度拉糖肽注射液

Dulaglutide 1/37 机密-Eli Lilly and Company核准日期：2019 年 02 月 22 日修改日期：2020 年 05 月 14 日；2020 年 09 月 02 日；2021 年 01 月 07 日；2022 年 01 月 18 日度拉糖肽注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。警告：甲状腺 C 细胞肿瘤风险完整的黑框警示信息请参见说明书• 度拉糖肽导致大鼠甲状腺C 细胞肿瘤。目前尚不清楚度拉糖肽是否会引起人类甲状腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC），因为关于度拉糖肽诱发啮齿类动物的甲状腺C 细胞肿瘤的人类相关性尚未确定（详情请参考

部分）。• 度拉糖肽禁用于有 MTC 个人既往病史或家族病史的患者以及患有 2 型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN 2）的患者，告知患者关于 MTC 的潜在风险和甲状腺肿瘤的症状（详情请参考

、

部分）。

通用名称：度拉糖肽注射液商品名称：度易达®，TRULICITY®英文名称：Dulaglutide Injection汉语拼音：Dulatangtai Zhusheye

本品活性成份为：度拉糖肽（通过 DNA 重组技术，利用 CHO 细胞生产）。

分子量：59,671 Da（非糖基化）62,561 Da（糖基化主要形式）

Dulaglutide 2/37 机密-Eli Lilly and Company辅料：柠檬酸三钠二水合物，无水柠檬酸，甘露醇，聚山梨酯 80，注射用水。

本品为无色澄明溶液。

单药治疗仅靠饮食控制和运动血糖控制不佳的患者。联合治疗在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍、或磺脲类药物、或二甲双胍联合磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人 2 型糖尿病患者。在饮食控制和运动基础上，联合胰岛素治疗， 改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。

0.75 mg : 0.5 ml（预填充注射笔）1.5 mg : 0.5 ml（预填充注射笔）

用量本品的推荐起始剂量为 0.75 mg 每周一次。为进一步改善血糖控制，剂量可增加至1.5 mg 每周一次。最大推荐剂量为 1.5 mg 每周一次。当在二甲双胍基础上加用度拉糖肽时，可继续二甲双胍的当前剂量。当在磺脲类药物或胰岛素治疗的基础上加用度拉糖肽时，应当考虑减少磺脲类药物或胰岛素 的剂量，以降低低血糖的风险（参见

和

）。使用度拉糖肽时，不需要进行自我血糖监测。 调整磺脲类药物或胰岛素剂量时必须进行自我血糖监测，尤其是当开始度拉糖肽治疗并减少胰岛素剂量时。建议逐步减少胰岛素剂量。肾功能损害患者轻度、中度或重度肾功能损害患者无需进行剂量调整（eGFR 在 15 ～ 90ml/min/1.73m2 之间）。 在终末期肾病患者（<15 ml/min/1.73m2）中的治疗经验非常有限，因此不推荐度拉糖肽用于此类人群（参见

和

）。

Dulaglutide 3/37 机密-Eli Lilly and Company肝功能损害患者肝功能损害患者无需进行剂量调整。老年患者无需根据患者年龄进行剂量调整（参见

）。儿科人群目前尚无度拉糖肽在 18 岁以下儿童中的安全性和有效性数据。给药方法度拉糖肽经皮下注射给药，部位可选择腹部、大腿或上臂。不能静脉或肌肉注射。可在一天中任意时间注射，和进餐与否无关。若遗漏给药，如果距下一次预定给药至少为 3 天（72 小时），应尽快给药。如果距下一次预定给药少于 3 天（72 小时），应放弃这次给药，且按照计划进行下一次给药。在每一种情况中，患者均可再恢复其常规每周一次的给药方案。若需要，只要距上一次给药超过 3 天（72 小时），可改变每周给药的日期。

安全性概要临床试验中最常见的不良反应为胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。这些不良反应通常为轻度或中度，呈一过性。不良反应列表根据对 II 期、III 期临床研究、长期心血管结局研究以及上市后报告的评估确认以下不良反应，并列于表 1，显示为按 MedDRA 系统器官分类/首选术语且按发生率降序排列（十分常见： ≥1/10；常见： ≥1/100，<1/10；偶见： ≥1/1000，<1/100；罕见：≥1/10000，<1/1000；十分罕见：<1/10000 和未知：无法从现有数据中估算）。在每个发生率组中，不良反应按发生率降序排列。根据在 II 和 III 期注册研究中的发生率计算事件的频率。

Dulaglutide 4/37 机密-Eli Lilly and Company表1： 度拉糖肽的不良反应发生频率系统器官分类 十分常见 常见 偶见 罕见 未知免疫系统疾病 过敏反应 速发过敏反应#代谢和营养疾病低血糖*（与胰岛素、格列美脲，二甲双胍a或二甲双胍加格列美脲联用时）低血糖*

