2:1） 接受帕博利珠单抗200 mg 静脉给药， 每3 周一次或安慰剂治疗。帕博利珠单抗治疗持续至由 BICR 根据 RECIST v1.1 定义的疾病进展、发生不可接受的毒性或最长 24 个月。如果患者的临床状况稳定且研究者认为患者可以获得临床获益， 则允许患者在出现RECIST 定义的疾病进展后继续接受帕博利珠单抗治疗。每 6 周进行一次肿瘤状态评估。主要有效性结局指标为 OS，次要有效性结局指标为 PFS、ORR 和 DoR，均由 BICR 根据 RECIST v1.1 评估。研究人群的特征为：中位年龄为 54 岁（范围：22-82 岁） ，22%为 65 岁或以上；85%为男性；100%为亚洲人（总体人群的 80%来自中国） ；41%的 ECOG PS为 0，59%的 ECOG PS 为 1；100%为 Child-Pugh A 级；80%的患者为活动性乙型肝炎病毒阳性，1.3%为活动性丙型肝炎病毒阳性，0.4%的患者有 HBV/HCV 合并
74感染；91%的患者既往接受过索拉非尼治疗，9%的患者既往接受过含奥沙利铂化疗。 患者特征还包括肝外疾病 （78%） ； 大血管侵犯 （11%） 和巴塞罗那临床肝癌分期 （BCLC）C 期（93%）和B 期（7%） ， 以及基线甲胎蛋白 （AFP）≥200 ng/mL（55%）。在表 21、图 24 和图 25 中总结了有效性结果。表 21：KEYNOTE-394 研究中肝细胞癌患者的有效性结果终点 帕博利珠单抗200 mg每3周一次n=300安慰剂
n=153OS*发生事件的患者人数（%） 222（74） 128（84）中位值（月）（95% CI） 14.6（12.6, 18） 13（10.5, 15.1）风险比†（95% CI） 0.79（0.63, 0.99）p值‡ 0.0180PFS§发生事件的患者人数（%） 237（79） 134（88）中位值（月）（95% CI） 2.6（1.5, 2.8） 2.3（1.4, 2.8）风险比†（95% CI） 0.74（0.60, 0.92）p值‡ 0.0032客观缓解率§ORR¶ (95% CI) 13%（9, 17） 1.3%（0.2, 4.6）完全缓解的人数（%） 6（2） 1（0.7）部分缓解的人数（%） 32（11） 1（0.7）p值# 0.00004缓解持续时间* n=41 n=2中位数（月）Þ（范围） 23.9（2.6+, 44.4+） 5.6（3.0+, 5.6）持续时间≥12个月的%Þ 65% 0%持续时间≥24个月的%Þ 48% 0%* 预先规定的最终OS分析的结果† 基于分层的Cox比例风险模型‡ 基于分层对数秩检验的单侧p值§ 预先规定的期中OS分析的结果¶ 确认为完全缓解或部分缓解# 基于分层Miettinen和Nurminen分析的单侧p值Þ 基于Kaplan-Meier估计
75图24：KEYNOTE-394中总生存期的Kaplan-Meier曲线*
*基于预先规定的最终OS分析
76图25：KEYNOTE-394中无进展生存期的Kaplan-Meier曲线*
*基于预先规定的OS期中分析数据截止日期使用 EORTC QLQ-C30 对患者报告结局（PRO）终点进行预先规定的探索性分析，显示与安慰剂组相比，接受帕博利珠单抗治疗的患者从基线至第 12 周的整体健康状况/生活质量（GHS/QoL）评分降幅较小（最小二乘（LS）均值差异= 4.43；95% CI：0.47，8.40） 。 在接受帕博利珠单抗治疗的患者中观察到GHS/QoL评分恶化时间与安慰剂治疗患者相似（HR 0.85；95% CI：0.58，1.25）。胆道癌KEYNOTE-966：局部晚期不可切除或转移性胆道癌患者联合治疗的对照试验KEYNOTE-966是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，研究了帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂的有效性， 该试验入组了1069例既往未接受过全身
77治疗的局部晚期不可切除或转移性BTC患者。在治疗2年内患有需要系统治疗的自身免疫性疾病或需要免疫抑制治疗的医学病症的患者不符合入选资格。 随机化按地区分层 （亚洲vs.非亚洲） 、 局部晚期vs.转移性以及起源部位 （胆囊、 肝内或肝外胆管癌）。
• 帕博利珠单抗200mg第1天联合吉西他滨1000mg/m2和顺铂25mg/m2，第1天和第8天，每3周一次• 安慰剂， 第1天联合吉西他滨1000mg/m2和顺铂25mg/m2，第1天和第8天，每3周一次所有研究药物均通过静脉输注给药。 连续治疗， 直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。对于帕博利珠单抗，治疗最多持续35个周期或约24个月。对于顺铂，治疗最多可给药8个周期，对于吉西他滨，治疗可在8个周期后继续。出现RECIST定义的疾病进展后，如果患者临床稳定且研究者认为有临床获益， 则允许继续帕博利珠单抗与化疗联合给药。 在基线时进行肿瘤状态评估， 然后每6周一次，直至54周，此后每12周一次。研究人群的特征为中位年龄64岁 （范围：23-85岁） ，47%的患者年龄≥65岁；52%为男性；49%为白人，46%为亚裔；46%ECOG PS为0，54% ECOG PS为1；31%的患者有乙型肝炎感染史，3%有丙型肝炎感染史。主要有效性结局指标为 OS，次要有效性指标为 BICR 根据 RECIST v1.1 评估的 PFS、ORR 和 DOR。表 22 以及图 26 总结了 KEYNOTE-966 的有效性结果。
78表 22：KEYNOTE-966 研究中 BTC 患者的有效性结果终点 帕博利珠单抗 200mg每 3 周一次联合吉西他滨/顺铂n=533安慰剂联合吉西他滨/顺铂
n=536OS*发生事件的患者人数（%） 414（78%） 443（83%）中位数（月） （95% CI） 12.7（11.5, 13.6） 10.9（9.9, 11.6）风险比†（95% CI） 0.83 (0.72, 0.95）p值‡ 0.0034PFS§发生事件的患者人数（%） 361（68%） 391（73%）中位数（月） （95% CI） 6.5（5.7, 6.9） 5.6（5.1, 6.6）风险比†（95% CI） 0.86（0.75, 1.00）p值‡ 0.0225客观缓解率§ORR¶（95% CI） 28.7%（24.9, 32.8） 28.5%（24.8, 32.6）完全缓解的人数（%） 11（2.1%） 7（1.3%）部分缓解的人数（%） 142（26.6%） 146（27.2%）p值# 0.4735缓解持续时间* Þ n=156 n=152中位数（月） （范围） 8.3（1.2+ - 33.0+） 6.8（1.1+ - 30.0+）* 预先规定的最终OS分析的结果† 基于分层的Cox比例风险模型‡ 基于分层对数秩检验的单侧p值§ 预先规定的期中分析结果¶ 确认的完全缓解或部分缓解# 基于分层Miettinen和Nurminen分析的单侧p值Þ 基于Kaplan-Meier估计
