帕立骨化醇注射液

本品主要成份为帕立骨化醇。化学名称：19－去甲－1α，25－二羟维生素 D2

分子式：C27H44O3分子量：416.64辅料：乙醇，丙二醇和注射用水。

1 ml：5 μg；2 ml：10 μg。

本品用于治疗接受血液透析的慢性肾功能衰竭患者的继发性甲状旁腺功能亢进。

本品经由血液透析通路给药。成人

本品推荐的起始剂量为 0.04－0.1ug/kg（2.8－7ug），单次注射，给药频率不超过隔日一次，在透析过程中的任何时间给药。

目前在接受透析治疗的终末期肾功能衰竭患者中，可接受的 PTH 水平目标范围不超过非尿毒症正常范围上限的 1.5 到 3 倍，即全段 PTH（iPTH）为 15.9－31.8pmol（150－300pg／ml）。密切监測及个体化剂量调整对于达到合适的生理终点是必要的。如果出现高钙血症或校正后钙磷乘积持续高于 5.2mmol/2（65 mg/dl2），应减少剂量或中止用药，直到这些参数恢复正常。随后，帕立骨化醇的给药量应从较低剂量重新开始。如果 PTH 水平由于治疗而下降，药物剂量可能需要随之减少。

一旦确定了剂量，血清钙和磷应该至少每月检测一次。推荐每三个月检测一次血清 iPTH。在帕立骨化醇剂量调整期间，可能需要更加频繁地进行实验室检查。肝功能不全在轻度和中度肝功能不全患者体内，未结合的帕立骨化醇浓度与健康受试者相似，因此在这些患者人群中无需进行剂量调整。尚无在重度肝功能不全患者中的应用经验。儿童患者(0-18 岁)中国儿童患者使用本品的安全性和有效性尚未确立。老年患者(>65 岁)在帕立骨化醇的Ⅲ期临床研究中，在 65 岁或超过 65 岁的患者中应用帕立骨化醇的临床经验有限。在这些研究中，65 岁或超过 65 岁的老年患者与年轻患者相比，在总体安全性和有效性方面未发现差异。

中国儿童患者使用本品的安全性和有效性尚未确立。

大约 600 名患者在Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期临床研究中接受了本品治疗。总的来说，接受本品治疗的患者中有 6% 报告了不良反应。与本品治疗有关的最常见的不良反应为高钙血症，约在 4.7% 的患者中发生。高钙血症与过度抑制的 PTH 的程度有关，能通过适当的剂量调整将其发生风险降至最低。按 MedDRA 系统器官分类、首选术语及频率列出了至少是可能与帕立骨化醇有关的临床及实验室检查方面的不良事件。采用了以下频率分组：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，＜1/10）；不常见（≧1/1000，＜1/100）；罕见（≧1/10000，＜1/1000〕；非常罕见（＜1/10000〕，未知（根据现有数据无法进行估计）。

对药品活性成分或任何辅料过敏者。维生素 D 中毒。

高钙血症。

过度地抑制甲状旁腺激素可能导致血清钙水平升高并可能引起代谢性骨病。需对患者进行监测并进行个体化剂量调整，以达到合适的生理终点。如果出现具有临床显著意义的高钙血症，而患者正在接受某种含钙的磷结合剂，则应减少含钙的磷结合剂的剂量或中止使用含钙的磷结合剂。慢性高钙血症可能与全身性的血管钙化和其他软组织钙化的发生有关。任何原因导致的高钙血症均有引起洋地黄中毒的潜在危险，因此，当开具洋地黄与本品合用的处方时应予以谨慎〔参见

）。如果联合应用帕立骨化醇与酮康唑，应予以谨慎(参见

)。本品含有 20%V/V 乙醇（酒精）。每次给药的乙醇含量最高可达 1.3 g.可对酒精中毒患者造成损坏。对孕妇或哺乳期间妇女、儿童和高危险人群（如肝病或癫痫患者）应予以重视。对驾驶和操纵机器能力的影响：未进行本品对驾驶和操纵机器能力影响的研究。在无相容性研究的情况下，不应将本品与其它药物混合。丙二醇与肝素会发生相互作用并中和期效应。本品辅料中含丙二醇。故应与肝素采取不同的注射部位给药。给药前应检查注射液是否有可见微粒无色变化。该溶液为无色的澄明液体。仅供一次性使用。应将未使用完的丢异。对于未使用完的产品或废异物。应根据相应得管理办法进行处理。