（单药治疗或与二甲双胍加吡格列酮联用时）脱水胃肠道疾病 恶心、腹泻、呕吐a、腹痛a

食欲减退、消化不良、便秘、肠胃胀气、腹胀、胃食管返流性疾病、打嗝急性胰腺炎胃排空延迟非机械性肠梗阻肝胆疾病 胆石病、胆囊炎

皮肤及皮下组织类疾病血管性水肿#

一般疾病和给药部位反应疲劳 注射部位反应各类检查 窦性心动过速、一度房室传导阻滞（AVB）、脂肪酶淀粉酶升高

# 来自上市后报告。* 有记录的症状性低血糖和血糖≤3.9mmol/L。a 仅度拉糖肽 1.5 mg 剂量。对于度拉糖肽 0.75 mg，呕吐及腹痛发生频率在下一较低发生频率组，即常见。不良反应发生率低于 1.5 mg。选定不良反应的描述低血糖当度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 单药治疗或与二甲双胍或与二甲双胍和吡格列酮联用时，有记录的症状性低血糖发生率为 5.9%至 10.9%，比率为 0.14 至 0.62 事件/患者/年，未报告重度低血糖事件。当度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 分别与磺脲类和二甲双胍联用时，有记录的症状性低血糖发生率分别为 39.0%和 40.3%，比率为 1.67 和 1.67 事件/患者/年。重度低血糖事件的发生率分别为 0%和 0.7%，比率为 0.00 和 0.01 事件/患者/年。当度拉糖肽 1.5 mg 与磺脲类药物联用时，有记录的症状性低血糖发生率为 11.3%，比率为 0.90 事件/患者/年，无重度低血糖发作。当度拉糖肽 1.5 mg 与甘精胰岛素联用时，有记录的症状性低血糖发生率为 35.3%，比率为 3.38 事件/患者/年。重度低血糖事件发生率为 0.7%，比率为 0.01 事件/患者/年。

Dulaglutide 5/37 机密-Eli Lilly and Company当度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 分别与餐时胰岛素联用时，有记录的症状性低血糖发生率分别为 85.3%和 80.0%，比率为 35.66 和 31.06 事件/患者/年。重度低血糖事件的发生率为 2.4%和 3.4%，比率为 0.05 和 0.06 事件/患者/年。胃肠道不良反应分别使用度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 时，累积报告的 104 周的胃肠道不良事件发生率，包括恶心（12.9%和 21.2%）、腹泻（10.7%和 13.7%）和呕吐（6.9%和 11.5%）。这些事件一般为轻度或中度，且发生率在治疗的前 2 周达到峰值，在接下来的 4 周内迅速下降，之后维持相对稳定。在 2 型糖尿病患者中进行的长达 6 周的临床药理学研究中，多数胃肠道不良事件报告于首次给药后的第 2-3 天，且在随后的给药中下降。急性胰腺炎在 II 期和 III 期临床研究中，度拉糖肽组、安慰剂组和对照药物组急性胰腺炎发生率分别为 0.07%，0.14%和 0.19%（无论伴或不伴其他降糖治疗）。急性胰腺炎和胰腺炎在上市后数据中也有报道。胰酶度拉糖肽治疗与胰酶（脂肪酶和/ 或胰淀粉酶）均值较基线增加有关，增加范围为11%-21%（参见

）。若不存在急性胰腺炎的其他体征和症状，仅胰酶水平升高不能提示急性胰腺炎。胆石症和胆囊炎在一项中位随访时间为 5.4 年的心血管结局试验中，按既往胆囊切除术校正后，度拉糖肽组患者的胆石症发生率为 0.62/100 患者-年，安慰剂治疗组患者的胆石症发生率为0.56/100 患者-年。度拉糖肽组和安慰剂组分别有 0.5%和 0.3%的患者报告急性胆囊炎严重事件。心率增加使用度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 时，心率平均小幅增加 2 至 4 次每分钟（bpm），窦性心动过速且伴随相对基线增加≥15 bpm 的发生率分别为 1.3%和 1.4%。一度房室传导阻滞/PR 间期延长使用度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 时，据观察 PR 间期相对基线平均小幅增加 2 至 3毫秒（msec），一度房室传导阻滞发生率分别为 1.5%和 2.4%。免疫原性在临床研究中，度拉糖肽治疗期间抗度拉糖肽抗体的发生率为 1.6%，表明度拉糖肽分子中 GLP-1 的结构修饰和 IgG4 部分的修饰以及与天然 GLP-1 和 IgG4 的高同源性

Dulaglutide 6/37 机密-Eli Lilly and Company使度拉糖肽免疫反应的风险降至最 低。出现抗度拉糖肽抗体的患者人数较少，抗体滴度低，对 III 期研究数据的评估显示抗度拉糖肽抗体对糖化血红蛋白变化无显著影响。发生全身性过敏反应的患者中均未出现抗度拉糖肽抗体。过敏反应在 II 期和 III 期临床研究中，接受度拉糖肽治疗的患者中，0.5%的患者报告了全身性过敏反应事件（如荨麻疹、水肿）。罕见报告使用上市后度拉糖肽出现速发过敏反应的病例。注射部位反应在接受度拉糖肽治疗的患者中，1.9% 的患者报告了注射部位不良事件。0.7% 的患者报告了潜在的免疫介导的注射部位不良事件（如皮疹、红斑），且一般为轻度。不良事件所致的停药在 26 周的研究期间，由于不良事件所致停药的发生率，度拉糖肽组为 2.6%（0.75mg）和 6.1%（1.5 mg），安慰剂组为 3.7%。在整个研究期间（至 104 周），度拉糖肽组不良事件所致停药的发生率为 5.1%（0.75 mg）和 8.4%（1.5 mg）。对于度拉糖肽0.75 mg 和 1.5 mg，最常见的导致停药的不良反应分别为恶心（1.0% 、1.9%）、腹泻（0.5%、0.6%）、呕吐（0.4%、0.6%），且一般报告于最初的 4-6 周。上市后用药经验本品获批后使用期间报告了以下其他不良反应。由于这些事件是自愿报告的，其来源人群大小不确定，因此，通常无法可靠估计其发生频率或确定其与药物暴露之间的因果关系。• 速发严重过敏反应、血管性水肿。• 急性肾脏衰竭或慢性肾衰竭恶化，有时需要血液透析。• 肝胆：胆囊炎、需要行胆囊切除术的胆石症、胆汁淤积、肝酶升高、肝炎。