79图 26：KEYNOTE-966 中总生存期的 Kaplan-Meier 曲线**基于预先规定的最终 OS 分析总计158名中国患者， 包括112名入组全球部分的患者和46名入组中国扩展部分的患者。OS HR 为0.74（95% CI：0.51，1.08），帕博利珠单抗联合化疗组的中位 OS 为14.1个月（95% CI：10.4，17.7），化疗组为9.9个月（95% CI：8.6，13.0）。PFS HR 为0.83（95% CI：0.58，1.19），帕博利珠单抗联合化疗组的中位 PFS 为5.6个月 （95% CI：3.2，7.4） ， 化疗组为5.7个月 （95% CI：4.4，6.9）。表23以及图27总结了KEYNOTE-966在中国人群局部晚期不可切除或转移性胆道癌患者中的有效性结果。
80表23：KEYNOTE-966研究中国BTC患者的有效性结果
终点 帕博利珠单抗 200mg每 3 周一次联合吉西他滨/顺铂n=75安慰剂联合吉西他滨/顺铂
n=83OS*发生事件的患者人数（%） 49（65%） 63（76%）中位数（月） （95% CI） 14.1（10.4, 17.7） 9.9（8.6, 13.0）风险比†（95% CI） 0.74（0.51, 1.08）PFS*发生事件的患者人数（%） 54（72%） 69（83%）中位数（月） （95% CI） 5.6（3.2, 7.4） 5.7（4.4, 6.9）风险比†（95% CI） 0.83（0.58, 1.19）客观缓解率*ORR¶（95% CI） 36.0（25.2, 47.9） 28.9（19.5, 39.9）完全缓解的人数（%） 4（5.3%） 1（1.2%）部分缓解的人数（%） 23（30.7%） 23（27.7%）缓解持续时间* Þ n=27 n=24中位数（月） （范围） 10.2（1.2 + - 20.6） 5.7（1.4+ - 18.2）* 预先规定的中国人群最终分析的结果† 基于未分层的 Cox 比例风险模型¶ 确认的完全缓解或部分缓解Þ 基于Kaplan-Meier估计
81图 27：KEYNOTE-966 研究中中国患者总生存期的 Kaplan-Meier 曲线三阴性乳腺癌KEYNOTE-522：在早期高危三阴乳腺癌患者中开展的新辅助和辅助治疗的对照试验KEYNOTE-522 研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，其研究了帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇序贯多柔比星或表柔比星和环磷酰胺作为新辅助治疗及其后续作为单药辅助治疗的有效性。 本研究的关键入选标准为： 新诊断的既往未接受治疗的高危早期 TNBC 患者 （肿瘤直径>1cm 但≤2cm， 伴淋巴结受累，或肿瘤直径>2cm，淋巴结受累状态不限）且，肿瘤 PD-L1 表达不限。本研究排除了 2 年内曾患需全身治疗的活动性自身免疫性疾病或需要进行免疫抑制治疗的患者。 随机时根据淋巴结状态 （阳性与阴性） 、 肿瘤大小 （T1/T2 与 T3/T4）以及卡铂给药方案（每 3 周给药一次与每周给药一次）进行分层。
82患者被随机分配 （2:1） 至以下任一治疗组中； 全部研究药物均静脉滴注给药。
○ 术前 4 个周期：自第 1 周期至第 4 周期的第 1 天，给予帕博利珠单抗200mg，每 3 周一次，联合：▪ 卡铂● 自第 1 周期至第 4 周期的第 1 天，给予 AUC5mg/mL/min，每 3 周一次或自第 1 周期至第 4 周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天，给予 AUC 1.5mg/mL/min，每周一次和▪ 自第 1 周期至第 4 周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天，给予紫杉醇 80mg/m2，每周一次○ 术前另外 4 个周期： 自第5 周期至第 8 周期的第 1 天， 给予帕博利珠单抗 200mg，每 3 周一次，联合：▪ 自第 5 周期至第 8 周期的第 1 天，给予多柔比星 60mg/m2 或表柔比星 90mg/m2，每 3 周一次和▪ 自第 5 周期至第 8 周期的第 1 天，给予环磷酰胺 600mg/m2，每3 周一次○ 术后，给予帕博利珠单抗 200mg，每 3 周一次，持续 9 个周期。
○ 术前 4 个周期： 自第1 周期至第 4 周期的第 1 天， 给予安慰剂， 每3 周一次，联合：▪ 卡铂● 自第 1 周期至第 4 周期的第 1 天，给予 AUC5mg/mL/min，每 3 周一次或治疗方案：自第 1 周期至第 4 周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天，给予 AUC 1.5mg/mL/min，每周一次和▪ 自第 1 周期至第 4 周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天，给予紫杉醇 80mg/m2，每周一次○ 术前另外 4 个周期： 自第5 周期至第 8 周期的第 1 天， 给予安慰剂， 每3 周一次，联合：
83▪ 自第 5 周期至第 8 周期的第 1 天，给予多柔比星 60mg/m2 或表柔比星 90mg/m2，每 3 周一次和▪ 自第 5 周期至第 8 周期的第 1 天，给予环磷酰胺 600mg/m2，每3 周一次○ 术后，给予安慰剂，每 3 周一次，持续 9 个周期。继续给予帕博利珠单抗或安慰剂，直至治疗完成（17 个周期） 、出现妨碍根治性手术的疾病进展、在辅助治疗阶段疾病复发或出现不可耐受毒性。主要有效性结果指标为病理学完全缓解（pCR）率和无事件生存期（EFS）。pCR 是指乳腺和淋巴结中无浸润性癌（ypT0/原位癌 ypN0） ，这是在进行根治性手术时由设盲的本地病理医师评估的。EFS 是指自随机化至下列事件首次发生之间的时间： 妨碍根治性手术的疾病进展、 局部或远处复发、 第二种原发恶性肿瘤或因任何原因死亡。另一有效性结果指标为 OS。共 1174 例患者被随机分配至帕博利珠单抗组（n = 784 ）和安慰剂组（n =390） 。本研究人群总体特征为：中位年龄为49 岁（范围：22 至 80 岁） ，11%的患者年龄≥65 岁；99.9%的女性和 0.1%的男性；白种人占 64%、亚裔占 20%、黑人占 5%、美洲印第安人或阿拉斯加本地人占 2%；87%的患者 ECOG PS 为 0，13%的患者 ECOG PS 为 1；56%的患者为绝经期前状态，44%的患者为绝经期后状态；7%的患者为原发性肿瘤 1（T1）、68%的患者为 T2、19%的患者为 T3 和7%的患者为 T4；49%的患者淋巴结受累为 0（N0）、40%的患者为 N1、11%的患者为 N2 和 0.2%的患者为 N3；75%的患者为总体 II 期，25%的患者为 III 期。该试验证实在预先设定的分析中， 与安慰剂联合化疗然后安慰剂单药治疗组相比， 随机分配至帕博利珠单抗联合化疗然后帕博利珠单抗单药治疗组的患者的pCR 和 EFS 有统计学显著改善。 在EFS 分析时，OS 结果并不成熟 （最终分析所需事件的 45%） 。 但该数据表明， 帕博利珠单抗组相比安慰剂组有OS 改善倾向。在预先设定的期中分析时，帕博利珠单抗组 784 例患者的中位随访时间为 37.8个月（范围：2.7 至 48 个月） 。表24 和图 28 总结了有效性结果。