帕立骨化醇是一种人工合成的具有生物活性的维生素 D 类似物，对骨化三醇侧链(D2)和 A 环(19-nor)进行了修饰。临床前研究及体外试验研究显示，帕立骨化醇需通过与维生素 D 受体(VDR)结合，引发维生素 D 反应通路的选择性活化产生生物学作用。维生素 D 与帕立骨化醇可以通过抑制甲状旁腺激素(PTH)的合成与分泌，降低 PTH 水平。

据国外文献报道分布在需要接受血液透析的慢性肾功能衰竭(CRF)患者中对帕立骨化醇的药代动力学进行了研究。帕立骨化醇的给药方式为静脉推注。在以 0.04-0.24 μg/kg 的剂量范围给药后两个小时内，帕立骨化醇的浓度迅速下降;随后，帕立骨化醇的浓度呈对数-线性下降，平均半衰期约为 15 小时。帕立骨化醇多次给药之后未观察到蓄积现象。消除在健康受试者中进行了一项研究，该研究采用单次静脉推注剂量为 0.16 μg/kg 的³H-帕立骨化醇(n = 4)，血浆放射活性源于母体化合物。帕立骨化醇主要经肝胆系统排泄途径消除，在粪便中测得 74% 的放射活性剂量，而尿液中仅有 16%。代谢在尿液和粪便中检测到几种未知代谢产物，尿液中未检测到帕立骨化醇。尚未对代谢产物进行特性描述和鉴别。总体上，这些代谢产物约占尿液放射活性的 51% 和粪便放射活性的 59%。帕立骨化醇的体外血浆蛋白结合率很高(>99.9%)，在 1 至 100 ng/ml 的浓度范围内未出现饱和。

对接受透析的 CKD5 期患者进行了三项为期 12 周。安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，帕立骨化醇的初始给药剂量为每周三次，每次 0.04 μg/kg.该剂量每两周增加 0.04 μg/㎏.直至全段甲状旁腺激素〔iPTH〕水平比基线水平将低至少 30% 或 iPTH 水平第五次增加使给药剂量增加到 0.24 μg/kg.或 iPTH 水平下降低于 100 Pg/ml。或任意两周内钙磷乘积大于 75：或任意时间血清钙水平超过 11.5 mg/dL。在六周内帕立骨化醇治疗组患者 iPTH 水平下降了 30%。在上述研究中、帕立骨化醇治疗组与安慰剂对照组高钙血症或高磷血症的发生率并无显著性差异。研究结果如下：一项对 164 名 CKD 5 期患者进行的长期、开放性、安全性研究（平均给药剂量为每周 3 次，每次 7.5 μg）显示，在 PTH 水平降低（在 13 个月中平均降低 319 pg/ml)过程中，平均血清钙、磷水平及钙磷乘积仍可保持在正常的临床范围内。

遗传毒性：帕立骨化醇 Ames 试验、小鼠淋巴瘤致畸试验、人类淋巴细胞染色畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

家兔每日一次给与人剂量 0.24 μg/kg 的 0.5 倍(按体表面积 mg/m2计算)的帕立骨化醇，或以人剂量 0.24 μg/kg 的 2 倍(按血浆暴露水平计算)，胎儿的生存率出现轻微下降(5%)。大鼠在 20 μg/kg(每周 3 次，按体表面积计算，相当于人剂量的 0.24 μg/kg 的 13 倍)，由于母体高钙血症导致新生大鼠死亡率明显增加。未观察到对后代发育的影响。在试验剂量下未见致畸作用。致癌作用小鼠皮下注射 1、3、10 μg/kg 帕立骨化醇(以 AUC 计相当于 24 μg/kg)104 周，子宫肌瘤及平滑肌肉瘤的发生率增加。10 μg/kg 组的子宫肌瘤的发生率与对照组想必出现了显著提高。大鼠皮下注射 0.15、0.5、1.5 μg/kg 帕立骨化醇(以 AUC 计相当于 24 μg/kg)104 周，良性肾上腺嗜铬细胞瘤发生率增加。大鼠嗜铬细胞瘤发生率增加可能与帕立骨化醇所致的血钙动态平衡有关。

Hospira S.P.A.