对本品活性成份或任何辅料过敏的患者。本品禁用于有甲状腺髓样癌（MTC）个人既往病史或家族病史的患者或者 2 型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN 2）的患者（参见

）。

Dulaglutide 7/37 机密-Eli Lilly and Company度拉糖肽不得用于 1 型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。度拉糖肽不能代替胰岛素。在快速停用胰岛素或减少剂量后，胰岛素依赖性患者出现了糖尿病酮症酸中毒（参见

）。脱水接受度拉糖肽治疗的患者报告了脱水，有时会导致急性肾衰竭或肾功能损害加重，尤其是在治疗开始时。许多报告的 肾脏不良事件发生在出现恶心、呕吐、腹泻或脱水的患者中。应告知接受度拉糖肽治疗的患者可能发生脱水的风险，尤其是与胃肠道副作用相关的脱水风险，并应采取预防措施，避免体液消耗。严重胃肠道疾病GLP-1 受体激动剂的使用可能与胃肠道不良反应相关。治疗肾功能损害患者时应予以考虑，因为恶心、呕吐和/ 或腹泻等不良反应可能会引起脱水，从 而导致肾功能的恶化。尚未在重度胃肠道疾病患者中研究度拉糖肽，包括重度胃轻瘫，因此不推荐度拉糖肽用于此类人群。甲状腺 C 细胞肿瘤的风险胰高血糖素样肽（GLP -1）受体激动剂类药物曾在临床相关暴露量下引起小鼠和大鼠的甲状腺 C 细胞腺瘤和癌。雄性和雌性大鼠终身暴露后，度拉糖肽导致甲状腺 C细胞肿瘤（腺瘤和癌）的发生率呈剂量相关和治疗持续时间依赖性增加（参见

）。度拉糖肽与人类甲状腺 C 细胞肿瘤的相关性尚未确定。目前尚不清楚本品是否会导致人类甲状腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC）。接受度拉糖肽治疗的一名患者报告了 1 例 MTC。该患者的治疗前降钙素水平约为正常上限（ULN）的 8 倍。上市后报告显示，接受利拉鲁肽（另一种 GLP-1 受体激动剂）治疗的患者中报告了 MTC 病例。这些报告中的数据不足以确定或排除人类 MTC和 GLP-1 受体激动剂使用之间的因果关系。本品禁用于有 MTC 个人既往病史或家族病史的患者或者患有 MEN 2 的患者。告知患者关于使用本品可能引起 MTC 的潜在风险以及甲状腺肿瘤的症状（如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑）。对于使用本品治疗的患者，为早期发现 MTC 而常规进行血清降钙素监测或甲状腺超声监测的价值尚不明确。此类监测可能增加不必要的程序风险，因为血清降钙素的检测特异性低，并且甲状腺疾病的背景发病率高。血清降钙素值显著提高可能提示MTC，MTC 患者的降钙素值通常>50 ng/L 。如果测定血清降钙素，发现升高，患者应进行进一步的评价。体格检查或颈部影像学检查时发现甲状腺结节的患者也应进行进一步的评价。急性胰腺炎

Dulaglutide 8/37 机密-Eli Lilly and CompanyGLP-1 受体激动剂的使用与发生急性胰腺炎的风险相关。在临床试验中，曾报告急性胰腺炎与度拉糖肽相关（参见

）。应告知并观察患者急性胰腺炎的特征性症状包括持续性剧烈腹痛。若怀疑发生了胰腺炎，应停用度拉糖肽。若确诊胰腺炎，不应再次使用度拉糖肽。若不存在急性胰腺炎的其他体征和症状，仅胰酶升高不能提示急性胰腺炎（参见

）。低血糖度拉糖肽与磺脲类药物或胰岛素联用可能增加低血糖的风险。可通过减少磺脲类药物或胰岛素的剂量以降低低血糖的风险（参见

和

）。过敏反应

已有接受度拉糖肽治疗的患者发生严重过敏反应（包括速发过敏反应和血管性水肿）的上市后报告（参见

）。如果发生过敏反应，停用度拉糖肽治疗；立即给予标准治疗，并进行监测，直至体征和症状消退。既往曾对度拉糖肽发生过敏反应的患者不应使用本品（参见

）。其他 GLP-1 受体激动剂有引起速发过敏反应和血管性水肿的报告。既往曾对另一种 GLP-1 受体激动剂有血管性水肿或速发过敏反应史的患者应慎用本品，因为尚不明确此类患者接受度拉糖肽治疗后是否更容易发生速发过敏反应。急性肾损伤接受 GLP-1 受体激动剂包括度拉糖肽在内治疗的患者中，已有急性肾损伤和慢性肾病加重的上市后报告，有时可能需要透析。这些事件中有些不清楚患者的基础肾病，大部分患者有过恶心、呕吐、腹泻或脱水的经历。因为这些反应可以使肾功能恶化，所以肾损伤患者在起始度拉糖肽治疗或递增剂量时应谨慎。报告严重胃肠道反应的肾损伤患者应监测肾功能（参见