84表24：KEYNOTE-522中早期高危TNBC患者的有效性结果（意向治疗人群和肿瘤表达PD-L1阳性(CPS≥20)亚组）
终点意向治疗人群 PD-L1 CPS≥20帕博利珠单抗联合化疗/帕博利珠单抗安慰剂联合化疗/安慰剂帕博利珠单抗联合化疗/帕博利珠单抗安慰剂联合化疗/安慰剂pCR (ypT0/TisypN0)*,† n=401 n=201 n=126 n=64达到 pCR的 患 者数 260 103 103 40pCR率（%）（95%CI） 64.8 (59.9, 69.5) 51.2 (44.1,58.3)81.7 (73.9,88.1)62.5 (49.5,74.3)治疗差异 （%）估计值（95% CI）‡ 13.6 (5.4, 21.8) 18.5 (5.0, 32.7)p值 0.00055 不适用EFS§ n=784 n=390 n=247 n=121发生事件的患者人数（%） 123 (16%) 93 (24%) 17 (6.9) 19 (15.7)第 24 个月 EFS 率（95% CI） 87.8 (85.3, 89.9) 81.0 (76.8,84.6)95.1 (91.6,97.2)86.5 (78.9,91.5)风险比 （95% CI）¶ 0.63 (0.48, 0.82) 0.41 (0.21, 0.78)p值 0.00031# 不适用* 基于第一次期中分析预先设定的pCR期中分析， 包括意向治疗人群（与显著性水平0.003相比）和肿瘤表达PD-L1阳性(CPS≥20)亚组人群；† 在预先设定的第二次期中分析pCR最终分析时， 意向治疗人群(n=1002)中， 在帕博利珠单抗组pCR率为64.0% [95% CI, (60.2, 67.6)] ，安慰剂组pCR率为54.7% [95% CI, (49.1, 60.1)] 。pCR率差异为9.2%[95% CI (2.8, 15.6)]，有统计学意义。肿瘤表达PD-L1 阳性 (CPS≥20) (n=318)亚组分析中， 在帕博利珠单抗组pCR率为80.2% [95%CI (74.2, 85.3)]， 安慰剂组pCR率为70.8 [95%CI,(61.1, 79.2)]，pCR率差异为10.4%[95%CI (0.5, 21.0)]；‡ 基于Miettinen和Nurminen方法，按淋巴结状态（阳性或阴性）、肿瘤大小(T1/T2 vs. T3/T4)和卡铂给药方案（Q3W或每周一次）进行分层；§ 基于第四次期中分析预先设定的EFS分析，包括意向治疗人群（与显著性水平0.0052相比）和肿瘤表达PD-L1阳性(CPS≥20)亚组人群；¶ 基于Efron结点处理方法的Cox回归模型， 该模型将治疗作为协变量， 并按照淋巴结状态、 肿瘤大小和卡铂给药方案进行分层；# 基于对数秩检验方法并按淋巴结状态、肿瘤大小和卡铂给药方案进行分层。
85图28：KEYNOTE--522中按治疗组列出的无事件生存期Kaplan-Meier曲线（意向治疗人群）
与 KEYNOTE-522 全球研究人群一致，该试验表明，在肿瘤表达 PD-L1 阳性 (CPS≥20) 亚组人群中， 与接受安慰剂联合化疗新辅助治疗后安慰剂治疗的患者相比， 接受帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗后帕博利珠单抗辅助治疗的患者中观察到 pCR 和 EFS 有临床意义的改善。表 24 和图 29 总结了该亚组人群的主要有效性结果。
86图 29：KEYNOTE-522 中按治疗组列出的无事件生存期 Kaplan-Meier 曲线（PD-L1 阳性 (CPS≥20)意向治疗人群）
使用EORTC QLQ-C30问卷评估了化疗加用帕博利珠单抗作为新辅助治疗和帕博利珠单抗作为辅助治疗对病人报告的健康相关生活质量的影响， 其中评分越高表示改善， 且10分或以上变化被认为有意义。 在新辅助治疗期间超过21周的随访期间，两组患者的总体健康状况/生活质量评估量表评分均出现相似的下降[最小二乘法（LS）均值(95%CI)：帕博利珠单抗联合化疗组为11.24 (12.82，9.66)，安慰剂联合化疗组为10.20 (12.30，-8.10)]。在辅助治疗期间超过24周的随访期间，两组患者的总体健康状况 /生活质量评估量表评分均出现相似的 上升[最小二乘法（LS）均值(95%CI)：帕博利珠单抗治疗组为 2.47(1.05，3.88)，安慰剂组为2.88(1.05，4.71)]。微卫星高度不稳定型或错配修复基因缺陷型肿瘤KEYNOTE-164 和 KEYNOTE-158：在 MSI-H 或 dMMR 型肿瘤患者中开展的开放性研究在两项多中心、非随机、开放性的多队列研究（ KEYNOTE-164 和
87KEYNOTE-158）中，探索了帕博利珠单抗在 497 例 MSI-H 或 dMMR 型肿瘤患者中的有效性。 这两项试验都排除了患有自身免疫疾病或需要接受免疫抑制剂治疗的疾病的患者。 不考虑患者的组织学分类， 分别使用聚合酶链式反应方法（PCR；当地或中心实验室） 或免疫组化方法（IHC； 当地或中心实验室）检测患者的 MSI或 MMR 肿瘤状态。• KEYNOTE-164 入组了在接受过基于氟尿嘧啶类药物和奥沙利铂或伊立替康 +/- 抗-VEGF/EGFR 单抗治疗后疾病进展的 124 例晚期 MSI-H 或dMMR 型结直肠癌（CRC）患者。• KEYNOTE-158 入组了在接受过既往治疗后疾病进展的 373 例晚期 MSI-H 或 dMMR 型非结直肠癌（非 CRC）患者。这些患者一部分前瞻性入组到 MSI-H/dMMR 型肿瘤队列（队列 K），另一部分在 10 个实体瘤队列的其中一个队列中被回顾性确认（队列 A-J）。患者接受帕博利珠单抗 200 mg ，每 3 周一次，直到出现不可耐受的毒性、疾病进展或治疗最长至 24 个月。第一年治疗中每 9 周进行一次肿瘤评估，之后每 12 周进行一次。主要有效性结局指标是 由 BICR 根据 RECIST 1.1 （在KEYNOTE-158 中修改为可跟踪最多 10 个靶病灶，每个器官最多 5 个靶病灶）评估的 ORR 和 DoR。研究人群的特征为中位年龄 60 岁， 其中36%为 65 岁或以上；44%为男性；78%是白人，14%是亚洲人，4%为美洲印第安人或阿拉斯加本地人，3%为黑人；45%患者的 ECOG PS 为 0，55%患者的 ECOG PS 为 1。92%的患者患有转移性疾病，4%的患者患有局部晚期、 不可切除的疾病。37%的患者既往接受过一线治疗，61%的患者既往接受过二线或二线以上治疗。接受帕博利珠单抗治疗的 497 例患者的中位随访时间为 20.5 个月。 表25 和表 26 总结了有效性结果。
