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Dupilumab Injection
说明书内容仅供信息查询，具体用药请遵医嘱或以企业/监管公开资料为准。
1 / 58核准日期：2020 年 6 月 17 日修改日期：2021 年 9 月 7 日2022 年 2 月 18 日2023 年 5 月 26 日2023 年 9 月 19 日XXXX 年 XX 月 XX 日
度普利尤单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用。
通用名称：度普利尤单抗注射液商品名称：达必妥®/ Dupixent®英文名称：Dupilumab Injection汉语拼音：Dupuliyou Dankang Zhusheye
本品活性成份为度普利尤单抗。度普利尤单抗系采用中国仓鼠卵巢细胞（CHO-K1）表达制备的靶向白细胞介素-4 受体亚基 α（IL-4R-α）的全人单克隆抗体（IgG4 型） ，能够抑制IL-4/IL-13 信号传导。辅料： 组氨酸、 盐酸组氨酸、 盐酸精氨酸、 聚山梨酯80、 醋酸钠、 冰醋酸、蔗糖和注射用水。
透明至略带乳白色、无色至淡黄色溶液，无可见颗粒。
特应性皮炎本品用于治疗外用药控制不佳或不建议使用外用药的 6 个月及以上儿童和成人中重度特应性皮炎。本品可与或不与外用皮质类固醇联合使用。结节性痒疹本品用于治疗适合系统治疗的中度至重度结节性痒疹的成人患者。2 / 58哮喘本品适用于 12 岁及以上青少年和成人哮喘患者的维持治疗，其中包括：1）经中-高剂量吸入性糖皮质激素（ICS ）联合其他哮喘控制药物治疗后仍控制不佳的伴有 2 型炎症（以嗜酸性粒细胞增加和/ 或呼出气一氧化氮（FeNO）升高为特征）的哮喘患者；2）口服糖皮质激素依赖性的哮喘患者。
300 mg（2.0 mL）/支（预充式注射器）
本品应由具有适应症诊断和治疗经验的医疗卫生专业人员处方。剂量特应性皮炎成人推荐成人患者使用本品的初始剂量为 600 mg（300 mg 注射两次） ， 继以每两周一次给予 300 mg，皮下注射给药。儿童（6 个月-17 岁）6 个月至 17 岁儿童患者的推荐剂量详见表 1。表 1：6 个月至 5 岁和 6-17 岁儿童特应性皮炎患者的度普利尤单抗注射液皮下给药剂量6 个月至 5 岁儿童患者的给药剂量体重 初始剂量 a 和后续给药*5 kg 至小于 15 kg 200 mg （一剂 200 mg 注射液）Q4W15 kg 至小于 30 kg 300 mg （一剂 300 mg 注射液）Q4W6-17 岁儿童患者的给药剂量体重 初始剂量 后续给药*15 kg 至小于 30 kg 600 mg （两剂 300 mg 注射液） 300 mg Q4W30 kg 至小于 60 kg 400 mg （两剂 200 mg 注射液） 200 mg Q2W60 kg 及以上 600 mg （两剂 300 mg 注射液） 300 mg Q2Wa 在 6 个月至 5 岁的特应性皮炎儿童患者中，不推荐使用初始负荷剂量。*Q2W – 每两周一次；Q4W – 每四周一次本品可与或不与外用皮质类固醇联合使用。 可使用外用钙调神经磷酸酶抑制3 / 58剂，但应仅限于问题部位，如面部、颈部、褶皱区域和生殖器部位。本品治疗特应性皮炎 16 周后无效的患者应考虑停止治疗。一些在初始治疗中部分应答的患者可能会在 16 周后的继续治疗中获得病情改善。若本品治疗必须中止，患者仍能成功接受重新治疗。结节性痒疹推荐成人患者使用本品的初始剂量为 600 mg（300 mg 注射两次） ，继以每两周一次（Q2W）给予 300 mg。本品可与或不与外用皮质类固醇联合使用。结节性痒疹临床试验数据适用于接受长达 24 周治疗的患者。本品治疗结节性痒疹 24 周后无效的患者应考虑停止治疗。哮喘成人和青少年（12 岁及以上）12 岁及以上成人和青少年患者的推荐剂量详见表 2。表 2：12 岁及以上成人和青少年哮喘患者的度普利尤单抗注射液皮下给药剂量初始剂量 后续给药*400 mg（两剂 200 mg 注射液） 200 mg Q2W口服糖皮质激素依赖性哮喘患者或合并中重度特应性皮炎患者的剂量600 mg（两剂 300 mg 注射液） 300 mg Q2W* Q2W – 每两周一次给药方法皮下使用。本品通过皮下注射至大腿或腹部， 肚脐周围5 厘米以内的区域除外。 如果由他人进行注射，也可注射于上臂。每支预充式注射器仅供一次性使用。对于 400 mg 初始剂量，应在不同的注射部位接连注射两次 200 mg 本品。对于 600 mg 初始剂量，应在不同的注射部位接连注射两次 300 mg 本品。建议每次注射时轮换注射部位。 本品不应注射至脆弱、 受损或有瘀伤、 疤痕的皮肤上。4 / 58在医疗卫生专业人员认可的情况下， 患者可以自行注射本品， 或者由患者的看护人员进行给药。12 岁及以上青少年使用度普利尤单抗时，建议由成人实施给药或在成人监督下用药。 在12 岁以下儿童中， 应由看护人员给药。 在使用前，应根据包装说明书中的使用说明（见文末图示） ，对患者和/或看护人员，提供适当的准备和使用本品的培训。错过用药每两周一次给药的患者错过一次给药时，在计划给药日后 7 天内补充给药，然后恢复原先的给药计划；如未能在计划给药日期后 7 天内完成补充给药，等待至下一个计划给药时点给药。每四周一次给药的患者错过一次给药时，在计划给药日后 7 天内补充给药，然后恢复原先的给药计划； 如未能在计划给药日期后7 天内完成补充给药， 补充注射后重新建立新的给药计划。特殊人群
老年患者（≥65 岁）对于老年患者，不建议调整剂量（见
）。肾功能不全轻度或中度肾损害患者不需要调整剂量。 本品在严重肾损害患者中的数据极其有限（见
）。肝损伤尚无本品在肝功能损害患者中的数据（见
）。体重不建议对特应性皮炎成人患者或结节性痒疹成人患者或 12 岁及以上成人和青少年哮喘患者根据体重调整剂量（见
）。6 个月至 17 岁特应性皮炎患者的推荐维持剂量为 200 mg Q4W（5 kg 至小于15 kg），300 mg Q4W（15 kg 至小于 30 kg），200 mg Q2W（30 kg 至小于 60 kg）和 300 mg Q2W（60 kg 及以上） （见表1）。
安全性特征概要在特应性皮炎、哮 喘和其它适应症中， 最常见的不良反应是注射部位反应 （包括红斑、水肿、瘙痒、疼痛和肿胀）、结膜炎、过敏性结膜炎、关节痛、口腔疱疹和嗜酸性粒细胞增多。 在其它适应症中报告的另外的不良反应为注射部位淤青。报告了血清病、 血清病样反应、 速发过敏反应和溃疡性角膜炎罕见病例 （见
）。不良反应列表下表 3 所列的本品安全性数据主要来源于在特应性皮炎、哮 喘和其它适应症患者中进行的 12 项随机、安慰剂对照的临床研究。这些研究涉及在对照期接受度普利尤单抗治疗的 4,206 例患者，和接受安慰剂治疗的 2,326 例患者，体现了本品的整体安全性特征。表 3 中列出了按系统器官分类和频率划分的在临床试验和/或上市后经验中观察到的不良反应， 使用以下类别： 十分常见 （≥1/10）、常 见（≥1/100至<1/10） 、偶见 （≥1/1,000至<1/100）、罕 见（≥1/10,000至<1/1,000） 、 十分罕见 （<1/10,000） 。在每个频率分组中，不良反应以严重程度递减的顺序呈现。表 3 不良反应列表MedDRA 系统器官分类 频率 不良反应感染及侵染类疾病 常见 结膜炎*口腔疱疹*血液及淋巴系统疾病 常见 嗜酸性粒细胞增多免疫系统疾病 偶见罕见血管性水肿#速发过敏反应血清病反应血清病样反应眼器官疾病 常见偶见
罕见
过敏性结膜炎*角膜炎*#睑缘炎*†
眼部瘙痒*†
干眼*†
溃疡性角膜炎*†#皮肤及皮下组织疾病 偶见 面部皮疹#各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 常见 关节痛#全身性疾病及给药部位各种反应 常见 注射部位反应（包括红斑、水肿、瘙痒、疼痛、肿胀和淤青）*眼器官疾病和口腔疱疹主要发生在特应性皮炎研究中。†在特应性皮炎研究中，眼部瘙痒、睑缘炎和干眼的频率为常见，溃疡性角膜炎为偶见。#来自上市后报告。特定不良反应描述超敏反应本品给药后有速发过敏反应、血管性水肿和血清病/ 血清病样反应病例报告（见
） 。结膜炎和角膜炎相关事件6 / 58在特应性皮炎研究中， 与安慰剂相比， 接受本品治疗的特应性皮炎患者出现结膜炎和角膜炎的频率升高。 大部分患者的结膜炎或角膜炎在治疗期间痊愈或好转。在为期 3 年的长期开放性延长（OLE）特应性皮炎研究（AD-1225）中，结膜炎和角膜炎的发生率与在安慰剂对照特应性皮炎研究中度普利尤单抗组的相似。在结节性痒疹患者中， 度普利尤单抗组的结膜炎发生率高于安慰剂组， 但低于特应性皮炎患者中观察到的结果。 在结节性痒疹开发项目中未报告角膜炎病例。在哮喘患者中，度普利尤单抗组和安慰剂组的结膜炎和角膜炎发生频率均较低且水平相似（见
