帕博利珠单抗注射液

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帕博利珠单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：帕博利珠单抗注射液商品名称：可瑞达/Keytruda英文名称：Pembrolizumab Injection汉语拼音：Pabolizhu Dankang Zhusheye

活性成份：帕博利珠单抗辅料：L-组氨酸，蔗糖，聚山梨酯80，注射用水

应为液体，基本不含可见颗粒。

帕博利珠单抗适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。该适应症在中国是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性临床试验能否证实中国患者的长期临床获益。

100mg/4ml

本品须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。推荐剂量帕博利珠单抗的推荐给药方案为 2 mg/kg剂量静脉输注 30 分钟以上，每 3 周给药一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。已观察到接受帕博利珠单抗治疗肿第 2 页/共 30 页瘤的非典型反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小） 。如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。有关永久停药或暂停给药的指南，请见表 1 所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见

。表 1 推荐的帕博利珠单抗治疗调整方案免疫相关性不良反应 严重程度 治疗调整肺炎2级 暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*3级或4级，或复发性2级 永久停药结肠炎2级或3级 暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*4级或复发性3级 永久停药肾炎2级，肌酐>正常上限（ULN）的1.5倍且≤3倍 暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*≥3级，肌酐> ULN的3倍 永久停药内分泌疾病有症状的垂体炎1型糖尿病伴高血糖>3级（血糖>250 mg/dL或>13.9 mmol/L）或相关的酮症酸中毒甲状腺功能亢进≥3级暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*对于3级或4级内分泌疾病患者已改善至2级或更低，并且有临床症状的可通过激素替代进行控制，可考虑在逐渐降低皮质类固醇剂量后（如果需要）继续使用帕博利珠单抗治疗。否则治疗应该停止。甲状腺功能减退症可以用替代疗法进行管理而无需中断治疗。肝炎2级，天门冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）> ULN的3-5倍，或总胆红素> ULN的1.5-3倍暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*≥3级，AST或ALT> ULN的5倍，或总胆红素> ULN的3倍 永久停药对于开始治疗时2级AST或ALT升高的肝转移患者，AST或ALT较基线升高≥50%且持续≥1周永久停药第 3 页/共 30 页皮肤反应3级或疑似Stevens-Johnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*4级或确认SJS或TEN 永久停药其他免疫相关不良反应根据反应的严重程度和类型（2级或3级）暂停使用，直至不良反应恢复至0-1级*3级或4级心肌炎3级或4级脑炎3级或4级格林巴利综合征永久停药4级或复发性3级 永久停药输液相关反应 3级或4级 永久停药注：毒性等级依据国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0 版（NCI-CTCAE v.4）。* 如果在给予最后一剂帕博利珠单抗后 12 周内治疗相关毒性未恢复到 0-1 级，或在 12 周内皮质类固醇剂量不能降至每天≤10 mg 泼尼松或等效药物，则帕博利珠单抗应永久停药。既往出现过免疫相关性心肌炎的患者重新开始帕博利珠单抗治疗的安全性尚不明确。除非表 1 中另有规定，否则对于 4 级或 3 级复发性不良反应，帕博利珠单抗应永久停药。特殊人群儿童人群帕博利珠单抗在儿童人群（<18 岁）中的安全性和有效性尚不明确。无相关数据。老年人群老年（≥65 岁）与年轻患者（<65 岁）在安全性或有效性上未出现总体的差异。无需在这一人群中进行剂量调整。肾功能不全轻度或中度肾功能不全患者 无需剂量调整。帕博利珠单抗尚未在重度肾功能不全患者中进行研究（参见

和

） 。肝功能不全轻度肝功能受损患者无需剂量调整。 帕博利珠单抗 尚未在中度或重度肝功能第 4 页/共 30 页不全患者中进行研究（参见

和

） 。眼黑色素瘤帕博利珠单抗在眼黑色素瘤患者上 的安全性和有效性数据有限（参见

） 。给药方法帕博利珠单抗必须通过静脉输注 30 分钟以上。帕博利珠单抗不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。

溶液制备和输液 请勿摇晃药瓶。 使用前将药瓶恢复至室温（25℃或以下） 。 稀释前，药瓶可从冰箱取出（温度在 25℃或以下）最长放置 24 小时。 给药前应目测注射用药是否存在 悬浮颗粒和变色的情况。浓缩液是一种无色至轻微乳白色、无色至微黄色溶液。如果观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。 抽取所需体积最多 4 mL （100 mg ）浓缩液，转移到含有 9 mg/mL（0.9%）氯化钠或 50 mg/mL（5%）葡萄糖的静脉输液袋中，制备最终浓度范围为 1 至 10 mg/mL的稀释液。每个小瓶过量灌装 0.25ml（每个小瓶的总内容物为 4.25ml） ，以确保能回收4ml 浓缩液。将稀释液轻轻翻转混匀。 从微生物学的角度，本品一经稀释必须立即使用。不得冷冻。稀释溶液如不能立即使用，在 2-8℃条件下，理化稳定性为 24 小时。该 24 小时包括室温下（25℃或以下）最长保存 6 小时。冷藏后，药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前恢复至室温。使用内置或外加一个无菌 、无热原、低蛋白结合的 0.2~5μm 过滤器的输液管线进行静脉输注，输液时间应大于 30 分钟。 请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。第 5 页/共 30 页 帕博利珠单抗仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。应根据当地要求对任何未使用的医药产品或废物进行处置。