88表25：MSI-H/dMMR型肿瘤患者的有效性结果终点 n=497客观缓解率*ORR %，（95% CI） 34%（30, 38）完全缓解 11%部分缓解 23%疾病稳定 18%疾病控制率† 52%缓解持续时间*中位数，月（范围） 63.2（1.9+, 63.9+）持续时间 ≥ 36 个月的患者人数百分比 75%‡至缓解时间中位数，月（范围） 2.2（1.3, 49.3）PFS*中位数，月（95% CI） 4.0（2.4, 4.2）6 个月 PFS 率 44%24 个月 PFS 率 30%OS中位数，月（95% CI） 23.8（18.9, 29.5）12 个月 OS 率 63%24 个月 OS 率 50%* 由 BICR 根据 RECIST 1.1 进行的评估† 基于疾病稳定或更好结局的最佳缓解‡ 基于 Kaplan-Meier 估计；包括缓解至 36 个月或更长时间的 65例患者+ 表示持续缓解
89表 26：按肿瘤类型列示的缓解情况
客观缓解率 缓解持续时间范围N n（%） 95% CI （月）CRC 124 42（34%） （26%, 43%） （4.4, 58.5+）非 CRC 373 126（34%） （29%, 39%） （1.9+, 63.9+）子宫内膜癌 94 47（50%） （40%, 61%） （2.9, 63.2）胃或胃食管结合部癌 51 20（39%） （26%, 54%） （1.9+, 63.0+）小肠癌 27 16（59%） （39%, 78%） （3.7+, 57.3+）卵巢癌 25 8（32%） （15%, 54%） （4.2, 56.6+）胆道癌 22 9（41%） （21%, 64%） （6.2, 49.0+）胰腺癌 22 4（18%） （5%, 40%） （8.1, 24.3+）脑肿瘤 21 1（5%） （0%, 24%） 18.9肉瘤 14 3（21%） （5%, 51%） （35.4+, 57.2+）乳腺癌 13 1（8%） （0%, 36%） 24.3+其他* 12 4（33%） （10%, 65%） （6.2+, 32.3+）宫颈癌 11 1（9%） （0%, 41%） 63.9+神经内分泌肿瘤 11 1（9%） （0%, 41%） 13.3前列腺癌 8 1（13%） （0%, 53%） 24.5+肾上腺皮质癌 7 1（14%） （0%, 58%） 4.2间皮瘤 7 0（0%） （0%, 41%）甲状腺癌 7 1（14%） （0%, 58%） 8.2小细胞肺癌 6 2（33%） （4%, 78%） （20.0, 47.5）膀胱癌 6 3（50%） （12%, 88%） （35.6+, 57.5+）唾液腺癌 5 2（40%） （5%, 85%） （42.6+, 57.8+）肾细胞癌 4 1（25%） （0%, 81%） 22.0* 包括的瘤种（n） ：肛门癌（3）、HNSCC（1） 、鼻咽癌（1） 、腹膜后肿瘤（1）、睾丸癌（1） 、阴道癌（1） 、外阴癌（1）、阑尾腺癌，NOS（1） 、肝细胞癌（1）和来源不明原因肿瘤（1）。+ 表示持续缓解
KEYNOTE-158 L 队列：在既往接受过治疗的中国 MSI-H 或 dMMR 型肿瘤患者中开展的开放性研究在30例中国 MSI-H或dMMR型肿瘤 患者中 评估了帕博利珠单抗的有效性（KEYNOTE-158 L队列）。研究人群特征为中位年龄57岁，其中23%为65岁或以上；33%为男性；17%患者的ECOG PS为0，83%患者的ECOG PS为1。90%的患者患有转移性疾病，10%的患者患有局部晚期、 不可切除的疾病。43%的患者既往接受过二线或以上治疗。接受帕博利珠单抗治疗的30例患者的中位随访时间为16.9个月。 表27和28总结了有效性结果。
90表27：KEYNOTE-158 L队列MSI-H/dMMR型肿瘤患者的有效性结果终点 n=30客观缓解率*ORR%，（95% CI） 67%（47, 83）完全缓解 20%部分缓解 47%疾病稳定 10%疾病控制率† 77%缓解持续时间*中位数，月（范围） 未达到（1.8+, 29.5+）持续时间 ≥18 个月的患者人数百分比 86%‡至缓解时间中位数，月（范围） 2.1（1.9, 7.2）PFS*中位数，月（95% CI） 未达到（8.1, 未达到）6 个月 PFS 率 73%18 个月 PFS 率 63%OS中位数，月（95% CI） 未达到（19.1, 未达到）12 个月 OS 率 79%18 个月 OS 率 79%* 由 BICR 根据 RECIST 1.1 进行的评估† 基于疾病稳定或更好结局的最佳缓解‡ 基于 Kaplan-Meier 估计+ 表示持续缓解
表28：KEYNOTE-158 L队列按肿瘤类型列示的缓解情况
客观缓解率 缓解持续时间范围N n（%） 95% CI （月）子宫内膜癌 13 9（69%） （39%, 91%） （4.4+, 16.3+）胃或胃食管结合部癌 10 6（60%） （26%, 88%） （3.6+, 26.8+）结直肠癌 5 4（80%） （28%, 99%） （1.8+, 26.1+）其他* 2 CR，PD 29.5+* 包括的瘤种（n） ：胆道癌（1） 、双重原发性宫颈癌和卵巢癌（1）。CR = 完全缓解PD = 疾病进展+ 表示持续缓解
91胃癌KEYNOTE-859：在未接受过治疗的 HER2 阴性胃癌患者中开展的联合治疗的对照试验KEYNOTE-859是一项在1579例无论PD-L1状态、既往未接受过系统性治疗的HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌患者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验， 探索了帕博利珠单抗联合含氟尿嘧啶类和铂类化疗的有效性。患有在2年内需要全身治疗的自身免疫性疾病或需要免疫抑制治疗的疾病的患者不符合入选标准。随机分组按照PD-L1表达状态(CPS ≥1 或 <1)，化疗方案（5-FU联合顺铂[FP]或卡培他滨联合奥沙利铂[CAPOX]） ， 和地理区域 （欧洲/以色列/北美/澳大利亚， 亚洲或世界其他地区） 进行分层。 患者被随机 （1:1） 分配至以下治疗组之一；除卡培他滨口服给药以外，所有研究药物均通过静脉输注给药，每3周为