）。急性胆囊疾病

在多项 GLP-1 受体激动剂试验和上市后报告过胆囊疾病的急性事件，如胆石症或胆囊炎。在一项中位随访时间为 5.4 年的心血管结局试验中，将既往胆囊切除术校正后，度拉糖肽治疗组患者的胆石症发生率为 0.62/100 患者-年，安慰剂治疗组患者的胆石症发生率为 0.56/100 患者-年。度拉糖肽组和安慰剂组分别有 0.5%和 0.3%的患者报告急性胆囊炎严重事件。如果怀疑出现胆石症，应进行胆囊检查以及适当的临床随访。其他

每 1.5 mg 本品中，钠含量小于 1 mmol（23 mg），基本为“不含钠”。对驾驶和操作机器能力的影响

Dulaglutide 9/37 机密-Eli Lilly and Company度拉糖肽对驾驶和机械操作能力无影响或影响可忽略不计。当度拉糖肽与磺脲类药物联用时，应该告知患者在驾驶和操作机械时避免低血糖发生。处置和处理的注意事项应按照当地要求处置任何未使用的药品或废弃材料。使用说明预填充注射笔仅供单次使用。必须认真遵守包装说明书内的注射笔使用说明。若出现颗粒，或溶液出现浑浊和/或变色，不得使用度拉糖肽。不得使用已冻结的度拉糖肽。

妊娠尚无度拉糖肽用于孕妇的数据或数据有限。动物研究表明度拉糖肽具有生殖毒性（参见

）。因此，妊娠期不推荐使用度拉糖肽。哺乳

尚不清楚度拉糖肽是否在人乳中分泌。不能排除度拉糖肽对新生儿/ 婴儿的风险。度拉糖肽不得在哺乳期使用。生育

度拉糖肽对人类生育功能的影响未知。

目前尚无度拉糖肽在 18 岁以下儿童中的安全性和有效性数据。

年龄对度拉糖肽的药代动力学和药效学特性没有临床相关影响。老年用药参见

。

度拉糖肽延迟胃排空可能会影响同时口服的其他药物的吸收率。在下文所述的临床药理学研究中，度拉糖肽不会对口服药物的吸收产生任何临床相关程度的影响。然而，对于接受需经胃肠道快速吸收或延缓吸收的口服制剂患者而言，应考虑在与度拉糖肽联用时，可能会影响这些口服制剂的暴露。

Dulaglutide 10/37 机密-Eli Lilly and Company西格列汀与单剂度拉糖肽联用时，西格列汀的暴露不受影响。与 2 个连续剂量的度拉糖肽联用后，西格列汀 AUC（0-τ）和 Cmax 分别降低了约 7.4%和 23.1%。与西格列汀单药相比，与度拉糖肽联用后西格列汀的 tmax 大约增加 0.5 小时。西格列汀在 24 小时内对二肽基肽酶 4 抑制作用最高可达 80%。西格列汀和度拉糖肽联用时，度拉糖肽的暴露和Cmax 分别增加约38%和27%，中位tmax 增加约24小时。因此，度拉糖肽确实具有高度的保护作用，可防止其被二肽基肽酶 4 降解失活（参见

）。暴露水平增加可能会增强度拉糖肽对血糖水平的影响。扑热息痛在首次 1 mg 和 3 mg 度拉糖肽给药后，扑热息痛的 Cmax 分别降低 36%和 50%，tmax 中位值分别为 3 小时和 4 小时。在达到 3 mg 度拉糖肽的稳态后，扑热息痛的 AUC（0-12）、Cmax 或 tmax 之间无统计学显著差异。当与度拉糖肽联用时，无需调整扑热息痛的剂量。阿托伐他汀度拉糖肽与阿托伐他汀联用时，阿托伐他汀及其主要代谢产物邻羟基阿托伐他汀的 Cmax 和 AUC（0-∞）分别降低了 70%和 21%。度拉糖肽给药后，阿托伐他汀和邻羟基阿托伐他汀的平均 t1/2 分别增加 17%和 41%。这些观察不具有临床相关性。阿托伐他汀与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。地高辛

地高辛稳态时连续使用两次度拉糖肽，地高辛的整体暴露（AUCτ）和 tmax 不变；Cmax 降低了 22%。预计该变化不具有临床结果。地高辛与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。抗高血压药

赖诺普利稳态时联用多剂量度拉糖肽，赖诺普利 AUC 或 Cmax 无临床相关变化。在研究第 3 天和 24 天，观察到赖诺普利 tmax 明显延迟约 1 小时。美托洛尔与单剂量度拉糖肽联用时，美托洛尔的 AUC 和 Cmax 分别增加 19%和 32%。美托洛尔 tmax 延迟 1 小时，该变化不具统计学显著意义。这些变化不具有临床相关性；因此，赖诺普利或美托洛尔与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。华法林与度拉糖肽联用时，S-和 R-华法林暴露以及 R-华法林 Cmax 未受影响，而 S-华法林Cmax 下降 22%。AUCINR 增加 2%，可能无临床显著意义，且不影响最大国际标准化比值效果反应（INRmax）。达到最大国际标准化比值反应（tINRmax）的时间延迟 6 小时，