） 。疱疹性湿疹在 16 周特应性皮炎的单药治疗成人研究中，度普利尤单抗组疱疹性湿疹报告比例<1%， 安慰剂组报告比例<1%。在 52 周特应性皮炎的度普利尤单抗+外用皮质类固醇（TCS）成人研究中，度普利尤单抗+TCS 组疱疹性湿疹报告比例为0.2%， 安慰剂+TCS组报告比例为 1.9%。 此发生率在3 年的长期 OLE 研 究（AD-1225）中保持稳定。感染在 16 周特应性皮炎的单药治疗成人研究中， 安慰剂组有1.0%的患者报告严重感染，度普利尤单抗组有 0.5%的患者报告严重感染。在 52 周特应性皮炎的CHRONOS 成人研究中，安慰剂组有 0.6%的患者报告严重感染，度普利尤单抗组有 0.2%的患者报告严重感染。 严重感染的发生率在3 年的长期 OLE 研究（AD-1225）中保持稳定。在结节性痒疹临床研究的安全性汇总数据中， 与安慰剂组相比， 没有观察到度普利尤单抗组总体感染发生率增加。 在安全性汇总数据中， 度普利尤单抗组和安慰剂组报告严重感染的患者比例均为 1.3%。在哮喘临床研究的安全性汇总数据中， 与安慰剂组相比， 没有观察到度普利尤单抗组总体感染发生率增加。在 24 周安全性汇总数据中，度普利尤单抗组和安慰剂组分别有 1.0%和 1.1%的患者发生严重感染。 在52 周 QUEST 研究中，度普利尤单抗组和安慰剂组分别有 1.3%和 1.4%的患者报告严重感染。嗜酸性粒细胞增多在特应性皮炎、哮 喘和其它适应症中，本品治疗患者和安慰剂治疗患者相比，嗜酸性粒细胞计数较基线的平均初始增长更高。在研究治疗期， 嗜酸性粒细胞计数下降到接近基线水平， 并且在哮喘开放性扩展研 究（TRA VERSE）中恢复至基线水平。在长期 OLE 研究（AD-1225）中，至第 20 周，平均血嗜酸性粒细胞水平降至基线以下，并且维持长达 3 年。与安慰剂相比， 结节性痒疹研究 （PRIME和 PRIME2）中未观察到平均血嗜酸性粒细胞计数增加。据报告， 度普利尤单抗治疗患者治疗中出现的嗜酸性粒细胞增多 （≥5,000细7 / 58胞/mcL）的比例＜3% ，安慰剂治疗患者<0.5% （SOLO1，SOLO2，AD-1021，DRI12544，QUEST 和 VOYAGE；SINUS-24 和 SINUS-52，PRIME 和 PRIME2；TREET A 部分和 B 部分）（见
）。在研究 AD-1539 中，8.4%的度普利尤单抗治疗患者报告了治疗中出现的嗜酸性粒细胞增多 （≥5,000细胞/mcL） ， 安慰剂治疗患者未报告， 中位嗜酸性粒细胞计数在治疗期结束时降至基线以下。心血管在患有特应性皮炎的受试者中开展的 1 年安慰剂对照试验 （CHRONOS）中 ，度普利尤单抗+TCS 300 mg Q2W 组、度普利尤单抗+TCS 300 mg QW 组和安慰剂+TCS 组的心血管血栓栓塞事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）发生率分别为 0.9%（1 例 ）、0.0%（0 例）和 0.3%（1 例 ）。免疫原性与所有治疗性蛋白一致，本品也可能具有免疫原性。抗药抗体（ADA）反应通常不会影响本品的暴露、安全性或有效性。特应性皮炎、哮 喘和其它适应症患者按 300 mg Q2W 给药方案使用度普利尤单抗 52 周 ，约5%的患者产生度普利尤单抗 ADA；约2%出现持续性 ADA 反应，约 2%有中和抗体。在接受度普利尤单抗 300 mg Q2W 24周的结节性痒疹成人患者、接受度普利尤单抗 200 mg Q2W、200 mg Q4W 或 300 mg Q4W 16 周的特应性皮炎儿童患者 （6个月-11 岁） 中观察到了相似的结果。 在长期OLE 研究（AD-1225）中， 接受度普利尤单抗治疗长达3 年的特应性皮炎成人患者中观察到相似的 ADA 反应。特应性皮炎青少年受试者接受度普利尤单抗 300 mg 或 200 mg Q2W 给药方案，持续 16 周，约 16%产生度普利尤单抗抗体；约 3%出现持续 ADA 反应，大约 5%有中和抗体。哮喘患者接受度普利尤单抗 200 mg Q2W 给药方案，持 续52 周，约有 9%产生抗度普利尤单抗抗体；约 4%出现持续 ADA 反应，约 4%有中和抗体。在安慰剂组中，无论年龄或人群如何，最多 4%的患者出现度普利尤单抗抗体阳性；约 2%出现持续性 ADA 反应，约 1%有中和抗体。在接受度普利尤单抗和安慰剂的受试者中检测到的抗体滴度大多偏低。 在接受度普利尤单抗治疗的受试者中， 度普利尤单抗高滴度抗体的产生伴有血清度普利尤单抗浓度降低（见
）。按照批准给药方案接受度普利尤单抗的患者中，少于 1%的患者表现出高滴度的 ADA 反应，伴有暴露和疗效降低。此外，有 1 例血清病患者和 1 例血清病8 / 58样反应（<0.1%）患者伴有高滴度 ADA（见
） 。儿科人群特应性皮炎特应性皮炎临床试验中，在 6 个月-5 岁和 6-11 岁儿童患者以及 12 至 17 岁青少年中观察到的安全性特征与成人相似。青少年特应性皮炎患者（12-17 岁）在 250 例 12 至 17 岁中度至重度特应性皮炎患者研究（AD-1526）中，对度普利尤单抗的安全性进行评估。随访至第 16 周的安全性特征与特应性皮炎成人患者研究中的安全性特征相似。儿童特应性皮炎患者（6-11 岁）研究 AD-1652 纳入了 367 例 6-11 岁重度特应性皮炎患者，对度普利尤单抗的安全性进行了评估。度普利尤单抗+TCS 直至第 16 周的安全性特征与特应性皮炎成人及青少年患者研究中的安全性特征相似。 在儿童和青少年中观察到的度普利尤单抗的长期安全性特征与在特应性皮炎成人患者中观察到的特征一致。儿童特应性皮炎患者（6 个月-5 岁）在一项纳入了 161 例 6 个月至 5 岁中度至重度特应性皮炎受试者的研究中，评估了度普利尤单抗联合 TCS 治疗的安全性（AD-1539）。 度普利尤单抗联合TCS在这些受试者中直至第 16 周的安全性特征与特应性皮炎成人和儿童受试者（6-17 岁）研究中所观察到的安全性特征相似。哮喘青少年患者（12-17 岁）为期 52 周的 QUEST 研究共纳入了 107 例 12-17 岁青少年哮喘患者，观察到的安全性特征与成人的安全性特征相似。在中重度哮喘的开放性扩展研究（TRA VERSE）中共纳入了89 例青少年患者，对度普利尤单抗的长期安全性进行了评估。在本研究中，患者随访长达 96周。TRA VERSE研究中度普利尤单抗的安全性特征与在 52 周的哮喘关键性研究（QUEST）中观察到的安全性特征一致。长期安全性特应性皮炎在度普利尤单抗+TCS（CHRONOS）研究中，成人特应性皮炎患者 52 周中的安全性特征与在第 16 周观察到的安全性特征一致。在一项开放性延长研究9 / 58（AD-1434）中评估了度普利尤单抗在 6 个月至 17 岁中重度特应性皮炎患者中的长期安全性。 随访至第52 周的患者中度普利尤单抗的安全性特征与 AD-1526、AD-1652 和 AD-1539 研究中在第 16 周时观察到的安全性特征相似。 在儿童和青少年中观察到的度普利尤单抗的长期安全性特征与在特应性皮炎成人患者中观察到的特征一致。在一项三期、 多中心、 开放性延长 （OLE） 研究 （AD-1225）中 ，在2,677 名中度至重度 AD 成人中评估了度普利尤单抗重复给药的长期安全性，300 mg 每周给药 （99.7%），其 中357 名成人完成了至少 148 周的研究。 本研究中观察到的3 年的长期安全性特征与对照研究中观察到的度普利尤单抗安全性特征基本一致。哮喘在为期 96 周的长期安全性研究（TRA VERSE）中，度普利尤单抗的安全性特征与在 52 周的哮喘关键性研究（QUEST）中观察到的安全性特征一致。中国患者经验中国成人特应性皮炎三期临床研究的不良反应EFC15116 是一项 16 周治疗期、12 周随访期、随机化、双盲、安慰剂对照临床研究， 旨在评估治疗中国165 例中度至重度特应性皮炎成年患者的疗效和安全性。 研究观察到的中国成人度普利尤单抗安全性特征与全球成人相似。 不良反应包括注射部位反应（发生率 8.5%） 、结膜炎（9.8%） 、超敏反应（4.9%）、头痛（2.4%） 、过敏性结膜炎（8.5%） 、干眼（2.4%） 、关节痛（3.7%） 。以中国哮喘患者为主的亚太三期临床研究（EFC13995）中的不良反应
EFC13995 是一项为期 24 周的随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期关键性研究，旨在中重度哮喘患者中评估度普利尤单抗的疗效和安全性。与全球关键性研究（QUEST）一致，在本研究中没有发现新的不良反应信号。
对本品活性成份或者其他任何辅料有超敏反应者禁用。
哮喘急性发作本品不用于治疗急性哮喘症状或哮喘急性发作。本品不用于治疗急性支气管痉挛或哮喘危象。超敏反应如果发生全身性超敏反应（速发型或迟发型） ，应立即停用本品并开始适当10 / 58的治疗。本品给药后，特应性皮炎开发项目中报告的血清病/ 血清病样反应病例非常罕见。 已报告速发过敏反应、 血管性水肿和血清病/血清病样反应的病例。 在注射本品后， 速发过敏反应和血管性水肿发生的时间从几分钟到七天不等 （见
） 。嗜酸性粒细胞增加哮喘研究中接受本品治疗的成人患者报告过 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的嗜酸性粒细胞性肺炎及血管炎。临床医生应注意嗜酸性粒细胞增多患者可能出现的血管炎性皮疹、 肺部症状加重、 心脏并发症和/或神经病变。 接受哮喘治疗的患者可能会出现严重的全身性嗜酸性粒细胞增多， 有时还会出现符合嗜酸性肉芽肿性多血管炎的嗜酸性粒细胞性肺炎或血管炎的临床特征， 这些疾病通常用全身性糖皮质激素治疗。这些事件可能与口服糖皮质激素治疗减量有关，但不一定始终如此。目前，本品与此事件因果关系尚未确立。蠕虫感染已知蠕虫感染的患者被排除参加临床研究。本品通过抑制IL -4/IL-13信号传导， 可能会影响针对蠕虫感染的免疫应答。 原先存在蠕虫感染的患者应在开始使用本品前进行治疗。 如果患者在接受本品治疗期间感染蠕虫， 并且对抗蠕虫治疗无反应，则应停止本品治疗，直至感染消除。参加儿童哮喘研发项目的6-11岁儿童报告了蛲虫病病例。结膜炎和角膜炎相关事件结膜炎和角膜炎相关事件在本品治疗中已有报告， 主要见于特应性皮炎患者。部分患者报告了结膜炎或角膜炎伴发的视觉障碍 （如视物模糊） （见
） 。应建议患者向其医务人员报告新发或恶化的眼部症状。 接受本品治疗的患者，如果发生结膜炎且经标准治疗不能缓解， 或有提示角膜炎的体征和症状， 则应接受眼科检查（见