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国外临床试验安全性特征总结帕博利珠单抗最常发生免疫相关不良反应。其中大部分（包括重度反应）会在给予适当的 药物治疗或停用帕博利珠单抗后缓解（见下文 “选定不良反应描述 ”）。临床研究中，已在 3,830 例晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤及尿路上皮癌患者中评价了帕博利珠单抗 4 个剂量（2 mg/kg 每 3 周 1 次， 200 mg每 3 周 1 次，或 10 mg/kg 每 2 周 1 次或每 3 周 1 次）单药治疗的安全性。最常见（>10%）的不良反应是：疲劳（ 21%），瘙痒（ 16%），皮疹（ 13%），腹泻（12%）和恶心（10%）。所报告的大多数不良反应的严重程度为 1 级或 2 级。最严重的不良反应为免疫相关不良反应和重度输液相关反应（参见

）。不良反应汇总表表 2 列出了帕博利珠单抗临床研究中（3,830 例受试者）观察到的以及上市后使用报告的不良反应。按照系统器官分类和发生频率列出这些反应。发生频率定义如下：十分常见（≥10%） ，常见（1%～10%，含 1%） ，偶见（0.1%～1%，含 0.1%），罕见（0.01%～0.1%，含 0.01%） ，十分罕见（＜0.01%） ，未知（无法从已获得的数据估算发生频率） 。在每个发生频率分组内，按严重程度从高到低依次列出这些不良反应。

第 7 页/共 30 页表 2 用帕博利珠单抗治疗的患者的不良反应感染和侵染偶见 肺炎血液和淋巴系统疾病常见 贫血偶见 嗜中性粒细胞减少症，血小板减少症，白细胞减少症，淋巴细胞减少症，嗜酸粒细胞增多症罕见 免疫性血小板减少性紫癜，溶血性贫血免疫系统疾病常见 输液相关反应a罕见 类肉状瘤病未知 实体器官移植排斥内分泌疾病常见 甲状腺功能亢进，甲状腺功能减退b偶见 垂体炎c，肾上腺功能不全，甲状腺炎代谢和营养病症常见 食欲减退偶见 1型糖尿病d，低钠血症，低钾血症，低钙血症精神病症偶见 失眠神经系统疾病常见 头痛e，头晕，味觉障碍偶见 癫痫，嗜睡，外周神经病变罕见 格林-巴利综合征，肌无力综合征，脑炎眼部疾病偶见 葡萄膜炎e，干眼症心脏病偶见 心肌炎血管疾病偶见 高血压呼吸、胸部和纵隔疾病常见 肺炎f，呼吸困难，咳嗽胃肠道疾病十分常见 腹泻，恶心常见 结肠炎g，呕吐，腹痛h，便秘，口干偶见 胰腺炎i罕见 小肠穿孔肝胆病症偶见 肝炎j皮肤和皮下组织异常十分常见 皮疹k，瘙痒症l常见 重度皮肤反应m，白癜风n，皮肤干燥，红斑第 8 页/共 30 页偶见 苔藓样角化病o，银屑病，脱发，皮炎，痤疮样皮炎，湿疹，发色变化，丘疹罕见 TEN，SJS，结节性红斑肌肉骨骼和结缔组织疾病常见 关节痛，肌炎p，肌肉骨骼疼痛q，关节炎r，四肢痛，偶见 腱鞘炎s肾脏和泌尿系统疾病偶见 肾炎t全身性疾病及给药部位状况十分常见 疲劳常见 虚弱，水肿u，发热，流感样疾病，寒战实验室检查常见丙氨酸转氨酶升高，天冬氨酸转氨酶升高，血碱性磷酸酶升高，血肌酐升高偶见 血胆红素升高，血淀粉酶升高，高钙血症以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。a. 输液相关反应（药物过敏，过敏性反应，超敏反应和细胞因子释放综合征）b. 甲状腺功能减退症（粘液性水肿）c. 垂体炎（垂体机能减退症）d. 1 型糖尿病（糖尿病酮症酸中毒）e. 葡萄膜炎（虹膜炎和虹膜睫状体炎）f. 肺炎（间质性肺病）g. 结肠炎（显微镜下结肠炎和小肠结肠炎）h. 腹痛（腹部不适，上腹部疼痛和下腹部疼痛）i. 胰腺炎（自身免疫性胰腺炎和急性胰腺炎）j. 肝炎（自身免疫性肝炎和药物性肝损伤）k. 皮疹（红斑性皮疹，滤疱性皮疹，全身性皮疹，斑疹性皮疹，斑状丘疹性皮疹，丘疹性皮疹，瘙痒性皮疹，水疱性皮疹和生殖器皮疹）l. 瘙痒症（荨麻疹，丘疹性荨麻疹，全身性瘙痒症和生殖器瘙痒症）m. 重度皮肤反应（剥脱性皮炎，多形性红斑，剥脱性皮疹，类天疱疮以及≥3 级的以下症状：瘙痒，皮疹，全身性皮疹和斑状丘疹性皮疹，银屑病样皮炎，全身性瘙痒）n. 白癜风（皮肤色素脱失，皮肤色素减退和眼睑色素减退）o. 苔藓样角化病（扁平苔藓和硬化性苔癣）p. 肌炎（肌痛，肌病，风湿性多肌痛和横纹肌溶解症）q. 肌肉骨骼疼痛（肌肉骨骼不适，背痛，肌肉骨骼僵硬，肌肉骨骼胸痛和斜颈）r. 关节炎（关节肿胀，多发性关节炎和关节积液）s. 腱鞘炎（肌腱炎，滑膜炎和腱痛）t. 肾炎（自身免疫性肾炎，肾小管间质性肾炎和肾功能衰竭或急性肾功能衰竭伴肾炎、肾病综合征）u. 水肿（外周水肿，全身性水肿，体液过载，体液潴留，眼睑水肿和唇部水肿，面部水肿，局部水肿和眶周水肿）特定不良反应描述以下免疫相关不良反应的数据基于在临床研究中接受过 3 种剂量（2 mg/kg 每3 周 1 次，或 10 mg/kg 每 2 周 1 次或每 3 周 1 次）帕博利珠单抗治疗的患者。针对这些不良反应的处理指南（详见