Dulaglutide 11/37 机密-Eli Lilly and Company与 S-和 R-华法林 tmax 延迟约 4 和 6 小时一致。这些变化不具有临床相关性。华法林与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。口服避孕药度拉糖肽与口服避孕药（诺孕酯 0.18 mg/炔雌醇 0.025 mg）联用时，不影响诺孕曲明和炔雌醇的整体暴露。诺孕曲明和炔雌醇的 Cmax 分别下降 26%和 13%，tmax 分别延迟 2 和 0.30 小时，这些变化具有统计学显著意义。这些观察值均不具有临床相关性。口服避孕药与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。二甲双胍

二甲双胍（速释制剂[IR]）稳态时联用多剂量度拉糖肽，二甲双胍 AUCτ 增幅高达15%，Cmax 降幅高达 12%，tmax 无变化。这些变化符合度拉糖肽导致的胃排空延迟，且在二甲双胍的药代动力学变异范围内，无临床相关性。与度拉糖肽联用时，不建议对二甲双胍速释制剂进行剂量调整。配伍禁忌未进行相关相容性研究，因此不得将本药物与其他药物混合。

临床研究中，度拉糖肽过量的影响包括胃肠道疾病和低血糖。在药物过量事件中，应根据患者的临床体征和症状给予适当的支持性治疗。

药效学作用在首次给药后，度拉糖肽通过持续降低 2 型糖尿病患者的空腹、餐前和餐后血糖浓度改善血糖控制，且每周一次给药可维持降糖效果。度拉糖肽药效学研究证明，在 2 型糖尿病患者中，第一时相胰岛素分泌恢复，超过用安慰剂的健康受试者的水平，且改善葡萄糖静脉注射后的第二时相胰岛素分泌。在同一研究中，相比于安慰剂，度拉糖肽 1.5 mg 单次给药最大程度的增加 β 细胞胰岛素分泌且增强 β 细胞功能。与药代动力学特征一致，度拉糖肽的药效学特征支持每周一次给药（参见

）。血糖控制单药治疗在一项为期 52 周的活性对照单药治疗研究中，对度拉糖肽与二甲双胍进行比较。度拉糖肽 1.5 mg 和 0.75 mg 降低 HbA1c 效果优于二甲双胍（1500-2000 mg/天），且在

Dulaglutide 12/37 机密-Eli Lilly and Company26 周时相比于二甲双胍，度拉糖肽 1.5 mg 和 0.75 mg 组更多患者达到 HbA1c <7.0% 和≤6.5%的目标，具有统计学意义。表2： 52周活性对照单药治疗研究，两个剂量度拉糖肽与二甲双胍比较结果基线HbA1cHbA1c 的平均变化 HbA1c 达标患者比例 FBG 的变化 体重的变化（%） （%） <7.0%(%) ≤6.5%(%) （mmol/L） （kg）26 周度拉糖肽 1.5 mg 每周一次（n=269） 7.63 -0.78b61.5#46.0##-1.61 -2.29度拉糖肽 0.75 mg 每周一次（n=270） 7.58 -0.71b62.6#40.0#-1.46 -1.36#

二甲双胍 1500-2000mg/天（n=268） 7.60 -0.56 53.6 29.8 -1.34 -2.2252 周度拉糖肽 1.5 mg 每周一次（n=269） 7.63 -0.70b60.0#42.3##-1.56#-1.93度拉糖肽 0.75 mg 每周一次（n=270） 7.58 -0.55a53.2 34.7 -1.00 -1.09#

二甲双胍 1500-2000mg/天（n=268） 7.60 -0.51 48.3 28.3 -1.15 -2.20a 多重性校正的单侧 p 值<0.025，非劣效性检验；b 多重性校正的单侧 p 值<0.025，度拉糖肽与二甲双胍的优效性检验，仅对 HbA1c 水平进行评估。# p<0.05；## p<0.001，度拉糖肽治疗组与二甲双胍治疗组相比。一项为期 26 周的随机双盲活性对照研究，在经过饮食和运动或口服降糖药单药治疗后血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者中，对度拉糖肽与格列美脲进行比较。度拉糖肽1.5 mg 和 0.75 mg 降低 HbA1c 效果优于格列美脲（1-3 mg/天），且相比于格列美脲，度拉糖肽 1.5 mg 组有更多的患者达到 HbA1c<7.0%和≤6.5%目标，具有统计学意义。表3： 26周活性对照研究，两个剂量度拉糖肽与格列美脲的比较

基线HbA1cHbA1c 的平均变化 HbA1c 达标患者比例 FBG 的变化 体重变化(%) (%) <7.0%(%) ≤6.5%(%) （mmol/L） （kg）26 周度拉糖肽 1.5 mg 每周一次（n=239） 7.97 -1.48**,*74.1##59.4##-2.71##-1.46##