） 。糖皮质激素本品治疗开始后， 请勿突然停止全身性、 局部或吸入性糖皮质激素。 如适用，糖皮质激素应在医生指导下逐渐减量。 糖皮质激素减量可能会伴有全身性戒断症状和/或导致先前被全身性糖皮质激素控制的症状/病情显现出来。2型炎症生物标志物水平可被全身性糖皮质激素抑制，这点在评估使用口服糖皮质激素患者的2型炎症水平时应予充分考虑（见
） 。合并哮喘的患者在未咨询医生的情况下， 接受本品治疗且合并哮喘的患者不应调整或停止哮喘治疗方案。停用本品后，应仔细监测合并哮喘的患者。11 / 58疫苗接种本品给药时， 应避免同时给予活疫苗和减毒活疫苗， 因为尚未确定此类操作的临床安全性和疗效。 建议在本品治疗前， 患者应已根据当前免疫指南完成活疫苗和减毒活疫苗接种。 尚无临床数据支持对接受本品治疗的患者给予活疫苗或减毒活疫苗的更具体指导。已评估了对 Tdap 疫苗（破伤风、白喉和百日咳三联疫苗）和脑膜炎球菌多糖疫苗的免疫应答（见
） 。钠含量本品每 200 mg 或 300 mg 剂量含钠均低于 1 mmol（23 mg），即基本“不含钠”。对驾驶和操作机器能力的影响本品对驾驶或操作机器能力无影响或可以忽略不计。配伍禁忌在无配伍禁忌研究的情况下，本品不得与其他药品混合。
妊娠本品在孕妇使用的数据非常有限。 就生殖毒性而言， 动物研究并未提示直接或间接的有害影响（见
） 。本品是重组人IgG4 单克隆抗体，已知人IgG 抗体可穿过胎盘屏障， 因此本品可能从母体传输至发育中的胎儿。 只有证明潜在获益大于胎儿潜在风险时，才可在妊娠期间使用本品。哺乳尚不清楚本品是否在人乳中排泄或摄入后全身吸收，但已知母体 IgG 存在于母乳中。 做出是否停止母乳喂养或停止本品治疗的决定必须考虑母乳喂养对儿童的益处以及治疗对母亲的益处。生育力动物研究未显示生育力受损（见
） 。
本品批准用于 6 个月及以上儿童和成人中重度特应性皮炎， 详见
、
、
、
和
。本品在 6 个月以下特应性皮炎儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。本品在 18 岁以下结节性痒疹儿童患者的安全性和有效性尚未确立，尚无可用数据。12 / 58本品批准用于 12 岁及以上青少年和成人哮喘， 详见
、
、
、
和
。本品在哮喘儿童患者的安全性和有效性尚未确立。
群体药代动力学分析未发现年龄对本品全身暴露有任何具有临床意义的影响（见
）。
在使用本品 300 mg 每周治疗一次，共 16 周的方案治疗特应性皮炎患者的研究中，评估了疫苗的免疫应答。经 12 周本品给药后，患者接种 Tdap 疫苗（T细胞依赖性）和脑膜炎球菌多糖疫苗（T 细胞非依赖性），并在 4 周后评估免疫应答。 本品治疗组和安慰剂组患者对破伤风疫苗和脑膜炎球菌多糖疫苗的抗体反应相似。在研究中未观察到非活疫苗和本品之间的不良相互作用。因此， 接受本品治疗的患者可同时接种灭活或非活疫苗。 关于活疫苗的信息，见
。在一项特应性皮炎患者的临床研究中，评估了本品对 CYP 底物药代动力学（PK）的影响。 该研究收集的数据并未显示本品对CYP1A2、CYP3A、CYP2C19、CYP2D6 或 CYP2C9 活性具有临床相关的影响。
本品用药过量无特殊治疗方法。 如果出现药物过量， 应监测患者是否有任何不良反应体征或症状，并立即采取适当的对症治疗。
作用机制度普利尤单抗是一种全人单克隆抗体 （IgG4型）， 可通过与白介素-4（IL-4）和白介素-13（IL-13）受体复合物共享的 IL-4Rα 亚单位特异性结合而抑制 IL-4和 IL-13 的信号传导。度普利尤单抗通过 I 型受体抑制 IL-4 信号传导， 并通过II型受体抑制 IL-4 和 IL-13 信号传导。IL-4 和 IL-13 介导的炎症是哮喘、特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸细胞性食管炎和结节性痒疹发病机理的重要组成部分。 炎症涉及可表达IL-4Rα的多种细胞类型 （如： 肥大细胞、 嗜酸粒细胞、 巨噬细胞、 淋巴细胞、 上皮细胞、杯状细胞） 和炎性介质 （如： 组胺、 类花生酸、 白三烯、 细胞因子、 趋化因子） 。利用度普利尤单抗阻断 IL-4Rα， 可抑制IL-4 和 IL-13 细胞因子诱导的炎性反应，包括：促炎细胞因子、趋化因子、一氧化氮和IgE 的释放；但是度普利尤单抗的作用机制尚未完全明确。13 / 58药效学在特应性皮炎临床试验中， 度普利尤单抗治疗组出现2 型免疫生物标志物浓度自基线降低， 如胸腺和活化调节趋化因子 （TARC/CCL17） ， 血清总IgE 和血清过敏原特异性 IgE。在特应性皮炎成人和青少年患者中，在度普利尤单抗治疗组观察到乳酸脱氢酶 （LDH） 降低， 这是一种与特应性皮炎疾病活动和严重程度相关的生物标志物。在成人和青少年哮喘患者中， 与安慰剂相比， 度普利尤单抗显著降低了临床试验中评价的2型炎症生物标志物水平（FeNO以及嗜酸性粒细胞趋化因子-3、总IgE、过敏原特异性IgE、TARC和骨膜蛋白的循环浓度） 。200 mg Q2W和300 mgQ2W给药方案引起的2型炎症生物标志物的下降程度相当。 经本品治疗2周后， 除IgE下降较为缓慢之外，这些其他标志物均接近最大抑制水平。这些效应在整个治疗期持续存在。药代动力学本品在特应性皮炎患者、 结节性痒疹患者和哮喘患者中的药代动力学特征相似。吸收成人单次皮下 （SC）注 射75-600 mg 剂量的本品后， 达到血清峰浓度的中位时间为 3-7 天。 通过群体药代动力学 （PK） 分析确定， 皮下注射给药后， 估计本品的绝对生物利用度在特应性皮炎、结节性痒疹和哮喘患者之间相似，范围为61%-64%。起始给药剂量 600 mg，随 后300 mg 每两周一次给药， 或起始给药剂量400 mg，随后 200 mg 每两周一次给药， 第16 周达到稳态浓度。 在临床试验中， 对成人每两周给予 300 mg 剂量，稳态谷浓度平均值±SD 范围为 60.2 ±34.7 至 79.9±41.4mcg/mL； 成人每两周给予200 mg 剂量， 稳态谷浓度平均值±SD范围为 29.2±18.7至 36.5±22.2 mcg/mL。分布通过群体 PK 分析估计本品的分布容积大约为 4.6 L ，表明本品主要分布在血管系统中。生物转化未进行特定的代谢研究， 因为本品是一种蛋白质。 预期本品会降解为小肽和单个氨基酸。消除本品可通过平行线性和非线性途径消除。 在较高浓度下， 本品主要通过非饱14 / 58和的蛋白水解途径进行消除，而在较低浓度时，非线性饱和 IL-4Rα 靶点介导的消除占优势。在 300 mg QW，300 mg Q2W，200 mg Q2W 或 200 mg Q4W 末次稳态剂量给药后，群体 PK 分析表明，降至低于检测下限的中位时间在成人和青少年受试者中为 9-13 周 ，在6 至 11 岁和 6 岁以下儿童受试者中分别为成人和青少年的约 1.5 倍和 2.5 倍。线性/非线性由于非线性清除， 以浓度－时间曲线下面积测量的本品暴露随着单次皮下注射剂量的增加（75 mg-600 mg）以高于剂量增加比例的方式增加。特殊人群性别通过群体 PK 分析确定， 未发现性别对本品全身暴露有任何临床有意义的影响。年龄根据群体药代动力学分析，年龄不影响成人和 6 至 17 岁儿童受试者的度普利尤单抗的清除率。 在6 个月至 5 岁的儿童受试者中， 清除率随着年龄的增长而增加，但包含在推荐的剂量方案内。老年患者在 2 期剂量范围研究或 3 期安慰剂对照研究中，共有 1472 例特应性皮炎患者接受本品治疗， 其中共有67 例患者年龄在 65 岁或以上。 虽然老年患者和年轻特应性皮炎成人患者之间的安全性或有效性没有差异，65 岁及以上的患者人数不足以确定是否与年轻患者的反应不同。在 152 例接受本品治疗的结节性痒疹患者中，37 例患者年龄在 65 岁或以上。8 例患者年龄在 75 岁或以上。这些年龄组中的疗效及安全性与总体研究人群相似。在 1977 例接受本品治疗的哮喘患者中，240 例患者年龄在 65 岁或以上，39例在 75 岁或以上。这些年龄组中的疗效及安全性与总体研究人群相似。儿科人群特应性皮炎当 12 至 17 岁特应性皮炎青少年患者接受 200 mg（小于 60 kg）或 300 mg（60 kg 及以上）每两周一次给药（Q2W）时，度普利尤单抗稳态谷浓度均值 ±SD 为 54.5±27.0 mcg/mL。当 6 至 11 岁特应性皮炎儿童患者每两周接受 200 mg（30 kg 及以上）或每15 / 58四周接受 300 mg（30 kg 以下）时，度普利尤单抗稳态谷浓度均值±SD 分别为86.0±34.6 mcg/mL 和 98.7±33.2 mcg/mL。当 6 个月至 5 岁特应性皮炎儿童患者接受 300 mg（15 kg 至小于 30 kg）或200 mg（5 kg 至小于 15 kg）每四周一次（Q4W）给药时，度普利尤单抗稳态谷浓度均值±SD 分别为 110±42.8 mcg / mL 和 109±50.8 mcg / mL。结节性痒疹尚未研究本品在结节性痒疹儿童患者（<18 岁）中的药代动力学特征。哮喘当 12 至 17 岁哮喘青少年患者接受300 mg或 200 mg每两周一次给药 （Q2W）时，度普利尤单抗稳态谷浓度均值±SD 分别为 107± 51.6 mcg/ml 和46.7 ± 26.9 mcg/ml。种族通过群体 PK 分析确定， 未发现种族对本品全身暴露有任何临床有意义的影响。肝损害作为单克隆抗体， 本品预期不会发生显著的肝脏消除。 未进行临床研究评估肝损害对本品药代动力学的影响。肾损害作为单克隆抗体， 本品预期不会发生显著的肾脏消除。 未进行临床研究评估肾损害对本品药代动力学的影响。 群体PK 分析未发现轻度或中度肾损害对本品全身暴露有临床意义的影响。本品在严重肾损害患者中的资料非常有限。体重在体重较高的受试者中本品谷浓度较低，对疗效未产生有意义的影响。免疫原性度普利尤单抗高滴度抗体的产生伴有血清度普利尤单抗浓度降低。 少数具有高抗体滴度的受试者未检测到血清度普利尤单抗浓度。中国药代动力学数据在中国健康成人受试者中单次皮下注射本品 200 mg、300 mg 和 600 mg 后，达到血清峰浓度的中位时间为 7-8.5 天。血清中功能性度普利尤单抗的平均最大浓 度（Cmax） 分别为 25.4、37.2 和 77.3 mcg/mL， 随剂量近似成比例增加。AUC和 AUClast 以大于剂量比例的方式增加，AUC 的平均值分别为 425、807 和 215016 / 58mcg·day/mL，AUClast 的平均值分别为 402、792 和 2110 mcg·day/mL。遗传药理学CYP 多样性：不适用。