） 。免疫相关不良反应第 9 页/共 30 页免疫相关性肺炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有 139 例（3.6%）患者发生肺炎，2、3、4、5 级病例分别有 56 例（1.5%）、38 例（1.0%）、9 例（0.2%）和 5 例（0.1%）。至肺炎发生的中位时间为 3.7 个月（范围 2 天至 21.3 个月） 。中位持续时间为2.1 个月（范围 1 天至 17.2+个月） 。肺炎导致60 例（1.6%）患者终止帕博利珠单抗治疗。81 例患者肺炎痊愈，1 例患者留下后遗症。免疫相关性结肠炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有 71 例（1.9%）患者发生结肠炎，2、3、4 级病例分别有 15 例（0.4%）、44 例（1.1%）和 3 例（<0.1%） 。至结肠炎发生的中位时间为 3.6 个月（范围 7 天至 16.2 个月） 。中位持续时间为1.3 个月（范围 1天至 8.7+个月） 。结肠炎导致18 例（0.5%）患者终止帕博利珠单抗治疗。61 例患者结肠炎痊愈。免疫相关性肝炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有 23 例（0.6%）患者发生肝炎，2、3、4 级病例分别有 4 例（0.1%）、16 例（0.4%）和 2 例（<0.1%） 。至肝炎发生的中位时间为 1.3 个月（范围 8 天至 21.4 个月） 。中位持续时间为1.5 个月（范围 8 天至20.9+个月） 。肝炎导致7 例（0.2%）患者终止帕博利珠单抗治疗。19 例患者肝炎痊愈。免疫相关性肾炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有 15 例（0.4%）发生肾炎，2、3、4 级病例分别有 3 例（0.1%）、10 例（0.3%）和 1 例（<0.1%） 。至肾炎发生的中位时间为 4.9 个月（范围 12 天至 12.8 个月） 。中位持续时间为1.8 个月（范围 10 天至 10.5个月以上） 。肾炎导致7 例（0.2%）患者终止帕博利珠单抗治疗。9 例患者肾炎痊愈。免疫相关性内分泌疾病在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有 21 例（0.5%）患者发生垂体炎，2、3、4 级病例分别有 6 例（0.2%）、12 例（0.3%）和 1 例（<0.1%） 。至垂体炎发生的中位时间为 3.7 个月（范围 1 天至 17.7 个月） 。中位持续时间为3.3 个月（范围 4 天第 10 页/共 30 页至 12.7+个月） 。垂体炎导致6 例（0.2%）患者停止帕博利珠单抗治疗。10 例患者垂体炎痊愈，2 例患者留下后遗症。在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有 135 例（3.5%）患者发生甲状腺功能亢进，2 级或 3 级病例分别有 32 例（0.8%）和 4 例（0.1%） 。至甲状腺功能亢进发生的中位时间为 1.4 个月（范围 1 天至 21.9 个月） 。中位持续时间为2.1 个月（范围10 天至 15.5+个月） 。甲状腺功能亢进导致2 例（0.1%）患者停止帕博利珠单抗治疗。104 例（77%）患者甲状腺功能亢进症痊愈，1 例患者留下后遗症。在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有 345 例（9.0%）患者发生甲状腺功能减退，2 级或 3 级病例分别有 251 例（6.6%）和 4 例（0.1%） 。至甲状腺功能减退发生的中位时间为 3.5 个月（范围 1 天至 18.9 个月） 。未达到中位持续时间（范围2 天至 29.9+个月） 。1 例患者（< 0.1% ）由于甲状腺功能减退停止帕博利珠单抗治疗。81 例（23%）患者甲状腺功能减退症痊愈，6 例患者留下后遗症。经典霍奇金淋巴瘤患者（n = 241）中，甲状腺功能减退的发生率为 14.1%（所有等级） ，3 级不良反应占 0.4%。免疫相关性皮肤不良反应在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有 63 例（1.6%）患者发生免疫相关的重度皮肤反应，2 级或 3 级病例分别有 4 例（0.1%）和 52 例（1.4%） 。至重度皮肤反应发生的中位时间为 2.5 个月（范围 4 天至 21.5 个月） 。中位持续时间为2.0 个月（范围 3 天至 17.8+个月） 。重度皮肤反应导致6 例（0.2%）患者停止帕博利珠单抗治疗。41 例患者重度皮肤反应痊愈。已有观察到罕见的 SJS 和 TEN 病例（其中一些病例的结局为死亡） （参见

和

） 。免疫原性

国外临床研究中，帕博利珠单抗治疗剂量为 2 mg/kg 每 3 周 1 次，200 mg 每 3周 1 次或 10 mg/kg每 2 周 1 次或每 3 周 1 次，2,034 例可评价患者中有 36 例（1.8%）治疗后抗帕博利珠单抗抗体检测呈阳性，其中 9 例（0.4%）患者出现抗帕博利珠单抗的中和抗体。没有证据显示抗帕博利珠单抗结合或中和抗体形成导致药代动力学第 11 页/共 30 页或安全性特征发生变化。