• 帕博利珠单抗 200 mg，研究者选择的联合化疗方案：顺铂80 mg/m 2 和5-FU (800 mg/m 2/天，连续5天) (FP) 或者奥沙利铂130 mg/m 2 和卡培他滨 (1000 mg/m2，每天2次，连续口服14天) (CAPOX) ；最多治疗35个周期。每个周期用药的第一天在化疗药物之前给予帕博利珠单抗。• 安慰剂，研究者选择联合化疗方案：顺铂80 mg/m2 和 5-FU (800 mg/m2/天，连续5天) (FP) 或者奥沙利铂130 mg/m2 和卡培他滨 (1000 mg/m2，每天2次， 连续口服14天) (CAPOX) ； 最多治疗35个周期。 每个周期用药的第一天在化疗药物之前给予安慰剂帕博利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗治疗持续至由 BICR基于RECISTv1.1评估的疾病进展，不可耐受的毒性或至多24个月。如果患者临床稳定，且研究者评估临床获益， 在发生RECIST v1.1定义的疾病进展后可以继续治疗。 每6周对肿瘤状态进行评估。主要有效性结局指标为 OS。其他次要有效性结局指标为BICR根据RECIST v1.1评估的PFS、ORR和DOR。研究人群的特征为： 中位年龄为62岁 （范围：21-86岁） ，39%为65岁或以上；68%为男性；55%为白人，34%为亚裔；37%的ECOG PS为0分，63%的ECOG PS为1分。97%的患者患有转移性疾病 （Ⅳ期） ，3%的患者患有局部晚期不可切除疾病。78%的患者的肿瘤表达PD-L1 CPS ≥1，5%的患者 （n=74） 的肿瘤为MSI-H型。
9286%的患者接受了CAPOX化疗。与安慰剂联合化疗相比，被随机分配至帕博利珠单抗联合化疗组的患者的OS、PFS和ORR均表现出具有统计学显著性的改善。 表29和图30总结了有效性结果。表 29：KEYNOTE-859 研究的有效性结果终点 帕博利珠单抗200 mg 每 3 周一次
FP 或 CAPOXn=790安慰剂
FP 或 CAPOXn=789OS发生事件的患者人数 (%) 603 (76) 666 (84)中位值（月）* (95% CI) 12.9 (11.9,14.0) 11.5 (10.6,12.1)风险比† (95% CI) 0.78 (0.70, 0.87)p值 (分层对数秩检验) ‡ <0.0001PFS发生事件的患者人数 (%) 572 (72) 608 (77)中位值（月）* (95% CI) 6.9 (6.3, 7.2) 5.6 (5.5, 5.7)风险比† (95% CI) 0.76 (0.67, 0.85)p 值 (分层对数秩检验) ‡ <0.0001客观缓解率ORR§ (95% CI) 51% (47.7, 54.8) 42% (38.5, 45.5)完全缓解率 9% 6%部分缓解率 42% 36%差异 (95% CI) 9% (4.4, 14.1)p值¶ 0.00009缓解持续时间 n=405 n=331中位值（月） （范围） 8.0 (1.2+ - 41.5+) 5.7 (1.3+ - 34.7+)持续时间≥ 12个月的% * 39% 26%持续时间≥ 24个月的%* 27% 13%*基于 Kaplan-Meier 评估†基于分层Cox比例风险模型‡基于分层对数秩检验的单侧p值§缓解:最佳客观缓解为经确认的完全缓解或部分缓解¶基于分层 Miettinen 和 Nurminen 方法计算的单侧 p 值
93图 30：KEYNOTE-859 中各治疗组的总生存期 Kaplan-Meier 曲线
KEYNOTE-859 研究中总计有 236 例中国患者进行了随机分组： 帕博利珠单抗联合化疗组中有 126 例患者，安慰剂联合化疗组中有 110 例患者。与 KEYNOTE-859 全球人群一致，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗既往未接受过治疗的局部晚期不可切除或转移性 胃或胃食管结合部腺癌的中国患者的 OS、PFS 和 ORR 改善具有临床意义。在所有中国患者中，OS HR 为 0.68（95% CI：0.50，0.91；标称 p = 0.0053），帕博利珠单抗联合化疗组的中位 OS 为 15.9 个月 （95% CI：13.2，19.2），安慰剂联合化疗组为 12.2个月（95% CI ：10.6，14.1）。PFS HR 为 0.65（95% CI ：0.48，0.88；标称 p =0.0028） ； 帕博利珠单抗联合化疗组的中位PFS 为 8.1 个月 （95% CI：6.9，9.6），安慰剂联合化疗组为 5.7 个月（95% CI ：4.5，6.5）。 表 30 和图 31 总结了中国患者的有效性结果。
总生存期(%)时间（月）治疗组 第 12 个月 OS 率 第 24 个月 OS 率 HR (95% CI) p 值帕博利珠单抗 + 化疗 53% 28% 0.78 (0.70, 0.87) <0.0001化疗 47% 19%暴露于风险的例数帕博利珠单抗 + 化疗化疗
94表 30：KEYNOTE-859 研究中中国胃癌患者的有效性结果终点 帕博利珠单抗200 mg 每 3 周一次
FP or CAPOXn=126安慰剂
FP or CAPOXn=110OS发生事件的患者人数 (%) 88 (70) 85 (77)中位值（月）* (95% CI) 15.9 (13.2,19.2) 12.2 (10.6,14.1)风险比† (95% CI) 0.68 (0.50, 0.91)p值 (未分层对数秩检验) ‡ 0.0053††PFS发生事件的患者人数(%) 88 (70) 83 (75)中位值（月）* (95% CI) 8.1 (6.9, 9.6) 5.7 (4.5, 6.5)风险比† (95% CI) 0.65 (0.48, 0.88)p值 (未分层对数秩检验) ‡ 0.0028††客观缓解率ORR§ (95% CI) 69% (60.2, 77.0) 45% (35.9, 55.2)完全缓解率 10% 5%部分缓解率 60% 40%差值 (95% CI) 24% (11.0, 35.5)p值¶ 0.00013††缓解持续时间 n=87 n=50中位值（月） （范围） 8.2 (1.2+ - 34.6+) 5.5 (1.3+ - 31.2+)*基于 Kaplan-Meier 评估†基于未分层的Cox比例风险模型‡基于未分层对数秩检验的单侧标称p值§缓解: 最佳客观缓解为经确认的完全缓解或部分缓解¶基于未分层 Miettinen & Nurminen 方法计算的单侧标称 p 值††标称p值; 未进行多重性调整
95
图 31：KEYNOTE-859 中各治疗组的中国患者的总生存期 Kaplan-Meier 曲线