特应性皮炎成人患者在全球三项关键性随机、双盲、安慰剂对照研究 （SOLO1，SOLO2 和CHRONOS）中评估了本品单药治疗以及联合外用皮质类固醇的疗效和安全性，共有 2119 例年龄在 18 岁及以上的中度至重度特应性皮炎（AD）患者参与，中至重度特应性皮炎定义为研究者总体评估（IGA）评分≥3，湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分≥16，最低受累及体表面积（BSA）≥10%。入选至这三项研究符合条件的患者既往使用外用药物疗效不足。在所有三项研究中，患者 1）在第 1 天接受初始剂量为 600 mg 的度普利尤单抗（300 mg，两次注射） ，然后每两周一次300 mg（Q2W） ；2）在第 1 天接受初始剂量为 600 mg 的度普利尤单抗，随后每周一次 300 mg（QW） ；或3）接受相匹配的安慰剂。 在所有研究中， 本品通过皮下 （SC） 注射给药。 如果需要控制无法耐受的特应性皮炎症状， 则允许患者根据研究者的判断接受补救治疗 （包括更高效的外用皮质类固醇或全身性免疫抑制剂） 。接受补救治疗的患者视为非应答者。SOLO1 研究入选了 671 例患者 （224例接受安慰剂治疗，224 例接受度普利尤单抗 300 mg Q2W 治疗，223 例接受度普利尤单抗 300 mg QW 治疗） ，治疗周期为 16 周。SOLO2 研究入选了 708 例患者 （236例接受安慰剂治疗，233 例接受度普利尤单抗 300 mg Q2W 治疗，239 例接受度普利尤单抗 300 mg QW 治疗） ，治疗周期为 16 周。CHRONOS 研究入选了 740 例患者（315 例接受安慰剂+TCS 治疗，106 例接受度普利尤单抗 300 mg Q2W+TCS 治疗，319 例接受度普利尤单抗 300 mgQW+TCS 治疗） ，治疗周期为52 周。接受本品或安慰剂联合使用 TCS 的患者从基线开始使用标准化方案。 还允许患者使用外用钙调神经磷酸酶抑制剂 （TCI） 。终点在所有三项关键性研究中，并列主要终点是自基线至第 16 周时 IGA 0 或 1（“清除”或“几乎清除”）且 0-4 IGA 评分至少下降 2 分的患者比例、EASI 至少改善 75%（EASI-75）的患者比例。其他评估结果包括自基线至第16 周 EASI 至少改善 50%和 90%（分别为 EASI-50 和 EASI-90） 的患者比例、 由峰值瘙痒数字评估量表 （NRS） 测量的瘙痒减少程度以及特应性皮炎评分 （SCORAD） 变化百17 / 58分比。其他次要终点包括患者湿疹自我评价（ POEM）、皮肤病生活质量指数（DLQI）和医院焦虑抑郁量表（HADS）评分自基线至第 16 周的平均变化。在CHRONOS 研究中，还在第 52 周时评估疗效。基线特征在单药治疗研究中 （SOLO1和 SOLO2） ， 所有治疗组的平均年龄为38.3 岁，平均体重为 76.9kg， 女性占42.1%， 白人占68.1%， 亚洲人占21.8%， 黑人占6.8%。在这些研究中，51.6%的患者基线 IGA 评分为 3 分（中度 AD） ，48.3%的患者基线 IGA 评分为 4（重度 AD） ，32.4%的患者既往接受全身性免疫抑制剂治疗。基线平均 EASI 评分为 33.0， 基线瘙痒NRS 周平均值为 7.4， 基线平均SCORAD 评分为 67.8， 基线平均POEM 评分为 20.5， 基线平均DLQI 为 15.0， 基线平均HADS总评分为 13.3。在联合 TCS 的研究（CHRONOS）中，所有治疗组的平均年龄为 37.1 岁，平均体重为 74.5 kg，女性占 39.7%，白人占 66.2%，亚洲人占 27.2%，黑人占4.6%。 在这项研究中，53.1%的患者基线 IGA 评分为 3 分，46.9%的患者基线 IGA评分为 4 分，33.6%的患者既往接受全身性免疫抑制剂治疗。基线平均 EASI 评分为 32.5，基线周瘙痒 NRS 为 7.3，基线平均 SCORAD 评分为 66.4，基线平均POEM 评分为 20.1，基线平均 DLQI 为 14.5，基线平均 HADS 总评分为 12.7。临床应答16 周单药治疗研究（SOLO1 和 SOLO2）在 SOLO1 和 SOLO2 研究中，从基线至第 16 周，与安慰剂组相比，随机分配至本品治疗的患者显著有更大比例患者实现 IGA 0 或 1 应答、EASI-75 和/或瘙痒 NRS 改善≥ 4 分（见表 4） 。与安慰剂组相比， 随机分配至本品治疗的患者显著有更大比例患者实现瘙痒NRS 迅速改善（定义为早在第 2 周改善≥4 分；p <0.01） ，在整个治疗期，瘙痒NRS 应答患者比例继续增加。瘙痒 NRS 改善伴随特应性皮炎客观体征的改善。图 1 和图 2 分别显示了自基线至第 16 周时的 EASI 平均变化百分比和 NRS平均变化百分比。表 4 第 16 周本品单药治疗的疗效结果（FAS）SOLO1（FAS）a SOLO2（FAS）a安慰剂度普利尤单抗 300mg Q2W度普利尤单抗 300mg QW安慰剂度普利尤单抗 300mg Q2W度普利尤单抗 300mg QW随机分组的患者数量224 224 223 236 233 239IGA 0 或 1b，应答 10.3% 37.9%e 37.2%e 8.5% 36.1%e 36.4%e18 / 58者百分比 cEASI-50，应答者百分比 c24.6% 68.8%e 61.0%e 22.0% 65.2%e 61.1%eEASI-75，应答者百分比 c14.7% 51.3%e 52.5%e 11.9% 44.2%e 48.1%eEASI-90，应答者百分比 c7.6% 35.7%e 33.2%e 7.2% 30.0%e 30.5%eEASI，自基线的LS 平均变化百分比（+/-SE）-37.6%(3.28)-72.3%e(2.63)-72.0%e(2.56)-30.9%(2.97)-67.1%e(2.52)-69.1%e(2.49)SCORAD，自基线的 LS 平均变化百分比（+/-SE）-29.0%(3.21)-57.7%e(2.11)-57.0%e(2.11)-19.7%(2.52)-51.1%e(2.02)-53.5%e(2.03)瘙痒 NRS，自基线的 LS 平均变化百分比（+/-SE）-26.1%(3.02)-51.0%e(2.50)-48.9%e(2.60)-15.4%(2.98)-44.3%e(2.28)-48.3%e(2.35)基线瘙痒 NRS 评分≥4 的患者数量212 213 201 221 225 228瘙痒 NRS（改善>4 分），应答者百分比 c,d12.3% 40.8%e 40.3%e 9.5% 36.0%e 39.0%eLS =最小二乘法；SE =标准误a 全分析集（FAS）包括所有随机分组的患者。b 应答者定义为 IGA 0 或 1（“清除”或“几乎清除”）且 0-4 IGA 评分降低≥ 2 分的患者。c 接受过补救治疗或数据缺失的患者视为非应答者。d 第 2 周时，相比于安慰剂组，度普利尤单抗组中显著有更多患者瘙痒 NRS 评分改善≥4 分（P <0.01） 。ep 值<0.0001。图 1 SOLO1a 和 SOLO2a (FAS)b 研究中 EASI 自基线的平均变化百分比19 / 58
）e 在第 1 天，患者接受了 400 mg（基线体重≥30 kg）度普利尤单抗。与安慰剂+TCS 相比，在随机分配接受度普利尤单抗+TCS 的患者中，更大比例的患者实现了峰值瘙痒 NRS 改善（定义为第 4 周时改善≥4 分） 。见图6。图 6 AD-1652a 中峰值瘙痒 NRS 改善≥4 分的儿童受试者的比例（FAS）b
a 在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或有缺失数据的患者视为非应答者。b 全分析集（FAS）包括所有随机分组患者。c 在第 1 天，患者接受了 600 mg 度普利尤单抗（见
）d 在第 1 天，患者接受了 400 mg（基线体重≥30 kg）度普利尤单抗与安慰剂相比，16 周时，度普利尤单抗组显著改善了患者报告的症状、AD对睡眠的影响及健康相关生活质量， 通过POEM、SCORAD 和 CDLQI 评分测量。开放性延长研究（AD-1434）评估了既往参加度普利尤单抗+TCS 临床试验的中度至重度特应性皮炎儿童患者的长期疗效和安全性。本研究疗效数据表明，在第 16 周时出现的临床获益可一直持续至第 52 周。接受度普利尤单抗 300 mgQ4W+TCS 的部分患者，当剂量递增至度普利尤单抗 200 mg Q2W+TCS 时，显示出进一步的临床获益。随访至第 52 周的患者中度普利尤单抗的安全性特征与AD-1526 和 AD-1652 研究中在第 16 周时观察到的安全性特征相似。特应性皮炎儿童患者（6 个月-5 岁）在 162 例中度至重度 AD（定义为 IGA 评分≥3 分（0-4 分量表） 、EASI 评分≥16 分（0-72 分量表）和最低 BSA 受累≥10）的 6 个月至 5 岁儿童受试者中开展了一项多中心、 随机、 双盲、 安慰剂对照试验 （AD-1539） ， 评估了度普利尤单抗