度拉糖肽 0.75 mg 每周一次（n=239） 8.01 -1.22+,a63.6 47.7 -2.26#-0.77##

格列美脲 1-3 mg/天（n=242） 7.87 -0.90 57.4 41.3 -1.89 0.89# p<0.05； ## p<0.001 度拉糖肽治疗组与格列美脲相比。** 度拉糖肽 1.5 mg 非劣效于格列美脲。 所有 p 值是基于双侧检验，仅对 HbA1c 水平进行评估。* 度拉糖肽 1.5 mg 优效于格列美脲。 所有 p 值是基于双侧检验，仅对 HbA1c 水平进行评估。+ 度拉糖肽 0.75 mg 非劣效于格列美脲。所有 p 值是基于双侧检验，仅对 HbA1c 水平进行评估。a 度拉糖肽 0.75 mg 优效于格列美脲。所有 p 值是基于双侧检验，仅对 HbA1c 水平进行评估。与二甲双胍联用

Dulaglutide 13/37 机密-Eli Lilly and Company在一项持续 104 周的安慰剂和活性对照（西格列汀每日 100 mg）研究中，在与二甲双胍联用的情况下，评估度拉糖肽的安全性和有效性。52 周时，度拉糖肽 1.5 mg 和0.75 mg 降低 HbA1c 的效果优于西格列汀，且更多的患者达到 HbA1c<7.0%和≤6.5%目标，具有统计学意义。降糖效果持续到研究结束（104 周）。

Dulaglutide 14/37 机密-Eli Lilly and Company表4： 104周安慰剂和活性对照研究，两个剂量度拉糖肽与西格列汀比较结果基线HbA1cHbA1c 的平均变化 HbA1c 达标患者比例 FBG 的变化 体重的变化（%） （%） <7.0% (%) ≤6.5% (%) （mmol/L） （kg）26 周度拉糖肽 1.5 mg 每周一次（n=304） 8.12 -1.22‡‡,##60.9**,##46.7**,##-2.38**,##-3.18**,##

度拉糖肽 0.75 mg 每周一次（n=302） 8.19 -1.01‡‡,##55.2**,##31.0**,##-1.97**,##-2.63**,##

安慰剂（n=177） 8.10 0.03 21.0 12.5 -0.49 -1.47西格列汀 100 mg 每日一次（n=315） 8.09 -0.61 37.8 21.8 -0.97 -1.4652 周度拉糖肽 1.5 mg 每周一次（n=304） 8.12 -1.10b57.6##41.7##-2.38##-3.03##

度拉糖肽 0.75 mg 每周一次（n=302） 8.19 -0.87b48.8##29.0##-1.63##-2.60##

西格列汀 100 mg 每日一次（n=315） 8.09 -0.39 33.0 19.2 -0.90 -1.53104 周度拉糖肽 1.5 mg 每周一次（n=304） 8.12 -0.99b54.3##39.1##-1.99##-2.88##

药理作用度拉糖肽是一种人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，与内源性 GLP-1（7-37）具有 90%的氨基酸序列同源性。在胰腺 β 细胞中，GLP-1 受体是一类膜结合细胞表面受体，可与腺苷酸环化酶偶联。度拉糖肽可激活 GLP-1 受体，增加 β 细胞内环磷酸腺苷（cAMP ）含量，导致葡萄糖依赖性胰岛素释放；度拉糖肽还可抑制胰高血糖素分泌并延缓胃排空。毒理研究生殖毒性在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，度拉糖肽剂量高达 16.3 mg/kg（以AUC 计，为人最大推荐剂量（MRHD）1.5 mg/周的 130 倍），未见对精子形态、交配、生育力、妊娠、胚胎存活的不良影响。在雌性动物中， ≥4.9 mg/kg（以 AUC 计，为MRHD 的 32 倍）的母体动物毒性（可见摄食量和体重增加减少）剂量下，可见动情周期延长，平均黄体数、平均着床数以及活胎数剂量依赖性的降低。妊娠大鼠于器官发生期分别每 3 天皮下注射度拉糖肽 0.49、1.63、4.89 mg/kg（以AUC 计，分别为 MRHD 1.5 mg/周的 4、14、44 倍），≥1.63 mg/kg 可见胎仔体重减轻，这与药理作用导致的母体摄食量和体重增加减少有关。4.89 mg/kg 剂量下还可见骨化不全和着床后丢失率增加。妊娠兔于器官发生期分别每 3 天皮下注射度拉糖肽 0.04、0.12、0.41 mg/kg（以 AUC 计，分别为 MRHD 的 1、4、13 倍），0.41 mg/kg 剂量下可见肺小叶发育不全的胎仔内脏畸形及椎骨和/ 或肋骨骨骼畸形，该剂量下母体动物可见药理作用相关的摄食量和体重增加减少。在大鼠围产期毒性试验中，F0 代母鼠每 3 天皮下注射度拉糖肽 0.2、0.49、1.63mg/kg（以 AUC 计，分别为 MRHD 的 2、4、16 倍），1.63 mg/kg 给药组 F1 代，出生后平均体重可见统计学意义的降低（雄性至出生后 63 天，雌性至出生后 84 天），前后肢握力下降，雄性可见包皮分离延迟，雌性可见惊吓反应降低。这些生理发现可能与该组 F1 代相比对照组体型较小有关，因为这些结果仅在出生后早期评估中出现，在后期评估中未见以上反应。在开展的两项水迷宫记忆评估试验的一项试验中，与平行对照组相比，1.63 mg/kg 组雌性 F1 代平均逃避时间延长，平均错误数增高，这些结果可能与药理作用导致的 F0 代母鼠摄食量和体重增加减少有关，雌性 F1 代大鼠中出现的记忆障碍与人的相关性尚不清楚。