在 67 例中国可评价受试者中治疗后未出现抗帕博利珠单抗抗体。中国临床试验KEYNOTE-151：中国经治黑色素瘤患者中的开放性研究KEYNOTE-151 研究为一项在既往接受过一线全身性治疗的中国局部晚期或转移性黑色素瘤患者中开展的多中心、非对照、Ib 期临床研究，用于评估帕博利珠单抗的安全性和有效性。103 例入组患者接受帕博利珠单抗 2 mg/kg每 3 周给药一次。帕博利珠单抗治疗组最常见（≥ 5%）的药物相关不良事件为甲状腺功能减退（23.3%） 、高甘油三酯血症（20.4%） ，血乳酸脱氢酶升高（15.5%） ，丙氨酸氨基转移酶升高（14.6%） ，疲劳（14.6%） ，皮疹（13.6%） ，白细胞计数下降（11.7%），贫血（10.7%） ，高血糖症（10.7%） ，血胆红素升高（10.7%） ，瘙痒（10.7%） ，天冬 氨 酸氨 基转 移 酶升 高（9.7%） ， 中性 粒细胞 计 数下 降（9.7%） ， 高尿 酸血 症（8.7%） ，食欲下降（7.8%） ，结合胆红素升高（6.8%） ，血肌酸激酶升高（6.8%），甲状腺功能亢进（5.8%） ，乏力（5.8%）和血胆固醇升高（5.8%）。按照 CTCAE 级别最常见的（≥5%）具有临床意义的实验室数值变化（从低于3 级变为≥3 级，或从 0 级变为 2 级）分别为：淋巴细胞计数减少（11.7%） ，血红蛋白减少（ 9.7%），γ-谷氨酰转移酶升高 （8.7%），ALT 升高（6.8%），AST 升高（6.8%） ，胆红素升高（5.8%） ，血磷下降（5.8%）和血钠下降（5.8%）。29.1%受试者发生免疫介导性不良反应及输液反应，分别为甲状腺功能减退（23.3%） ，甲状腺功能亢进（5.8%） ，自身免疫性甲状腺炎（2.9%） ，间质性肺病（1.0%） ，自身免疫性肝炎（1.0%） ，超敏反应（1.0%）和横纹肌溶解（1.0%） 。其中肝炎和肌炎为 3-5 级毒性。KEYNOTE-151 研究中国患者的总体安全性特征与全球人群一致。

对本说明书

项下的活性成份和辅料过敏者禁用。

免疫相关不良反应第 12 页/共 30 页接受帕博利珠单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。帕博利珠单抗治疗期间发生的大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断帕博利珠单抗、皮质类固醇治疗和 /或支持治疗来 处理。帕博利珠单抗末次给药后也会发生免疫相关不良反应。免疫相关不良反应可同时发生在多个器官系统。对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停用帕博利珠单抗，并应用皮质类固醇治疗。当免疫相关的不良反应改善至≤1 级时，需至少一个月的时间逐步减少皮质类固醇的用量直至停药。基于有限的临床研究数据，发生皮质类固醇无法控制的免疫相关不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在≤1 级，且皮质类固醇剂量已降至每天≤ 10mg 泼尼松或等效剂量，则可在最后一次帕博利珠单抗给药后 12 周内重新开始帕博利珠单抗治疗。除了可用激素 替代疗法 控制的内分泌疾病外（参见

项下剂量调整部分和

） ，对于任何复发性3 级免疫相关不良反应以及任何 4 级免疫相关不良反应，应永久停用帕博利珠单抗。免疫相关性肺炎接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肺炎报告，包括致死病例 （参见

）。应对患者肺炎的相关体征和症状进行监测。疑似肺炎的病例应采用影像学检查进行确认并排除其他可能病因。对于≥2 级肺炎患者应给予皮质类固醇治疗（初始剂量为 1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量） 。出现2 级肺炎的患者暂停使用帕博利珠单抗，出现 3 级、4 级或复发性 2 级肺炎的患者应永久停用帕博利珠单抗（参见

） 。免疫相关性结肠炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有结肠炎报告 （参见

）。应对患者结肠炎的相关体征和症状进行监测，并排除其他可能病因。对于≥2 级结肠炎给予皮质类固醇（初始剂量为 1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量） ，发生 2 级或 3 级结肠炎的患者暂停使用帕博利珠单抗，发生 4 级结肠炎的患者永久第 13 页/共 30 页停用帕博利珠单抗（参见

） 。应考虑胃肠穿孔的潜在风险。免疫相关性肝炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肝炎报告（参见

） 。应对患者肝功能的变化[治疗开始时、治疗期间（定期）以及基于临床评估具有指征时 ]和肝炎症状进行监测，并排除其它病因。给予皮质类固醇治疗 [初始剂量为 0.5-1mg/kg/天（针对 2 级肝炎）和 1-2 mg/kg/天（针对≥3 级肝炎）泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量 ]，并根据肝酶升高的严重程度决定是暂时停药还是永久停药（参见

） 。免疫相关性肾炎在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肾炎报告（参见

） 。应对患者肾功能的变化进行监测，并排除肾功能损伤的其他病因。对于≥2 级肾炎给予皮质类固醇（初始剂量为 1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量） 。根据肌酐升高的严重程度，2 级肾炎患者应暂停使用帕博利珠单抗，3 级或 4 级肾炎患者应永久停用帕博利珠单抗（参见