33 / 58联合 TCS 用于儿童受试者的疗效和安全性， 其中125 例受试者 IGA 评分为 4 分，为重度 AD。入选本试验的合格受试者既往使用外用药物疗效不足。按基线体重（≥5 至＜15 kg 和≥15 至＜30 kg）对入组进行分层。度普利尤单抗 Q4W+TCS 组中基线体重≥5 至＜15 kg 的受试者在第 1 天接受初始剂量 200 mg，然后在第4 周至第 12 周接受 200 mg Q4W给药，基线体重≥15至＜30 kg 的受试者在第 1 天接受初始剂量300 mg，然后在第4 周至第 12 周接受300 mg Q4W给药。 根据研究者的决定可允许受试者接受补救治疗。 将接受补救治疗的受试者视为非应答者。在 AD-1539 中，受试者平均年龄为 3.8 岁，中位体重为 16.5 kg，38.9%为女性，68.5%为白人，18.5%为黑人，6.2%为亚洲人。 基线时平均BSA 受累为 58.4%，15.5%既往曾接受过全身性非甾体类免疫抑制剂。此外，基线时平均EASI 评分为34.1 分，每日最差搔抓/瘙痒评分周平均值为7.6 分（0-10 分量表） 。总计有81.4%的受试者合并至少一种过敏性病症；68.3%的受试者有食物过敏、52.8%的受试者有其他过敏、44.1%的受试者有过敏性鼻炎、25.5%的受试者有哮喘。这些基线疾病特征在中度至重度和重度AD 人群之间具有可比性。并列主要终点是从基线到第16 周 IGA 为 0 或 1（“清除”或“几乎清除”，至少改善 2 分）的受试者比例和EASI-75 的受试者比例（EASI改善至少 75%）。临床应答AD-1539 第 16 周的疗效结果见表13。表 13 AD-1539 研究第 16 周时度普利尤单抗联合 TCS 的疗效结果（FAS）a度普利尤单抗200 mg （5 至<15 kg）或300mg（15 至<30kg ）Q4Wd+TCS（意向治疗人群）（N=83）a安慰剂+TCS（意向治疗人群）（N=79）度普利尤单抗 200 mg（5至<15 kg）或300 mg（15 至<30 kg ）Q4Wd+TCS（重度特应性皮炎人群）（N=63）安慰剂+TCS（重度特应性皮炎人群 ）（N=62）IGA 0 或 1b,c 27.7%e 3.9% 14.3%f 1.7%EASI-50 ， 应答者% c68.7%e 20.2% 60.3%g 19.2%EASI-75c 53.0%e 10.7% 46.0%g 7.2%EASI-90c 25.3%e 2.8% 15.9%h 0%EASI，相对于基 -70.0%e（4.85） -19.6% -55.4%g -10.3%34 / 58线的 LS 平均%变化（+/-SE）（5.13） （5.01） （5.16）最差搔抓 / 瘙痒NRS，自基线的LS 平均变化%（+/-SE）*-49.4%e（5.03） -2.2%（5.22） -41.8g（5.35） 0.5（5.40）最差搔抓 / 瘙痒NRS（改善≥4 分）c *48.1%e 8.9% 42.3%i 8.8%患者睡眠质量NRS，自基线的LS 平均变化 （+/-SE）*2.0e（0.25） 0.3（0.26） 1.7g（0.25） 0.2（0.25）患者皮肤疼痛NRS，自基线的LS 平均变化 （+/-SE）*-3.9e（0.30） -0.6（0.30） -3.4g（0.29） -0.3（0.29）POEM，自基线的 LS 平均变化（+/-SE）*-12.9e（0.89） -3.8（0.92） -10.6g（0.93） -2.5（0.95）a 全分析集（FAS）包括所有随机化受试者。b 应答者定义为 IGA 为 0 或 1（“清除”或“几乎清除”）的受试者。c 接受补救治疗（安慰剂组和度普利尤单抗组分别为63%和 19%）或数据缺失的受试者被视为非应答者。d 在第 1 天，受试者接受了 200 mg（5 至＜15 kg）或 300 mg（15 至＜30 kg）度普利尤单抗给药。e P 值 < 0.0001， f 名义 P 值 < 0.05，g 名义 P 值 < 0.0001， h 名义 P 值 < 0.005，i 名义 P 值< 0.001*看护者报告结果。
与安慰剂+TCS 组相比，在随机分配接受度普利尤单抗+TCS 的患者中，在最差搔抓/瘙痒 NRS 方面取得快速改善（定义为早在第 3 周时改善≥4 分，名义p<0.005） 的患者比例显著更高， 并且在整个治疗期， 在最差搔抓/瘙痒 NRS 上有应答的患者比例继续增加。在这项研究中， 通过CDLQI（85 名 4 至 5 岁的患者） 和IDQOL（77 名 6 个月至 3 岁的患者） 测量， 度普利尤单抗显著改善了与健康相关的生活质量。 在意向治疗人群中，与安慰剂+TCS 组（-2.5 和-2.0）相比，度普利尤单抗+TCS 组（-10.0 和-10.9）从基线到第 16 周的 CDLQI 和 IDQOL 评分的 LS 平均变化更大（p<0.0001） 。 在重度特应性皮炎人群中观察到CDLQI 和 IDQOL 有相似的改善。开放性延长研究（AD-1434）评估了既往参加度普利尤单抗+TCS 临床试验的中度至重度特应性皮炎儿童患者的长期疗效和安全性。本研究疗效数据表明，35 / 58在第 16 周时出现的临床获益可一直持续至第 52 周。随访至第 52 周的患者中度普利尤单抗的安全性特征与 AD-1539 研究中在第 16 周时观察到的安全性特征相似。结节性痒疹成人患者全球两项关键性多中心、 随机、 双盲、 安慰剂对照、 为期24 周研究 （PRIME和 PRIME2）评估了本品改善瘙痒症状以及结节性痒疹病灶的情况。在311 例外用处方药治疗控制不充分或不建议使用外用处方药治疗的 18 岁至 80 岁结节性痒 疹（PN） 成人患者中开展， 患者入组研究需要在第1 天前的 7 天内的平均 WI-NRS 评分≥7 分，双腿及/或双臂和/或躯干总共存在至少 20 个 PN 病灶。进入研究时， 特应性患者人数控制在不超过60%（存在 AD、 过敏性鼻炎/鼻结膜炎、 哮喘或食物过敏病史） ， 患有活动性轻度AD 的受试者不超过 10%， 中度至重度AD是排除标准之一。两项研究中，受试者在第 1 天接受皮下注射度普利尤单抗 600 mg（300 mg注射两次） ，随后每两周一次（Q2W）给予 300 mg 持续 24 周，或匹配安慰剂。允许在整个研究期间持续稳定使用保湿剂 （润肤剂） 和/或弱至中效 TCS 或 TCI。允许按需使用强效或超强效 TCS/TCI 进行补救治疗，接受补救治疗视为无应答者。主要和关键次要终点基于 2 个结局指标：WI-NRS 和 IGA PN-S。通过 WI-NRS 评分改善（降低）≥4 分的受试者比例、IGA PN-S 0 或 1（相当于 0-5 个结节）的受试者比例，以及根据上述标准达到 WI-NRS 和 IGA PN-S 应答的受试者比例来评估疗效。WI-NRS 通过 0（无瘙痒）至 10（最剧烈瘙痒）分的量表评定，要求使用该量表评定过去 24 小时内最剧烈瘙痒（瘙痒）的强度。结节性痒疹分期研究者总体评估（IGA PN-S）量表，通过使用 0（清除）至 4（重度）的 5 分量表测量结节数量。
药理作用作用机制
47 / 58度普利尤单抗是一种全人单克隆抗体（IgG4 型） ，可通过与白介素-4（IL-4）和白介素-13（IL-13）受体复合物共享的 IL-4Rα 亚单位特异性结合而抑制IL-4 和 IL-13 的信号传导。度普利尤单抗通过 I 型受体抑制 IL-4 信号传导，并通过 II 型受体抑制 IL-4 和 IL-13 信号传导。IL-4 和 IL-13 介导的炎症是哮喘、特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸细胞性食管炎和结节性痒疹发病机理的重要组成部分。炎症涉及可表达 IL-4Rα 的多种细胞类型（如：肥大细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、上皮细胞、杯状细胞）和炎性介质（如：组胺、类花生酸、白三烯、细胞因子、趋化因子） 。利用度普利尤单抗阻断IL-4Rα，可抑制 IL-4 和 IL-13 细胞因子诱导的炎性反应，包括：促炎细胞因子、趋化因子、一氧化氮和 IgE 的释放；但是度普利尤单抗的作用机制尚未完全明确。毒理研究遗传毒性尚未开展动物试验评价度普利尤单抗的致突变性； 然而， 单克隆抗体预计不会改变 DNA 或染色体。生殖毒性性成熟小鼠皮下注射剂量高达 200 mg/kg/ 周的抗 IL-4Rα 同源抗体，未见对生殖器官、月经周期长度或精子分析等生育力指标的影响。妊娠食蟹猴从器官发生期开始至分娩，皮下注射抗 IL-4Rα 同源抗体 100mg/kg/周（ 以mg/kg 计， 为最大推荐人用剂量MRHD 的 10 倍） 。 在出生至6 月龄胎仔中未见与给药相关胚胎- 胎仔毒性或畸形及对形态学、功能或免疫学发育的不良影响。致癌性尚未开展动物试验评价度普利尤单抗的致癌性。
于 2~8℃避光、密封贮藏，避免冷冻。运输过程中： 冷藏储存 （2～8℃） ， 注射器应保存在包装盒内， 不能进行冷冻。患者使用时： 通常情况下需冷藏储存 （2～8℃） 。 如有特殊需要， 可在常温（＜25℃） 条件下储存14 天， 须避光保存， 且不可再返回冷藏储存 （2～8℃ ）。48 / 58如果在 14 天内没有使用或储存温度超过 25℃应丢弃。