Dulaglutide 23/37 机密-Eli Lilly and Company致癌性在大鼠 2 年致癌性试验中，雌雄大鼠每周两次皮下注射度拉糖肽 0.05、0.5、1.5、5 mg/kg（以 AUC 计，分别为 MRHD 1.5 mg/周的 0.5、7、20、58 倍），≥7 倍 MRHD（以 AUC 计）剂量下，大鼠可见剂量和给药时间依赖的甲状腺 C 细胞肿瘤（腺瘤和/或癌）发生率增加；≥0.5 mg/kg 剂量，可见 C-细胞腺瘤有统计学意义增加；5 mg/kg（以 AUC 计，为 MRHD 的 58 倍）剂量下，可见与甲状腺 C 细胞癌数量增加，尽管无统计学意义，但认为与给药相关。在 RasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中，每周两次皮下注射度拉糖肽 0.3、1、3mg/kg，各剂量下均未见甲状腺 C 细胞增生或肿瘤发生率增加。大鼠中发现的甲状腺 C 细胞肿瘤与人相关性尚不明确。

吸收在 2 型糖尿病患者中，度拉糖肽经皮下注射后，在 48 小时内达到血浆浓度峰值。2 型糖尿病患者多次皮下注射度拉糖肽 1.5 mg 后，平均峰值（Cmax）和总（AUC）暴露分别约为 114ng/ ml 和 14000ngh/ ml。度拉糖肽（1.5 mg）每周一次给药 2 至 4 周达到稳态血浆浓度。度拉糖肽（1.5 mg）单次给药，经腹部、大腿或上臂皮下注射后，其暴露相似。度拉糖肽 1.5 mg 和 0.75 mg 单次皮下给药后，平均绝对生物利用度分别为 47%和 65%。分布2 型糖尿病患者度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 皮下给药达稳态后，平均分布容积为19.2L 和 17.4L。生物转化目前认为度拉糖肽通过蛋白质分解代谢途径降解为其组成成分氨基酸。消除稳态时度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 的平均表观清除率分别为 0.111L/h 和 0.107L/h，清除半衰期分别为 4.5 和 4.7 天。特殊人群老年患者年龄对度拉糖肽的药代动力学和药效学特性没有临床相关影响。性别和种族

Dulaglutide 24/37 机密-Eli Lilly and Company性别和种族对度拉糖肽的药代动力学没有临床意义的影响。体重或体重指数药代动力学分析显示，虽然体重或 BMI 对血糖控制不具有临床相关影响，体重或体重指数（BMI）和度拉糖肽暴露之间存在反比关系，具有统计学意义。肾功能损害患者在一项临床药理学研究中评估度拉糖肽的药代动力学特性，结果显示健康受试者和轻度至重度肾功能损害患者（肌酐清除率<30 ml/min），包括终末期肾病（需要透析）患者之间药代动力学大致相似。与肾功能正常的受试者相比，轻度、中度、重度和 ESRD 肾功能损害亚组患者的度拉糖肽全身暴露量分别增加 20%、28%、14%和 12%。相应的 Cmax 值分别增加 13%、23%、20%和 11%。此外，在一项在 2 型糖尿病和中度至重度肾功能损害患者中开展的为期 52 周的 III 期研究中，每周一次 0.75 mg 和 1.5 mg本品的 PK 特征与前期临床研究中的 PK 特征相似。肝功能损害患者在一项临床药理学研究中评估度拉糖肽的药代动力学特性，与健康对照组相比，肝功能损害患者度拉糖肽平均 Cmax 和 AUC 分别下降了 30%至 33%，具有统计学意义。随着肝功能损害增加，度拉糖肽 tmax 普遍增加。然而，未见度拉糖肽暴露与肝功能损害程度之间的变化趋势。认为这些效果不具临床相关性。儿科人群未在儿科人群中进行度拉糖肽药代动力学的相关研究。

存放于冰箱内（2ºC-8ºC）。不可冷冻。存放于原包装内，以避光保存。

本品可在不超过 30ºC 的温度下非冷藏存储长达 14 天。

本品装于一次性使用注射笔内的玻璃注射器（I 型）。每支预填充注射笔内含有 0.5 ml 溶液。2 支/盒，4 支/盒。

Dulaglutide 25/37 机密-Eli Lilly and Company

24 个月

进口药品注册标准 JS20210001

进口药品注册证号0.75 mg : 0.5 ml (预填充注射笔): S201900211.5 mg : 0.5 ml (预填充注射笔): S20190022

名称：Eli Lilly Nederland B.V.注册地址：Papendorpseweg 83,3528 BJ Utrecht, The Netherlands

企业名称：Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG生产地址：Mooswiesen 2, 88214 Ravensburg Germany

企业名称： Eli Lilly Italia S.p.A.Lilly France包装厂地址： Via Gramsci, 731-733, 50019, Sesto Fiorentino, (FI), Italy2 rue du colonel Lilly, 67640 Fegersheim, France