） 。免疫相关性内分泌疾病帕博利珠单抗治疗可发生重度内分泌疾病，包括垂体炎、1 型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进。发生免疫相关内分泌疾病时，可能需要长期使用激素替代治疗。接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了垂体炎（参见

） 。应对垂体炎患者的体征和症状进行监测（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全） ，并排除其他病因。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法治疗继发性肾上腺功能不全。症状性垂体炎应暂停使用帕博利珠单抗，直到经激素替代治疗后病情得到控制。如果需要，可考虑在逐渐降低皮质类固醇剂量后继续使用帕博利珠单抗（参见

） 。应继续监测垂体功能和激素水平，以确保采用适当的激素替代治疗。接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了 1 型糖尿病，包括糖尿病酮症酸中毒（参见

） 。应对患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状进行监测。1 型糖尿病患者应给予胰岛素治疗，3 级高血糖患者应暂停使用帕博利珠单抗，直到病情得第 14 页/共 30 页到控制为止（参见

） 。接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了甲状腺功能紊乱，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退和甲状腺炎，可在治疗过程中任何时间发生。因此，应对患者甲状腺功能的变化[治疗开始时、治疗期间（定期）以及基于临床评估具有指征时 ]及甲状腺疾病的临床体征和症状进行监测。甲状腺功能减退可以使用激素替代治疗，无需中断帕博利珠单抗治疗或使用皮质类固醇。可以对症处理甲状腺功能亢进。发生≥3 级甲状腺功能亢进时应停用帕博利珠单抗，直至恢复至≤ 1 级甲状腺功能亢进。对于 3 级或 4 级甲状腺功能亢进改善至 2 级或更低的患者，如果需要，可考虑在皮质类固醇剂量降低后继续使用帕博利珠单抗（参见

和

） 。应监测甲状腺功能和激素水平，以保证适当激素替代治疗。 免疫相关性皮肤不良反应在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有免疫相关重度皮肤不良反应报告（参见

） 。应监测患者的疑似重度皮肤不良反应，并应排除其他病因。根据不良反应的严重程度， 暂停或永久停用帕博利珠单抗，并应给予皮质类固醇（参见

） 。接受帕博利珠单抗治疗的患者中报告了 SJS 或 TEN，有致死病例（参见

） 。对于SJS 或 TEN 体征或症状，应暂停使用帕博利珠单抗，并将患者转诊给专科机构进行评估和治疗。如果患者确诊 SJS 或 TEN，应永久停用帕博利珠单抗（参见

） 。对于既往使用其他免疫刺激性抗癌药治疗时发生过严重或危及生命的皮肤不良反应的患者，应谨慎考虑使用帕博利珠单抗。其他免疫相关性不良反应在临床试验或上市后使用中报告了以下其他有临床意义的免疫相关不良反应，包括严重和致死病例：葡萄膜炎、关节炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、 格林巴利（Guillain-Barré）综合征、肌无力综合征、溶血、贫血、 结节病和脑炎（参见

和

） 。应根据不良反应的严重程度，暂停使用帕博利珠单抗，并给予皮质类固醇治疗。第 15 页/共 30 页如果不良反应保持在≤1 级，并且皮质类固醇剂量已降至每天≤ 10mg 泼尼松或相当剂量，则可以在最后一剂帕博利珠单抗给药后 12 周内重新开始帕博利珠单抗治疗。对于任何复发性 3 级免疫相关不良反应以及任何 4 级免疫相关不良反应，必须永久停用帕博利珠单抗治疗（参见

和

） 。在上市后接受 PD-1 抑制剂治疗的患者中有实体器官移植排斥反应报告。帕博利珠单抗治疗可能会增加实体器官移植排斥的风险。在这些患者中应权衡帕博利珠单抗治疗的获益与可能的器官排斥风险。异基因造血干细胞移植（HSCT）的并发症异基因 HSCT 后使用帕博利珠单抗治疗既往接受过异基因 HSCT 的患者，在使用帕博利珠单抗治疗后有发生急性移植物抗宿主病（GVHD），包括致命性 GVHD 的报道。移植手术后出现 GVHD 的患者，在使用帕博利珠单抗治疗后可能会增加 GVHD 风险。对于进行过异基因 HSCT的患者，应考虑帕博利珠单抗治疗的获益与可能的 GVHD 风险。临床试验排除的患者患有以下病症的患者被排除在临床试验之外：活动性中枢神经系统转移；ECOG PS≥2；HIV，乙型肝炎或丙型肝炎感染；活动性全身性自身免疫疾病；间质性肺病；既往需要全身皮质类固醇治疗的肺炎；对另一种单克隆抗体有严重过敏史；正在接受免疫抑制治疗以及具有使用 Ipilimumab 治疗的重度免疫相关不良反应（定义为任何 4 级毒性或需要 12 周以上皮质类固醇治疗（>10 mg/ 天泼尼松或等效药物）的 3 级毒性）史。临床试验中有需要系统治疗的活动性感染患者被排除。基线时肾脏（肌酐 >1.5× ULN）或肝脏（胆红素 >1.5× ULN，ALT、AST>2.5× ULN，无肝转移）临床显著异常的患者也被排除出临床试验，因此，在重度肾功能不全和中度至重度肝功能不全患者中信息有限。输液相关反应在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有重度的输液相关反应报告，包括超敏和过敏反应（参见