2 mL（300 mg）溶液装于带有一个固定不锈钢针头的预充式注射器（1 型透明玻璃）中，预充式注射器带有针头防护的安全装置。包装规格为 1 支/盒和 2 支/盒。
36 个月。
JS20230034
进口药品注册证号：S20200017
名称： Sanofi-aventis groupe注册地址：54, rue La Boétie, 75008 Paris, France邮政编码：75008电话号码：800(400)-820-8884网址：www.sanofi.cn
企业名称：Sanofi Winthrop Industrie生产地址：1051 Boulevard Industriel, 76580 Le Trait, France邮政编码：76580电话号码：800(400)-820-8884网址：www.sanofi.cn
名称：赛诺菲（中国）投资有限公司注册地址：北京市朝阳区建国路 112 号 7 层邮政编码：10002249 / 58电话号码：800(400)-820-8884网址：www.sanofi.cn
50 / 58度普利尤单抗注射液 300 mg（带有针头防护装置的预充式注射器）使用说明使用本品之前请仔细阅读该说明书的全部内容， 因为该说明书中包含重要的用药信息。图 1 带有针头防护装置的预充式注射器的示意图
重要信息· 该装置为一次性使用的预充式注射器， 含有300 mg 用于注射至皮肤下的度普利尤单抗 （皮下注射） 。 除非您的医疗卫生专业人员对您进行过培训，否则您不得尝试自行或给他人注射本品。12 岁及以上青少年使用本品时，建议由成人实施给药或在成人监督下用药。 在12 岁以下儿童中， 应由看护人员给药。使用注射器之前，请仔细阅读所有使用说明。· 咨询您的医疗卫生专业人员您需要多长时间注射一次药物。· 要求您的医疗卫生专业人员在首次注射前向您展示正确使用注射器的方法。· 每次注射更换注射部位。· 如果注射器掉落在坚硬的表面上或损坏，请勿使用注射器。· 如果针帽缺失或未牢固连接，请勿使用注射器。· 在准备好注射之前，请勿触碰柱塞杆。· 请勿透过衣服注射。
51 / 58· 请勿去除注射器中的气泡。· 为防止意外的针头损伤，每个预充式注射器都有一个针头防护装置，在您注射后，针头防护装置会自动启动以覆盖针头。· 请勿回拉柱塞杆。· 请勿重复使用注射器。如何存储度普利尤单抗· 将注射器置于儿童无法接触的地方。· 将未使用的注射器存放于原包装盒内，并在 2℃-8℃条件下存放于冰箱中。· 请勿将度普利尤单抗于室温（<25℃）下保存超过 14 天。如果您需要从冰箱中永久取出包装盒，请在外包装盒上的空白处记录取出日期，并在14 天内使用度普利尤单抗。· 任何时候请勿振摇注射器。· 请勿加热注射器。· 请勿冷冻注射器。· 请勿将注射器置于阳光直射的地方。第 1 步：取出注射器握住注射器主体中部，从包装盒中取出注射器。在准备好注射之前，请勿拔下针帽。如果注射器掉落到坚硬的表面或损坏，请勿使用。
52 / 58第 2 步：准备
· 度普利尤单抗预充式注射器· 1 块酒精擦拭片*· 1 个棉球或纱布*· 防刺穿容器*（请参阅步骤 12）*不包含在包装盒内的物品
· 检查有效期限。· 检查是否为正确的产品和剂量。如果有效期限已过，请勿使用注射器。请勿将本品于室温下放置超过 14 天。
第 3 步：检查通过注射器的观察窗观察药物：检查液体是否为透明无色至浅黄色。注意：您可能会看到气泡，此为正常现象。如果液体变色或浑浊，或含有块状物或颗粒，请勿使用注射器。
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第 4 步：等待 45 分钟（300 mg 规格）将本品 300 mg 注射器置于平坦表面上至少 45 分钟，使其自然达到室温。
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请勿在微波炉、热水中或阳光直射下加热注射器。请勿将注射器置于阳光直射的地方。请勿将度普利尤单抗于室温下放置超过 14 天。
第 5 步：选择选择注射部位。· 可以注射至大腿或腹部（肚子） ，肚脐周围5 厘米之内的区域除外。· 如果别人给您注射，也可以注射至您的上臂。· 每次注射更换部位。请勿注射至脆弱、损伤或有瘀伤或疤痕的皮肤上。
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第 6 步：清洁清洗您的双手。用酒精擦拭片清洁注射部位。注射前让皮肤干燥。注射前请勿再次触摸注射部位或吹干注射部位。
第 7 步：拉手持注射器体中部，针头置于背离您的方向，并拔下针帽。
56 / 58请勿将针帽重新盖上。请勿触碰针头。取下针帽后立即注射药物。
第 8 步：捏如图所示，在注射部位捏起一道皮肤。
第 9 步：插入将针头以大约 45º 的角度完全插入捏起的皮肤处。
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第 10 步：推放松捏起的部位。将柱塞杆缓慢且匀速地向下推，直至将注射器排空。注意：您会感觉到一些阻力，此为正常现象。
第 11 步：释放和拔出松开拇指并释放柱塞杆， 直至针头防护装置包裹针头， 然后从注射部位取下注射器。若出血，可以用棉球或纱布轻轻按住注射部位。请勿将针帽重新盖上。
58 / 58注射后，请勿摩擦注射部位皮肤。
第 12 步：处置将注射器和针帽置于防刺穿容器中。请勿将针帽重新盖上。始终将容器置于儿童不易接触的地方。
LS =最小二乘法a 在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或缺失数据的患者视为非应答者。b 全分析集（FAS）包括所有随机分组的患者。
图 2 SOLO1a 和 SOLO2a (FAS)b 研究中 NRS 自基线的平均变化百分比
LS =最小二乘法a 在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或缺失数据的患者视为非应答者。b 全分析集（FAS）包括所有随机分组的患者。SOLO1 和 SOLO2 亚组（体重、年龄、性别、种族和背景治疗，包括免疫抑制剂）的治疗效果与总体研究人群结果一致。52 周联合 TCS 的研究（CHRONOS）
20 / 58从基线至第 16 周及第 52 周，与安慰剂+TCS 组相比，随机分配至度普利尤单抗 300 mg Q2W+TCS 治疗的患者显著有更大比例患者实现 IGA 0 或 1 应答，EASI-75 和/或瘙痒 NRS 改善≥ 4 分（见表 5） 。与安慰剂+TCS 组相比，随机分配至度普利尤单抗+TCS 治疗的患者显著有更大比例患者实现瘙痒 NRS 迅速改善 （定义为早在第2 周改善≥4 分；p <0.05） ，在整个治疗期， 瘙痒NRS 应答患者的比例继续增加。 瘙痒NRS 改善伴随特应性皮炎客观体征的改善。图 3 和图 4 分别显示了在 CHRONOS 研究中直至第 52 周时的 EASI 较基线平均变化百分比和 NRS 较基线平均变化百分比。表 5 CHRONOS 研究中本品联合使用 TCSa 第 16 周和第 52 周的疗效结果第 16 周（FAS）b 第 52 周（第 52 周的 FAS）b安慰剂 +TCS度普利尤单抗300 mgQ2W +TCS度普利尤单抗300 mgQW +TCS安慰剂 +TCS度普利尤单抗300 mgQ2W +TCS度普利尤单抗300 mgQW +TCS随机分组的患者数量 315 106 319 264 89 270IGA 0 或 1c，应答者百分比 d12.4% 38.7%f 39.2%f 12.5% 36.0%f 40.0%fEASI-50，应答者百分比 d37.5% 80.2%f 78.1%f 29.9% 78.7%f 70.0%fEASI-75，应答者百分比 d23.2% 68.9%f 63.9%f 21.6% 65.2%f 64.1%fEASI-90，应答者百分比 d11.1% 39.6%f 43.3%f 15.5% 50.6%f 50.7%fEASI，自基线的 LS平均变化百分比（+/-SE）-48.4%(3.82)-80.5%f(6.34)-81.5%f(5.78)-60.9%(4.29)-84.9%g(6.73)-87.8%h(6.19)SCORAD，自基线的LS 平均变化百分比（+/-SE）-36.2%(1.66)-63.9%f(2.52)-65.9%f(1.49)-47.3%(2.18)-69.7%f(3.06)-70.4%f(1.72)瘙痒 NRS，自基线的LS 平均变化百分比（+/-SE）-30.3%(2.36)-56.6%f(3.95)-57.1%f(2.11)-31.7%(3.95)-57.0%i(6.17)-56.5%f(3.26)基线瘙痒 NRS 评分≥4的患者数量299 102 295 249 86 249瘙痒 NRS（改善>4分），应答者百分比 d,e19.7% 58.8%f 50.8%f 12.9% 51.2%f 39.0%fLS =最小二乘法；SE =标准误21 / 58a 所有患者均接受外用皮质类固醇背景治疗，并允许患者使用外用钙调神经磷酸酶抑制剂。b 全分析集 （FAS） 包括所有随机分组的患者。 第52 周的 FAS 包括所有在主要分析截止日期之前至少一年随机分组的患者。c 应答者定义为 IGA 0 或 1（“清除”或“几乎清除”）且 0-4 IGA 评分降低≥ 2 分的患者。d 接受过补救治疗或数据缺失的患者视为非应答者。e 第 2 周时，相比于安慰剂组，度普利尤单抗组中显著有更多患者瘙痒 NRS 评分改善≥4 分（P <0.05） 。f p 值<0.0001g p 值= 0.0015h p 值= 0.0003i p 值= 0.0005图 3 CHRONOSa 研究中（第 52 周的 FAS）bEASI 自基线的平均变化百分比CHRONOS