KEYNOTE-811：局部晚期不可切除或转移性 HER2 阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗KEYNOTE-811 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，该研究入组了 698 例既往未接受过转移性疾病全身性治疗的晚期 HER2 阳性胃或胃食管结合部腺癌患者（不考虑 PD-L1 表达状态） ，考察了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗+含氟尿嘧啶和铂类药物化疗的有效性。患有在 2 年内需要全身治疗的自身免疫性疾病或需要免疫抑制治疗的疾病的患者不符合入选标准。随机化按 PD-L1 表达（CPS≥1 或 CPS<1） 、 化疗方案 （5-FU+顺铂[FP]或卡培他滨+奥沙利铂[CAPOX]）和地理区域（欧洲/以色列/北美/澳大利亚、亚洲或世界其他地区）进行分层。患者按 1:1 的比例随机分配至以下治疗组之一；除卡培他滨需口服外，所有研究药物均通过静脉输注给药，每 3 周为一个周期：• 帕博利珠单抗 200 mg、 曲妥珠单抗8 mg/kg（首次输注） 和6 mg/kg（后续周期） ，随后接受研究者选择的联合化疗，即顺铂80 mg/m 2（最多 6个周期） 和5-FU 800 mg/m2/天 （持续5 天） （FP） 或奥沙利铂130 mg/m2治疗组 第 12 个月 OS 率 第 24 个月 OS 率 HR (95% CI) p 值帕博利珠单抗 + 化疗 65% 33% 0.68 (0.50, 0.91) 0.0053化疗 51% 22%总生存期(%)时间（月）暴露于风险的例数帕博利珠单抗 + 化疗化疗
96（最多 6-8 个周期）和卡培他滨 1000 mg/m 2（一天两次，持续 14 天）（CAPOX） 。每个周期的第1 天，在曲妥珠单抗和化疗药物给药前给予帕博利珠单抗。• 安慰剂、曲妥珠单抗 8 mg/kg（首次输注）和 6 mg/kg（后续周期） ，随后接受研究者选择的联合化疗， 即顺铂80 mg/m2（最多 6 个周期） 和5-FU 800 mg/m2/天（持续 5 天） （FP）或奥沙利铂 130 mg/m2（最多 6-8 个周期）和卡培他滨 1000 mg/m2（一天两次，持续 14 天） （CAPOX） 。每个周期的第 1 天，在曲妥珠单抗和化疗药物给药前给予帕博利珠单抗。帕博利珠单抗、 曲妥珠单抗和化疗或安慰剂、 曲妥珠单抗和化疗治疗将持续到 BICR 根据 RECIST v1.1 确定的疾病进展，不可耐受的毒性或完成最长 24 个月治疗。如果患者的临床状况稳定且研究者认为患者获得临床获益，则允许在RECIST 定义的疾病进展后继续治疗。每 6 周进行一次肿瘤状态评估。KEYNOTE-811 中，698 例接受随机分配的患者中，594 例（85%） 为肿瘤表达 PD-L1 且 CPS≥1。使用 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 试剂盒测定 PD-L1 状态。这 594 例患者人群的特征为：中位年龄为 63 岁（范围：19-85 岁） ，43%的患者年龄为≥65 岁；80%为男性；63%为白种人，33%为亚裔，0.7%为黑人；42%为ECOG PS 0 分，58%为 ECOG PS 1 分。98%的患者患有转移性疾病（IV 期） ，2%的患者患有局部晚期不可切除疾病。95%（n=562） 为非MSI-H 肿瘤，1%（n=8）为 MSI-H 肿瘤，4%（n=24） 为肿瘤状态未知。 85%的患者接受了 CAPOX 方案。主要有效性结局指标为 BICR 根据 RECIST 1.1 评估的 PFS 以及 OS。 次要有效性结局指标包括 BICR 根据 RECIST 1.1 评估的 ORR 和 DOR。在总体人群中， 与安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗组相比， 随机分配至帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组的患者在最终分析时的 OS（HR 0.80 ，95% CI0.67，0.94；单侧 p 值=0.004）和在预先规定的期中分析时的 PFS（HR 0.72 ，95% CI 0.60，0.87；p 值=0.0002）均表现出具有统计学显著的改善。在对总体人群中接受随机化的前 264 例患者 （帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组 133 例患者，安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗组 131 例患者） 进行的预先规定的期中分析结果显示，与安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗组相比，随机分配至帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组 的患者的客观缓解率 表现出具有统计学显著的改善（74.4%与 51.9%，差异为 22.7%；95% CI（11.2，33.7）；单侧 p 值<
970.0001）。预先设定的亚组分析表明，在肿瘤表达 PD-L1 CPS ≥1 的患者群体中，在曲妥珠单抗和化疗中加用帕博利珠单抗显示出更大的获益。表 31 以及图 32 和 33 总结了肿瘤表达 PD-L1 CPS≥1 这一预先设定的患者亚组在最终分析时的有效性结果。表 31：KEYNOTE-811 中 PD-L1 表达（CPS≥1）患者中的有效性结果终点帕博利珠单抗200mg 每 3 周一次曲妥珠单抗氟尿嘧啶和铂类化疗n=298安慰剂
曲妥珠单抗氟尿嘧啶和铂类化疗n=296OS发生事件的患者例数（%） 226 (76%) 244 (82%)中位值（月）（95% CI） 20.1 (17.9, 22.9) 15.7 (13.5, 18.5)风险比*（95% CI） 0.79 (0.66, 0.95)p 值† 0.0062PFS发生事件的患者例数（%） 221 (74%) 226 (76%)中位值（月）（95% CI） 10.9 (8.5, 12.5) 7.3 (6.8, 8.4)风险比*（95% CI） 0.72 (0.60, 0.87)p 值† 0.0003客观缓解率ORR‡（95% CI） 73% (67.7, 78.1) 58% (52.6, 64.1)完全缓解率 17% 10%部分缓解率 56% 48%差异（95% CI） § 15% (7, 22)p 值§ 0.00008缓解持续时间 n=218 n=173中位值（月）（范围） 11.3 (1.1+, 60.8+) 9.6 (1.4+, 60.5+)持续缓解时间≥6 个月的百分比¶ 75% 68%持续缓解时间≥12 个月的百分比¶ 49% 42%* 基于未分层的Cox比例风险模型† 基于未分层的对数秩检验的单侧标称p值‡ 缓解：最佳客观缓解为经确认的完全缓解或部分缓解§ 基于未分层的Miettinen和Nurminen方法；p值为单侧标称p值¶ 基于Kaplan-Meier方法估计