） 。对于重度的输液反应，必须停止输液并永久停用帕博利珠单抗（参见

） 。出现轻度或中度输液反应的患者在密切监测下可第 16 页/共 30 页继续接受帕博利珠单抗治疗；可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药预防。多发性骨髓瘤对于多发性骨髓瘤患者，在沙利度胺类似物和地塞米松的基础上加用帕博利珠单抗治疗后，死亡率增加。在多发性骨髓瘤患者的两项随机临床试验中，在沙利度 胺类似物加地塞米松的基础上加用帕博利珠单抗后（PD-1 或 PD-L1 阻断抗体没有获批该适应症） ，导致死亡率增加。除对照临床试验外，不推荐采用 PD-1 或 PD-L1 阻断抗体联合沙利度胺类似物和地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者。胚胎毒性基于其作用机理，在妊娠期间使用本品可能会对胎儿造成伤害。动物模型通过诱导母体对胎儿组织的免疫耐受将 PD-1/PD-L1 信号传导途径与维持妊娠联系起来。如果在妊娠期间应用了这一药物，应向患者告知对胎儿的潜在危害。建议育龄女性在帕博利珠单抗治疗期间采用高效避孕方法，并在最后一次帕博利珠单抗用药后 4 个月内持续避孕。配伍禁忌在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。对驾驶和操作机器能力的影响帕博利珠单抗可能对驾驶和操作机器的能力有轻微影响。有帕博利珠单抗给药后出现疲劳的报告（参见

） 。

育龄期妇女育龄妇女在接受帕博利珠单抗治疗期间，以及最后一次帕博利珠单抗给药后至少 4 个月内应采取有效避孕措施。妊娠期尚无孕妇使用帕博利珠单抗的相关信息。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维第 17 页/共 30 页持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的 PD-L1 信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予帕博利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。已知人免疫球蛋白 G4（IgG4）能够穿过胎盘屏障；因此，作为一种 IgG4，帕博利珠单抗可能从母体传播给发育中的胎儿。除非孕妇的临床疾病需要使用帕博利珠单抗进行治疗，妊娠期间不得使用帕博利珠单抗。哺乳期尚不清楚本品是否在人乳汁分泌。由于许多抗体可在人乳汁中分泌，不能排除本品对新生儿/婴儿的风险。应权衡哺乳对胎儿的获益以及本品治疗对女性患者的获益，再决定是停止哺乳，还是停止帕博利珠单抗治疗。生育力尚无关于帕博利珠单抗对于生育力潜在影响的临床数据。尚未开展帕博利珠单抗的生育力研究。猴 1 个月和 3 个月重复给药毒性试验中，帕博利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。

帕博利珠单抗在儿童患者（<18 岁）中的安全性和有效性尚不明确。

老年（≥65 岁）与年轻患者（<65 岁）在安全性或有效性上未出现总体的差异。无需在这一人群中进行剂量调整。

帕博利珠单抗尚未进行正式药代动力学药物相互作用研究。由于帕博利珠单抗通过分解代谢从血液循环中清除，预计不会发生代谢性药物-药物相互作用。在使用本品之前应避免使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后，可使用全身性皮质类固醇或其他免疫制剂治疗免疫介导性不良反应（参见