LS =最小二乘法a 在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或缺失数据的患者视为非应答者。b 第 52 周的 FAS 包括所有在主要分析截止日期之前至少一年随机分组的患者。图 4 CHRONOSa 研究中（第 52 周的 FAS）b NRS 自基线的平均变化百分比CHRONOS
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LS =最小二乘法a 在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或缺失数据的患者视为非应答者。b 第 52 周的 FAS 包括所有在主要分析截止日期之前至少一年随机分组的患者。CHRONOS 亚组（体重、年龄、性别、种族和背景治疗，包括免疫抑制剂）的治疗效果与总体研究人群结果一致。环孢素无法充分控制病情、不能耐受或不适合接受环孢素治疗患者的临床疗效（CAFÉ 研究）CAFÉ 研究评估了成年 AD 患者使用本品相比安慰剂 （联合使用TCS） 治疗16 周期间的疗效，这些患者口服环孢素不能充分控制病情、或不耐受环孢素或当前使用环孢素为禁忌或医学上不适用。共有 325 例患者入选，其中 210 例患者既往暴露于环孢素，115 例患者因在医学上不适用环孢素治疗从未暴露于环孢素。 平均年龄为38.4 岁， 女性占38.8%，基线平均 EASI 评分为 33.1，平 均BSA 为 55.7， 基线瘙痒NRS 周平均值为 6.4，基线平均 SCORAD 评分为 67.2，基线平均 DLQI 为 13.8。主要终点是第 16 周时实现 EASI-75 的患者比例。表 6 总结了 16 周 CAFÉ 研究的主要和次要终点。表 6 CAFÉ 研究中主要和次要终点结果安慰剂 +TCS度普利尤单抗 300mg Q2W + TCS度普利尤单抗 300mg QW+TCS随机分组的患者数量 108 107 110EASI-75，应答者百分比 29.6% 62.6% 59.1%EASI，自基线的 LS 平均变化百分比（+/-SE）-46.6(2.76)-79.8(2.59)-78.2(2.55)瘙痒 NRS，自基线的平均变化百分比（+/-SE）-25.4%(3.39)-53.9%(3.14)-51.7%(3.09)
23 / 58SCORAD，自基线的 LS 平均变化百分比（+/-SE）-29.5%(2.55)-62.4%(2.48)-58.3%(2.45)DLQI，自基线的 LS 平均变化（+/-SE）-4.5(0.49)-9.5(0.46)-8.8(0.45)（p 值均<0.0001）在 52 周 CHRONOS 研究中， 类似于CAFÉ 研究人群的患者亚组， 接受度普利尤单抗 300 mg Q2W 治疗的患者有 69.6%在第 16 周时达到 EASI-75，而接受安慰剂治疗的患者有 18.0%达到 EASI-75；第 52 周时，接受度普利尤单抗 300mg Q2W 治疗的患者有 52.4%达到 EASI-75，而接受安慰剂治疗的患者有 18.6%达到 EASI-75。在该亚集中，度普利尤单抗 300 mg Q2W 治疗组和安慰剂治疗组瘙痒 NRS 自基线变化的百分比在第 16 周分别为-51.4%和-30.2%，在第 52 周分别为-54.8%和-30.9%。疗效的维持和持久性（SOLO CONTINUE 研究）为了评估疗效的维持和持久性，在 SOLO1 和 SOLO2 研究中接受本品治疗16 周并实现 IGA 0 或 1 或 EASI-75 的受试者在 SOLO CONTINUE 研究中再随机分配，再进行额外的 36 周本品或安慰剂治疗，以达到为期 52 周的累积研究治疗。在第 51 或 52 周评估终点。并列主要终点是 EASI 评分相对 SOLO1 和 SOLO2 研究基线的百分比变化在基线 （第0 周） 和第36 周之间的差异， 以及基线时EASI-75 患者中第 36 周时仍达 EASI-75 患者的百分比。继续接受 SOLO1 和 SOLO2 研究中相同剂量方案治疗的患者（300 mg Q2W或 300 mg QW ）显示维持临床反应的最佳效果，而其他剂量方案的疗效以剂量依赖性方式下降。表 7 总结了 52 周 SOLO CONTINUE 研究的主要和次要终点。表 7 SOLO CONTINUE 研究中主要和次要终点结果安慰剂 度普利尤单抗 300 mgN=83 Q8WN=84Q4WN=86Q2W/QWN=169并列主要终点EASI 评分相对母研究基线的百分比变化，在基线与第 36 周之间的 LS 平均变化（SE）21.7(3.13)6.8***(2.43)3.8***(2.28)0.1***(1.74)基线时 EASI-75 患者在第 36 周时仍达EASI-75 患者的百分比，n(%)24/79(30.4%)45/82*(54.9%)49/84**(58.3%)116/162***(71.6%)关键次要终点在基线时 IGA(0,1)患者子集中， 第36 周时IGA 反应仍保持在基线的 1 分以内的患者百分比，n(%)18/63(28.6)32/64†(50.0)41/66**(62.1)89/126***(70.6)24 / 58在基线时 IGA(0,1)患者子集中， 第36 周时仍达 IGA(0,1)的患者百分比，n(%)9/63(14.3)21/64†(32.8)29/66**(43.9)68/126***(54.0)在基线时峰值瘙痒 NRS≤7 的患者子集中，峰值瘙痒 NRS 自基线至第 35 周增加≥3 分的患者百分比，n(%)56/80(70.0)45/81(55.6)41/83†(49.4)57/168***(33.9)†P<0.05，*P<0.01，**P<0.001，***P≤0.0001在 SOLO CONTINUE 研究中，观察到治疗中出现的 ADA 阳性率随着给药间隔增加而升高的趋势。 治疗中出现的ADA：QW：1.2%、Q2W：4.3%、Q4W：6.0%、Q8W：11.7%。持续超过 12 周的 ADA 反应：QW：0.0%、Q2W：1.4%、Q4W：0.0%、Q8W：2.6%。特应性皮炎中的生活质量/患者报告结局在单药治疗研究 （SOLO1和 SOLO2）中 ，第16 周时， 与安慰剂组比较， 度普利尤单抗 300 mg Q2W 和 300 mg QW 组分别显著改善了患者报告的症状以及AD 对睡眠和健康相关生活质量的影响（由 POEM 和 DLQI 总评分衡量） 。与安慰剂组相比，从基线至第 16 周，本品给药组中有更多比例患者 POEM 和 DLQI总分出现有临床意义的降低（每种评分均定义为改善≥4 分） 。此外，与安慰剂组相比，第 16 周时，度普利尤单抗组由 HADS 总评分衡量的焦虑和抑郁症状显著减少。在基线 HADS 焦虑或 HADS 抑郁子量表评分≥8 分（焦虑或抑郁的界值）的患者子集中，与安慰剂组相比，第 16 周时度普利尤单抗组中有更多比例的患者达到 HADS 焦虑和 HADS 抑郁评分<8（见表 8） 。表 8 第 16 周时度普利尤单抗单药治疗的其他次要终点结果单药治疗SOLO1 第 16 周时 SOLO2 第 16 周时安慰剂度普利尤单抗300 mgQ2W度普利尤单抗300 mgQW安慰剂度普利尤单抗300 mgQ2W度普利尤单抗300 mgQW随机分组的患者数量 224 224 223 236 233 239DLQI，自基线的 LS 平均变化（SE）-5.3(0.50)-9.3a(0.40)-9.0a(0.40)-3.6(0.50)-9.3a(0.38)-9.5a(0.39)POEM，自基线的 LS 平均变化（SE）-5.1(0.67)-11.6a(0.49)-11.0a(0.50)-3.3(0.55)-10.2a(0.49)-11.3a(0.52)HADS，自基线的 LS 平均变化（SE）-3.0(0.65)-5.2b(0.54)-5.2b(0.51)-0.8(0.44)-5.1a(0.39)-5.8a(0.38)
基线时 DLQI ≥4 的患者数量 213 209 209 225 223 234DLQI（改善≥4 分） ，应答者百分比 30.5% 64.1%a 58.4%a 27.6% 73.1%a 62.0%a25 / 58
基线时 POEM ≥4 的患者数量 223 222 222 234 233 239POEM（改善≥4 分），应答者百分比 26.9% 67.6%a 63.1%a 24.4% 71.7%a 64.0%a