98图32：KEYNOTE-811中各治疗组的总生存期Kaplan-Meier曲线（CPS≥1）
治疗组 第 12 个月 OS 率 第 24 个月 OS 率 HR (95% CI) p 值帕博利珠单抗+SOC 69.5% 42.6% 0.79 (0.66, 0.95) 0.0062SOC 60.8% 35.4%总生存期 (%)时间（月）暴露于风险的例数帕博利珠单抗 + SOCSOC
99图33：KEYNOTE-811中各治疗组的无进展生存期Kaplan-Meier曲线（CPS≥1）
KEYNOTE-811 研究中总计有 121 例中国患者进行了随机分组：帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组中有 60 例患者，安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗组中有 61 例患者。KEYNOTE-811 研究入组的大部分中国患者为肿瘤表达 PD-L1 且CPS≥1（105 [87%]） ，其中帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组与安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗组分别有 52 例和 53 例患者。治疗组间的基线特征均衡。 中国亚组患者的 PFS 和 OS 的主要分析结果显示了与全球人群结果一致的治疗获益。宫颈癌KEYNOTE-A18：在局部晚期宫颈癌患者中开展的与放化疗联合治疗的对照试验KEYNOTE-A18 是一项在 1,060 例既往未接受过任何宫颈癌根治性手术、 放疗或系统治疗的局部晚期宫颈癌患者中进行的多中心、 随机、 双盲、 安慰剂对照治疗组 第 12 个月 PFS 率 第 24 个月 PFS 率 HR (95% CI) p 值帕博利珠单抗+SOC 46.0% 24.3% 0.72 (0.60, 0.87) 0.0003SOC 33.1% 13.9%无进展生存期 (%)时间（月）暴露于风险的例数帕博利珠单抗 + SOCSOC
100研究，探索了帕博利珠单抗联合顺铂和外照射放疗（EBRT） 继以近距离放疗 （BT）的有效性。601 例国际妇产科联盟（FIGO）2014 III -IVA 期（肿瘤累及下阴道，伴或不伴扩展至盆腔侧壁或肾盂积水 /无功能肾脏或已扩散至邻近盆腔器官）淋巴结阳性或淋巴结阴性疾病患者，459 例 FIGO 2014 IB2-IIB 期 （肿瘤病灶＞4 cm或临床可见病灶已扩散至子宫外但未延伸至盆腔壁或阴道下三分之一） 淋巴结阳性疾病患者。 在治疗2 年内患有需要系统治疗的自身免疫性疾病或患有需要免疫抑制治疗的医学病症的患者不符合入选资格。 随机分组的分层因素包括： 计划进行的 EBRT 类型（调强放疗[IMRT]或容积旋转调强放疗[VMAT] 与非 IMRT 和非 VMAT），筛选时的宫颈癌分期（FIGO 2014 IB2-IIB 期与 III-IVA 期）以及计划的放疗总剂量 （根据等效剂量[EQD2]确定 EBRT + BT 剂量＜70 Gy 与≥70 Gy）。
• 帕博利珠单抗 200 mg 静脉输注每 3 周一次（5 个周期）联合顺铂 40mg/m2 静脉输注每周一次（5 个周期，根据当地实践可选择进行第 6次输注）以及放疗（EBRT，随后 BT），随后给予帕博利珠单抗 400mg 静脉输注每 6 周一次（15 个周期）。• 安慰剂静脉输注每 3 周一次 （5 个周期） 联合顺铂40 mg/m2 静脉输注每周一次（5 个周期，根据当地实践可选择进行第 6 次输注）以及放疗（EBRT，随后 BT），随后给予安慰剂静脉输注每 6 周一次（15 个周期）。治疗持续直至出现研究者根据 RECIST v1.1 评估的疾病进展或不可耐受的毒性。 前2 年每 12 周进行一次肿瘤状态评估， 第3 年每 24 周进行一次， 然后每年进行一次。在 KEYNOTE-A18 研究入组的 601 例患有 FIGO 2014 III-IVA 期疾病的患者中，其基线特征为： 中位年龄为51 岁 （范围：22-87 岁） ，16%为 65 岁或以上；36%为白人，1%为黑人，34%为亚裔，38%为西班牙裔或拉丁裔；68%的 ECOGPS 为 0，32%的 ECOG PS 为 1；93%为 CPS≥1；71%为盆腔和/或主动脉旁淋巴结阳性，29%为盆腔和主动脉旁淋巴结阴性，86%接受 IMRT 或 VMAT 外照射
101放疗，90%放疗剂量≥70 Gy（EQD2）。84%患者为鳞状细胞癌，16%患者为非鳞状细胞癌。主要有效性结局指标为 PFS（研究者根据 RECIST v1.1 或组织病理学确认进行评估）和 OS。研究表明，在总体人群中，与安慰剂联合放化疗相比，随机分配至帕博利珠单抗联合放化疗的患者在预先规定的首次期中分析（数据库截止日期：2023 年 1 月 9 日）的 PFS[HR 0.70 （95% CI 0.55，0.89；p 值=0.0020）]和预先规定的第二次期中分析（数据库截止日期：2024 年 1 月 8 日）的 OS[HR 0.67（95% CI 0.50，0.90；p 值=0.0040）]均表现出具有统计学显著性的改善。表 32总结了 FIGO 2014 III -IVA 期疾病患者在预先规定的第二次期中分析的关键有效性结果，中位随访时间为 26.6 个月（范围：0.9 至 41.7 个月）。基于该分析的FIGO 2014 III-IVA 期疾病患者的 OS 和 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线如图 34 和 35。表 32：KEYNOTE-A18 研究中 FIGO 2014 III-IVA 期宫颈癌患者的有效性结果终点 帕博利珠单抗200 mg 每 3 周一次和 400mg 每 6 周一次，联合CRTn=296安慰剂联合 CRTn=305OS发生事件的患者人数（%） 43 (15%) 73 (24%)中位值，月（95% CI） NR (NR, NR) NR (NR, NR)第 24 个月 OS 率（95% CI） 87% (82, 90) 78% (73, 83)第 36 个月 OS 率（95% CI） 82% (76, 87) 71% (64, 76)风险比*（95% CI） 0.57 (0.39, 0.83)p 值† 0.0016研究者评估的 PFS发生事件的患者人数（%） 79 (27%) 125 (41%)中位值，月（95% CI） NR (NR, NR) NR (26.3, NR)第 12 个月 PFS 率（95% CI） 82% (77, 86) 70% (65, 75)第 24 个月 PFS 率（95% CI） 73% (67, 78) 57% (51, 63)风险比*（95% CI） 0.57 (0.43, 0.76)p 值† <0.0001* 基于未分层 Cox 比例风险模型† 基于未分层对数秩检验的单侧标称 p 值；未调整多重性CRT = 放化疗NR = 未达到数据库截止日期：2024 年 1 月 8 日