） 。第 18 页/共 30 页

尚无关于帕博利珠单抗过量的信息。如果发生药物过量，必须密切监测患者不良反应的症状或体征，并进行适当的对症治疗。

国外临床试验黑色素瘤KEYNOTE-002：在既往接受过 Ipilimumab 治疗的黑色素瘤患者进行的对照试验在既往接受过 Ipilimumab 治疗的晚期黑色素瘤患者中开展多中心、对照、II 期临床试验（ KEYNOTE-002） ，评价帕博利珠单抗单药治疗晚期黑色素瘤的有效性和安全性。如果患者 BRAF V600突变为阳性，则需使用过 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗。将患者随机分组（ 1:1:1） ，接受帕博利珠单抗 2 mg/kg （n=180）或 10 mg/kg（n=181）每 3 周 1 次或研究者选择的化疗（n=179；包括达卡巴嗪、替莫唑胺、卡铂、紫杉醇或卡铂+紫杉醇） 。按 ECOG 体能状态（0 或 1）、LDH 水平（正常或升高[≥110%ULN]）和 BRAF V600 突变状态（野生型[WT]或突变型）进行分层随机分组。试验包括出现疾病进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者、对两剂或两剂以上 Ipilimumab（≥3mg/kg）及 BRAF 或 MEK 抑制剂（若 BRAF V600 突变阳性）耐药的患者以及最后一剂 Ipilimumab 用药后 24 周内出现疾病进展的患者。患者接受帕博利珠单抗 治疗直至出现疾病进展或不可接受毒性。首次出现疾病进展的临床稳定患者可继续接受治疗，直到疾病进展被确认。在第 12 周，然后在 48 周期内每 6 周一次，之后每 12 周一次进行肿瘤状态评估。按计划完成首次疾病评估后，化疗组患者如果被独立的中心影像学确认为疾病进展，可以采用双盲方式交叉并接受帕博利珠单抗 2 mg/kg 或 10 mg/kg 每 3 周 1 次治疗。在 540 例患者中，61%为男性，43%年龄≥65 岁（中位年龄为 62 岁[范围 15-89]），98%为白人。 82%为 M1c 期患者， 17%（92/540）患者存在脑转移， 4.3%（23/540）患者存在肝转移，73%患者针对晚期黑色素瘤至少进行过 2 次和 32%患者至少接受过 3 次既往全身性治疗。45%患者的 ECOG 体能状况评分为 1，40%患者 LDH 升高，23%患者存在 BRAF 突变。54.4%患者是 PD-L1 表达阳性。第 19 页/共 30 页临床病理类型包括皮肤型（肢端、非肢端）及原发灶不明型共为 97.6%，粘膜型为 2.4%，未入组眼黑色素瘤。因为临床 研究中未收集具体 临床病理类型信息，参考流行病学数据，西方人恶性黑色素瘤中皮肤型（非肢端）约占 95%以上，皮肤型（肢端）约占 5%，粘膜型约占 1-2%。主要有效性结局指标为由独立影像学和肿瘤学评估（IRO）使用 RECIST1.1 版评价的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） 。次要有效性结局指标为ORR（客观缓解率）和缓解持续时间。表 3 总结了既往接受过 Ipilimumab 治疗患者的关键有效性结果，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 1。两个帕博利珠单抗组的 PFS 均优效于化疗组，两种帕博利珠单抗剂量组间没有差异。未对可能存在的交叉混淆作用进行调整，最终 OS 分析帕博利珠单抗组与化疗组没有统计学显著差异。随机分配到化疗组的患者中，有 55%患者交叉接受帕博利珠单抗治疗。表 3 KEYNOTE-002 研究有效性结果终点帕博利珠单抗2 mg/kg每 3 周 1 次n=180帕博利珠单抗10 mg/kg 每 3 周 1 次n=181化疗n=179无进展生存期 PFS发 生 该 事 件 的 患 者 数（% ）150 (83% ) 144 (80% ) 172 (96% )风险比*（95% CI） 0.58 (0.46，0.73) 0.47 (0.37，0.60) - -p 值† < 0.0001 < 0.0001 - -中位值（月） （95% CI） 2.9（2.8，3.8） 3.0 (2.8，5.2) 2.8 (2.6，2.8)总生存 OS发 生 该 事 件 的 患 者 数（% ）123 (68% ) 117 (65% ) 128 (72% )风险比*（95% CI） 0.86 (0.67，1.10) 0.74 (0.57，0.96) - -p 值† 0.1173 0.0106‡ - -中位值（月） （95% CI） 13.4 (11.0，16.4) 14.7 (11.3，19.5) 11.0 (8.9，13.8)最佳总缓解客观缓解率 ORR% （95%CI）22% (16，29) 28% (21，35) 5% (2，9)完全缓解% 3% 7% 0%部分缓解% 19% 20% 5%缓解持续时间 DOR§中位值（月） （范围） 22.8(1.4+，25.3+) 未达到(1.1+，28.3+) 6.8(2.8，11.3)在第 12 个月时持续缓解% 73% ¶ 79% ¶ 0% ¶*根据分层 Cox 比例风险模型确定的风险比（ 帕博利珠单抗相比于化疗）†根据分层对数秩检验‡ 在多重性调整之后未见显著性统计学差异第 20 页/共 30 页§最终分析中最佳总缓解为确认的完全缓解或部分缓解的患者¶ 根据Kaplan-Meier方法估计

第 21 页/共 30 页图 1 KEYNOTE-002 研究中不同治疗组无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线（意向性治疗分析人群）

KEYNOTE-001：在既往接受过 Ipilimumab 治疗的晚期黑色素瘤患者中的开放性研究在一项非对照、开放性研究（ KEYNOTE-001）中对帕博利珠单抗治疗晚期黑色素瘤的有效性和安全性进行了研究。既往接受过 Ipilimumab 治疗的 2 mg/kg 帕博利珠单抗治疗组 89 例患者中，53%为男性，33%年龄> 65 岁，中位年龄为 59 岁（范围为 18-88 岁） 。除2 例患者外均为白人。84%为 M1c 期患者，8%患者具有脑转移病史。70%患者针对晚期黑色素瘤至少进行过 2 次和 35%患者至少接受过 3 次全身性治疗。13%的患者存在 BRAF突变。所有 BRAF 突变肿瘤患者均接受过 BRAF 抑制剂治疗。65.2%患者是 PD-L1阳性。临床病理类型包括皮肤型（肢端和非肢端型）为 71.9%，粘膜型为 7.9%，原发灶不明型为 18.0%，眼黑色素瘤为 2.2%。主要有效性结局指标为独立审评委员会使用 RECIST1.1 版评价的 ORR（客观无进展生存期（%）治疗组帕博利珠单抗 2mg/kg 每 3 周给药一次帕博利珠单抗 10mg/kg 每 3 周给药一次化疗组18 个月无进展生存期 风险比（95% CI） P 值19.6% 0.58 <0.000125.0% 0.47 <0.00011.3%风险集人数帕博利珠单抗 2mg/kg 每 3 周给药一次帕博利珠单抗 10mg/kg 每 3 周给药一次化疗组月第 22 页/共 30 页缓解率） 。次要疗效结局指标为疾病控制率（DCR；包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定） 、缓解持续时间、PFS 和 OS。每 12 周进行一次肿瘤缓解评估。表 4 总结了既往未接受过 Ipilimumab 治疗的患者，在接受帕博利珠单抗治疗，并完成最短30 个月随访的关键有效性数据。表 4 KEYNOTE-001 研究中既往接受过 Ipilimumab 治疗的患者的有效性结果终点 既往接受过 Ipilimumab 治疗的患者给药帕博利珠单抗 2 mg/kg 每 3 周 1 次n=89IRO†评定的最佳总缓解*客观缓解率 ORR%，（95% CI） 26% (17，36)完全缓解 7%部分缓解 19%疾病控制率% ‡ 48%缓解持续时间 DOR §中位值（月） （范围） 30.5 (2.8+，30.6+)24 个月时的持续缓解% ¶ 75%无进展生存期 PFS中位值（月） （95% CI） 4.9 (2.8，8.3)12 个月时的 PFS 率 34%总生存期 OS中位值（月） （95% CI） 18.9 (11，无)24 个月时的 OS 率 44%*包括经独立影像学判定基线无可测量疾病病灶的患者†IRO =使用 RECIST 1.1 进行的影像学和肿瘤医生评估的综合评估‡根据最佳总缓解为疾病稳定或更佳§根据独立评估确认缓解的患者，从首次记录缓解日开始；既往接受过Ipilimumab 治疗的患者，n=23¶根据 Kaplan-Meier 方法估计