名称：礼来（上海）管理有限公司地址：中国（上海）自由贸易试验区新灵路 118 号国际商贸大厦 19 层 1903A 室联系方式：4008282059

Dulaglutide 26/37 机密-Eli Lilly and Company使用说明度拉糖肽注射液（0.75 mg:0.5 ml，预填充注射笔）

关于度拉糖肽注射液预填充注射笔使用预填充注射笔前，请先认真并完整地阅读这些使用说明和度拉糖肽注射液说明书。向您的医生、药剂师或护士咨询如何正确注射度拉糖肽注射液。• 本注射笔为一次性、预填充输送装置，可直接使用。每支注射笔内含度拉糖肽 0.75 mg（每周一次的剂量）。每支笔仅提供一次给药。• 度拉糖肽注射液 每周一次给药 。您可能需要在日历上作出标记，以提醒您下次注射的时间。• 当您按下绿色注射按钮，注射笔会将针头自动 插入您的皮肤 ，注射药物，且注射完毕后针头自动撤回（缩回）。启封启封展开并铺平阅读两面完整说明

Dulaglutide 27/37 机密-Eli Lilly and Company在您开始前取出 检查 核对 准备从冰箱中取出。未准备好注射前请勿取下底帽。检查标签以确保药物正确且未过期。核对注射笔。若您发现笔已损坏，或药物混浊、变色或有颗粒，请不要使用。注射前洗手。

选择注射部位

• 您的医生、药剂师或护士可帮助您选择最适合您的注射部位。• 您可将药物注射在腹部或大腿。• 他人可帮助您注射在您的上臂。• 每周更换（轮换）注射部位。您可选择在身体的同一区域，但一定要选择该区域的不同注射部位。前 后

Dulaglutide 28/37 机密-Eli Lilly and Company1. 取下底帽2. 定位和解锁3. 按压并按住

药物透明基底底帽顶部 底部/针头末端指示器锁定/解锁注射按钮锁环

Dulaglutide 29/37 机密-Eli Lilly and Company1 取下底帽确保笔是锁定的。• 拔出灰色底帽。

不要再将底帽套上–否则可能会损害针头。不要触碰针头。

• 拆除后，灰色底帽如图所示，可以丢弃。

2 定位和解锁• 将透明基底放平，紧贴注射部位的皮肤。通过转动锁环解锁。

3 按压并按住• 按压并按住绿色注射按钮；您会听到一声响亮的咔哒声。

持续将透明基底紧贴您的皮肤，直到您听到第二声咔哒声。约在 5-10 秒内针头开始缩回。• 从注射部位皮肤取下笔。

• 看见灰色部分时表明注射完成。秒灰色底帽如果灰色底帽看起来与上图

• 请勿使用注射笔.• 安全存放注射笔和底帽，并联系礼来。• 使用新笔.

Dulaglutide 30/37 机密-Eli Lilly and Company重要信息存储和处理笔的处置常见问题其他信息如何了解更多信息存储和处理• 注射笔包含玻璃部件。请小心处理。若笔掉落于硬物表面，不要再使用。使用一支新笔进行注射。• 将笔存放于冰箱内。• 若没有制冷条件，可将笔置于室温（低于 30ºC）最多 14 天。• 不要将笔冷冻。若笔已被冻结，请不要使用。• 将笔存放于原包装内以避光保存。• 将笔放置在儿童看不到且接触不到的位置。• 有关正确保存的完整信息，请阅读度拉糖肽注射液说明书。笔的处置• 将笔弃置于锐器容器内或按照您的医生、药剂师或护士的指示将笔弃置。• 不要回收已满的锐器容器。• 有关如何处置不再使用的药品，请咨询您的医生、药剂师或护士。

常见问题若在笔内发现气泡，该怎么办？气泡是正常的。他们不会对您造成伤害或影响您的给药。若在拔出底帽前将笔解锁且按下绿色注射按钮，该怎么办？不要取下底帽且不要使用该笔。根据您医生、药剂师或护士的指示处置该笔。使用另外一支笔进行注射。

Dulaglutide 31/37 机密-Eli Lilly and Company若在取下底帽时针尖具有液滴，该怎么办？针尖上具有液滴为正常的，不会影响您的给药。需要按住注射按钮直到注射完毕吗？没有必要，但按住注射按钮有助于保持笔稳定贴住皮肤。在注射过程中听见两次以上咔哒声-两次较响亮，一次较柔和。注射是否完整？有些患者在第二声响亮的咔哒声之前可能会听到一声柔和的咔哒声。这属于笔的正常运行。不要将笔从皮肤处移走，直到听见第二声响亮的咔哒声。若注射后皮肤上留有液滴或血液，该怎么办？这是正常的，不会影响您的给药。不确定笔是否正常工作。检查您是否已注射药物。若看见灰色部分，表明您的药物注射完成（见第 3 步）。需要更多的说明请联系度拉糖肽注射液说明书所列的 Lilly 当地办事处。将笔安全存储，以避免意外的针刺伤害。其他信息• 若您存在视力问题，必须在接受过度拉糖肽注射液预填充注射笔培训的人员帮助下使用该笔。如何了解更多信息• 若存在关于度拉糖肽注射液预填充注射笔的任何疑问或问题，请联系您的医生、药剂师或护士。

Dulaglutide 32/37 机密-Eli Lilly and Company使用说明度拉糖肽注射液 （1.5 mg:0.5 ml，预填充注射笔）