102图 34： KEYNOTE-A18 研究中 FIGO 2014 III-IVA 期宫颈癌患者不同治疗组的总生存期 Kaplan-Meier 曲线*
*数据库截止日期：2024 年 1 月 8 日
图 35：KEYNOTE-A18 研究中 FIGO 2014 III-IVA 期宫颈癌患者不同治疗组的无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线*
*数据库截止日期：2024 年 1 月 8 日
103KEYNOTE-A18研究中总计有149例中国患者进行了随机分组：帕博利珠单抗联合放化疗组有77例患者，安慰剂联合放化疗组有72例患者。FIGO 2014 III -IV A期淋巴结阳性或淋巴结阴性患者有 112例，FIGO 2014 IB2 -IIB期淋巴结阳性患者有37例。治疗组间的基线特征均衡。与安慰剂联合放化疗相比， 帕博利珠单抗联合放化疗的FIGO 2014 III-IV A期中国患者在预先规定的第二次期中分析（数据库截止日期：2024年1月8日）时， OS HR 为0.34（95% CI 0.12, 0.95; 标称p=0.0157）， PFS HR 为0.35（95% CI 0.16, 0.74; 标称p=0.0019）。中国亚组患者的OS和PFS分析结果显示与全球人群的分析结果具有良好的一致性治疗获益。尿路上皮癌KEYNOTE-A39： 在尿路上皮癌患者中开展的与注射用维恩妥尤单抗联合治疗的对照试验KEYNOTE-A39 是一项在 886 例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中开展的开放性、 多中心、 随机、 阳性对照试验， 评价了帕博利珠单抗联合注射用维恩妥尤单抗的有效性。该试验排除了患有自身免疫性疾病或需要免疫抑制剂治疗的医学疾病，存在活动性 CNS 转移瘤，现患有≥2 级的感觉或运动神经病，或患有定义为糖化血红蛋白（HbA1c）≥8%或 HbA1c≥7%并伴有糖尿病相关症状的糖尿病控制不佳，肺炎或其他形式的间质性肺病的患者。该试验纳入了接受过新辅助化疗或膀胱切除术后接受辅助化疗且在治疗完成后>12 个月复发的患者。如果患者符合以下至少一项标准，则被认为顺铂不耐受：肾小球滤过率 30-59 mL/min、ECOG PS≥2、听力损失≥2 级或 NYHA III 级心脏衰竭。允许随机分配至吉西他滨联合铂类化疗组的患者接受免疫维持治疗。 随机化按顺铂耐受性 （耐受或不耐受）、PD-L1 表达（根据 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 试剂盒检测的 CPS ≥ 10 或CPS < 10）和肝脏转移（存在或不存在）进行分层。患者随机（1:1）分配至以下治疗组之一；所有研究药物均通过静脉输注给药。• 在每 21 天为周期的第 1 天给予帕博利珠单抗 200 mg 持续 30 分钟，并在第 1 天和第 8 天给予注射用维恩妥尤单抗 1.25 mg/kg。• 在每 21 天为周期的第 1 天和第 8 天给予吉西他滨 1000 mg/m 2，并在第 1天给予研究者选择的顺铂 70 mg/m2 或卡铂 （根据当地指南，AUC = 4.5 或
1045 mg/mL/min）。帕博利珠单抗 和注射用维恩妥尤单抗 持续治疗直至出现根据 RECIST v1.1定义的疾病进展、不可耐受的毒性，或者对于帕博利珠单抗，治疗最多 35 个周期（最长约 2 年） 。每9 周进行一次肿瘤状态评估，持续 18 个月，此后每 12 周进行一次。886 例尿路上皮癌患者的基线特征为： 中位年龄为 69 岁；77%为男性；67%为白种人。95%的患者疾病分期为 M1，5%的患者疾病分期为 M0。73%的患者原发肿瘤位于下尿路，27%的患者原发肿瘤位于上尿路。54%的患者可耐受顺铂，58%的患者 PD- L1 高表达，72%的患者有内脏转移， 其中22%有肝脏转移。20%的患者肾功能正常，37%、41%和 2%的患者分别表现为轻度、 中度或重度肾功能受损。97%的患者 ECOG PS 为 0-1，3%的患者 ECOG PS 为 2。85%的患者为移行细胞癌（TCC）组织学，2%的患者为 TCC 伴其他组织学，6%的患者为 TCC伴鳞状分化。吉西他滨联合铂类化疗组中 32%的患者接受了免疫维持治疗。主要有效性结局指标为 BICR 根据 RECIST v1.1 评估的 PFS 和 OS。 其他结局指标为 BICR 根据 RECIST v1.1 评估的 ORR 和 DoR 以及至疼痛进展时间（TTPP）。与随机分配至吉西他滨联合铂类化疗的患者相比，被随机分配至帕博利珠单抗联合注射用维恩妥尤单抗治疗的患者的 OS、PFS 和 ORR 显示出具有统计学显著性的改善。接受帕博利珠单抗联合注射用维恩妥尤单抗治疗的 442 例患者的中位随访时间为 17.3 个月 （范围：0.3-37.2 个月） 。关键有效性结果总结见表 33 以及图 36和 37。
105表 33：KEYNOTE-A39 研究中尿路上皮癌患者的有效性结果终点 帕博利珠单抗200 mg，每 3 周一次联合注射用维恩妥尤单抗n=442吉西他滨联合铂类化疗接受或不接受免疫维持治疗n=444OS发生事件的患者人数（%） 133 (30%) 226 (51%)中位值，（月）（95% CI） 31.5 (25.4, NR) 16.1 (13.9, 18.3)风险比*（95% CI） 0.47 (0.38, 0.58)p 值† <0.00001PFS发生事件的患者人数（%） 223 (50%) 307 (69%)中位值，（月）（95% CI） 12.5 (10.4, 16.6) 6.3 (6.2, 6.5)风险比*（95% CI） 0.45 (0.38, 0.54)p 值† <0.00001客观缓解率‡ORR§ %（95% CI） 68% (63.1, 72.1) 44% (39.7, 49.2)p 值¶ <0.00001缓解持续时间中位值（月）（范围） NR(2.0+, 28.3+)7.0(1.5+, 30.9+)* 基于分层Cox比例风险回归模型† 基于分层对数秩检验的双侧p值‡ 仅包括基线时有可测量病灶的患者§ 基于最佳总缓解为经确认的完全缓解或部分缓解的患者¶ 基于PD-L1表达、顺铂耐受性和肝脏转移分层的Cochran-Mantel-Haenszel检验的双侧p值NR =未达到
106图 36：KEYNOTE-A39 总生存期 Kaplan-Meier 曲线
图 37：KEYNOTE- A39 无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线
107