临床药理学作用机制T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1、PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。帕博利珠单抗是一种可与 PD-1受体结合的单克隆抗体，可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤免疫应答。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。药效学根据剂量/暴露疗效和安全性关系，在黑色素瘤或非小细胞肺癌患者中，帕博利珠单抗200mg或2mg/kg每3周1次在疗效和安全性方面没有临床显著差异。毒理研究遗传毒性尚未开展帕博利珠单抗遗传毒性研究。生殖毒性尚未开展帕博利珠单抗的生育力研究。猴 1 个月和 3 个月重复给药毒性试验中，帕博利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的 PD-L1 信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予帕博利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。子代未出现与阻断 PD-1 信号通路相关的畸形。PD-1 基因敲除的小鼠出现免疫介导紊乱。基于帕博利珠单抗的作用机制，胎仔暴露于帕博利珠单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。致癌性尚未开展帕博利珠单抗致癌性研究。其他毒性第 28 页/共 30 页在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。自然感染慢性乙肝病毒的黑猩猩给予帕博利珠单抗，血清中丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、谷氨酸转肽酶明显升高，该变化停药后仍维持至少 1 个月。

国外患者数据在 2993 例患有转移性或无法切除黑色素瘤、非小细胞肺癌及肿瘤患者对每 2 周或 3 周 1 次给药帕博利珠单抗 1-10 mg/kg 的药代动力学进行了研究。吸收帕博利珠单抗采用静脉途径给药，因此生物利用迅速且完全。分布帕博利珠单抗在稳态下的分布容积较小（ ~7.5L；CV：20%），这与在血管外分布有限相一致。正如对抗体的预期，帕博利珠单抗不以特殊方式与血浆蛋白结合。生物转化帕博利珠单抗通过非特异性途径分解，代谢与其清除无关。消除帕博利珠单抗的全身清除率为 ~0.2L/天（CV：37%），消除半衰期（ t1/2）为~25 天（CV：38%）。线性/非线性在有效剂量范围内，以帕博利珠单抗峰浓度（ Cmax）或血浆浓度 -时间曲线下面积（AUC）表示的暴露量随给药剂量成比例增加。帕博利珠单抗重复给药的清除率与时间无关，每 3 周 1 次给药的全身蓄积约为 2.1 倍。到第 18 周时，帕博利珠单抗接近稳态浓度。按每 3 周 1 次给药 2mg/kg 或 200mg，第 18 周的中位稳态谷浓度(Cmin)分别约为 21μg/mL 和 28μg/mL。按每 3 周 1 次给药 2mg/kg 或 200mg，中位3 周的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-3 周) 分别为 658μg∙day/mL 和 876μg∙day/mL。第 29 页/共 30 页特殊人群在群体药代动力学分析中评估了各种协变量对帕博利珠单抗药代动力学的影响。以下因素对于帕博利珠单抗的清除无临床重要影响：年龄（范围 15-94 岁）、性别、种族、轻度或中度肾功能受损、轻度肝功能受损和肿瘤负荷。体重和清除率的关系支持按体重给药和固定剂量给药均会导致适当且相似的暴露量。肾功能受损通过比较轻度或中度肾功能受损患者与肾功能正常患者的群体药代动力学分析，来评价肾功能受损对帕博利珠单抗清除率的影响。轻度或中度肾功能受损患者与肾功能正常患者的帕博利珠单抗清除率没有重要临床差异。尚未在重度肾功能受损患者进行帕博利珠单抗研究。肝功能受损通过比较肝功能正常患者与轻度肝功能受损患者（按美国国家癌症研究所肝脏功能障碍标准规定）的群体药代动力学分析，来评价肝功能受损对帕博利珠单抗清除率的影响。轻度肝功能受损患者与肝功能正常患者的帕博利珠单抗清除率没有重要临床差异。尚未在中度或重度肝功能受损患者进行帕博利珠单抗研究（参见

）。中国患者药代动力学数据在一项既往经过标准治疗的晚期黑色素瘤患者 Ib 期研究（KEYNOTE-151，N=103，剂量为 2mg/kg 每 3 周 1 次）中的前 30 例受试者，以及一项非小细胞肺癌中国患者中进行的 I 期研究（KEYNOTE-032, N=42，剂量为 2mg/kg 每 3 周 1 次；10mg/kg 每 3 周 1 次，200mg 每 3 周 1 次）中评估了中国患者帕博利珠单抗的群体药代动力学。在 2 mg/kg 至 10mg/kg 每 3 周一次剂量范围内，帕博利珠单抗在稳态时的峰浓度（Cmax） 、谷浓度（Cmin）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUCss）呈剂量比例性增加。AUC 和 Cmax 的累计比分别为 1.6 至 1.9 和 1.2 至 1.3。在中国受试者和非中国受试者中未观察到具有临床意义的帕博利珠单抗药代动力学差异。

第 30 页/共 30 页将药瓶于 2℃至 8℃的冷藏环境下保存在原包装中，避光、避免冷冻、避免振荡。

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