基线时 HADS 焦虑评分≥8 或 HADS 抑郁评分≥8的患者数量97 100 102 115 129 136达到 HADS 焦虑和HADS 抑郁评分<8 的患者，%12.4% 41.0%a 36.3%b 6.1% 39.5%a 41.2%aLS = 最小二乘法；SE =标准误a p 值<0.0001 b p 值<0.001在联合 TCS 的研究 （CHRONOS）中 ，第52 周时， 与安慰剂+TCS组比较，度普利尤单抗 300 mg Q2W+TCS 和度普利尤单抗 300 mg QW+TCS 组分别显著改善了患者报告的症状以及 AD 对睡眠和健康相关生活质量的影响（由 POEM和 DLQI 总评分衡量） 。与安慰剂组相比，从基线至第52 周，度普利尤单抗 300mg Q2W+TCS 和 300 mg QW+TCS 给药组中，有更多比例患者 POEM 和 DLQI总分出现有临床意义的降低 （每种评分均定义为改善≥4分） 。 此外， 与安慰剂+TCS组相比，第 52 周时，度普利尤单抗 300 mg Q2W+TCS 和 300 mg QW+TCS 组由HADS 总评分衡量的焦虑和抑郁症状显著减少。在基线时具有 HADS 焦虑或HADS 抑郁子量表评分≥8 分（焦虑或抑郁的界值）的患者子集的事后分析中，与安慰剂+TCS 组相比，第 52 周时度普利尤单抗 300 mg Q2W+TCS 和 300 mgQW + TCS 组中有更多比例患者达到 HADS-焦虑和 HADS-抑郁评分<8（参见表9） 。表 9 CHRONOS 研究中本品伴随 TCS 治疗第 16 周和第 52 周时的其他次要终点结果伴随使用 TCSCHRONOS 第 16 周时 CHRONOS 第 52 周时安慰剂 度普利尤单抗 300mg Q2W+TCS度普利尤单抗 300mg QW+TCS安慰剂+TCS度普利尤单抗 300mg Q2W+TCS度普利尤单抗 300mg QW+TCS随机分组的患者数量 315 106 319 264 89 270DLQI，自基线的 LS平均变化（SE）-5.8(0.34)-10.0a(0.50)-10.7a(0.31)-7.2(0.40)-11.4a(0.57)-11.1a(0.36)POEM，自基线的LS 平均变化（SE）-5.3(0.41)-12.7a(0.64)-12.9a(0.37)-7.0(0.57)-14.2a(0.78)-13.2a(0.45)HADS，自基线的LS 平均变化（SE）-4.0(0.37)-4.9(0.58)-5.4c(0.35)-3.8(0.47)-5.5c(0.71)-5.9b(0.42)26 / 58
基线时 DLQI ≥4 的患者数量 300 100 311 254 85 264DLQI（改善≥4分），应答者百分比 43.0% 81.0 %a 74.3 %a 30.3% 80.0 %a 63.3 %a
基线时 POEM ≥4 的患者数量 312 106 318 261 89 269POEM（改善≥4分），应答者百分比 36.9% 77.4 %a 77.4 %a 26.1% 76.4 %a 64.7 %a
基线时 HADS 焦虑评分≥8 或 HADS 抑郁评分 ≥8 的患者数量148 59 154 133 53 138达到 HADS 焦虑和HADS 抑郁评分<8的患者百分比26.4% 47.5%c 47.4%b 18.0% 43.4%b 44.9%aLS =最小二乘法；SE =标准误a p 值<0.0001b p 值<0.001c p 值<0.05中国成人 16 周单药治疗研究（EFC15116）在随机化、双盲、安慰剂对照研究 EFC15116 中，评估了度普利尤单抗单药治疗中国中度至重度 AD 成年患者的疗效和安全性。165 名患者以 1：1 比例被随机分配接受度普利尤其单抗 300 mg 皮下注射（SC）每 2 周给药一次（Q2W），第 1 天接受 600 mg 负荷剂量或者匹配安慰剂 SC Q2W。研究持续时间包括 16 周治疗期和 12 周随访期。165 名中国患者被随机分配接受度普利尤单抗（N = 82）或安慰剂（N = 83）。平均年龄为 30.6 岁，平均体重为 68.7 公斤。71.5%的患者是男性，28.5%是女性。所有患者的基线 IGA 评分均≥3。度普利尤单抗组和安慰剂组 IGA 评分=4 的患者比例高于 IGA 评分=3 的患者比例，43.6%为中度 AD（IGA 评分=3），56.4%为重度 AD（IGA 评分=4） 。 所有患者的EASI 评分均≥16，EASI 平均评分为 33.2。度普利尤单抗组和安慰剂组所有患者均符合基线峰值瘙痒 NRS 评分≥4， 且多数患者（>70%）的基线峰值瘙痒 NRS≥7。每组患者 AD 累及的 BSA 中位数约为55.0%， 且所有患者均符合基线AD 累及 BSA≥10%。99.4%的病人对外用皮质类固醇治疗反应不充分。平均基线 DLOI 分数为 18.3， 平均基线POEM 分数为 23.3。总体而言，治疗组间所有 AD 评估的基线疾病特征相似，符合中度至重度 AD。在这项研究中， 与安慰剂相比，从基线到第 16 周，在度普利尤单抗组中， 达27 / 58到 IGA 0 或 1、EASI-75、改善瘙痒 NRS≥4/3 分、EASI-50 和 EASI-90 的患者比例显著增加。与安慰剂相比，随机至度普利尤单抗组的患者在第 2 周瘙痒 NRS改善≥4 的比例显著增加。与安慰剂组相比，从基线到 16 周，度普利尤单抗组患者在瘙痒 NRS 百分比变化、EASI 评分百分比变化、AD 累及 BSA 的百分比变化、DLQI 变化和 POEM 变化方面取得了显著更大的改善（参见表 10）。表 10 层级检验程序中主要和选定次要终点的总结 - 意向治疗人群终点 安慰剂 Q2Wa（N=83）度普利尤单抗 300mg Q2Wa（N=82）相比安慰剂的差异（95% CI）b,c第 16 周达到 IGA 为 0 至 1 分（5 分量表） ，且较基线降低≥2 分的患者比例4 (4.8%) 22 (26.8%) 22.0 (11.37, 32.65)第 16 周，达到 EASI-75 疗效（EASI 评分较基线降低≥75%）的患者比例12 (14.5%) 47 (57.3%) 42.9 (29.75, 55.97)基线至第 16 周，每日峰值瘙痒 NRS周平均值降低≥4 分的患者比例4 (4.8%) 32 (39.0%) 34.2 (22.69, 45.72)基线至第 16 周，每日峰值瘙痒 NRS周平均值降低≥3 分的患者比例8 (9.6%) 43 (52.4%) 42.8 (30.26, 55.34)每日峰值瘙痒 NRS 周平均值从基线到第 16 周的百分比变化-21.13 (3.610) -48.59 (3.026) -27.46 (-36.927, -17.990)每日峰值瘙痒 NRS 周平均值从基线到第 16 周的变化-1.64 (0.272) -3.84 (0.237) -2.20 (-2.920, -1.478)EASI 评分从基线到第 16 周的百分比变化-39.44 (4.936) -75.23 (3.879) -35.79 (-48.249, -23.325)第 16 周，达到 EASI-50（与基线相比较改善≥50%）的患者比例24 (28.9%) 58 (70.7%) 41.8 (27.96, 55.68)第 16 周，达到 EASI-90（与基线相比较改善≥90%）的患者比例5 (6.0%) 33 (40.2%) 34.2 (22.44, 46.00)AD 累及的 BSA 百分比从基线到第16 周的变化-19.25 (2.557) -37.76 (2.126) -18.51 (-24.936, -12.091)DLQI 从基线到第 16 周的变化 -5.06 (0.701) -10.33 (0.625) -5.27 (-7.124, -3.421)POEM 从基线到第 16 周的变化 -4.04 (0.788) -12.89 (0.685) -8.85 (-10.915, -6.781)每日峰值瘙痒 NRS 周平均值从基线到第 2 周的百分比变化-4.75 (1.802) -15.65 (1.818) -10.90 (-15.904, -5.895)a 对于比例相关终点， 呈列了达到终点的患者人数 （%） 。 对于所有其他终点，呈列了LS均值（标准误[SE]）。b 对于比例相关终点，差异为比例差异。对于所有其他终点，差异为LS 均值差异。c 所有P值 <0.0001特应性皮炎青少年患者（12-17 岁）在 251 例 12 至 17 岁中度至重度特应性皮炎 （AD） 青少年患者开展多中心、28 / 58随机、双盲、安慰剂对照研究（AD-1526），对度普利尤单抗单药治疗的疗效及安全性进行评价。 中度至重度特应性皮炎定义为AD 病变整体评估中研究者总体评估（IGA）评分≥3（严重程度量级为 0 至 4） ， 湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分≥16（范围为 0 至 72），最低受累体表面积（BSA）≥10%。入选本研究的合格患者既往对外用药物疗效不足。患者接受以下其中一种用药方案：1）当患者基线体重＜60 kg 时 ，第1 天度普利尤单抗初始剂量为 400 mg（200 mg 两次注射） ， 之后为200 mg 每两周一次（Q2W）；当患者基线体重≥60 kg 时，第 1 天度普利尤单抗初始剂量为 600 mg（300 mg 两次注射），之后为 300 mg 每两周一次（Q2W）；2）无论患者基线体重如何，第 1 天度普利尤单抗初始剂量均为 600 mg（300 mg 两次注射），之后为 300 mg 每四周一次（Q4W）；3）相匹配的安慰剂。 度普利尤单抗给药方式为皮下（SC）注射。 如果需要控制无法耐受的症状， 在研究者的决定下可允许患者接受补救治疗。将接受补救治疗的患者视为非应答者。本研究受试者平均年龄为 14.5 岁，中位体重为 59.4kg。其中 41.0%为女性，62.5%为白人，15.1%为亚洲人，12.0%为黑人。基线时有 46.2%的患者的 IGA 基线评分为 3 分（中度 AD），53.8%的患者的基线 IGA 为 4 分（重度 AD）。平均 BSA 受累为 56.5%，42.4%的患者既往接受过全身性免疫抑制剂治疗。 基线时平均湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分为 35.5， 基线周平均瘙痒数字评估量表（NRS）为 7.6，基线平均特应性皮炎评分（SCORAD）为 70.3，基线平均患者湿疹自我评价 （POEM）评分为 21.0，基线平均儿童皮肤病生活质量指数（CDLQI）为 13.6。总计有 92.0%的患者出现至少一种合并过敏病症；65.6%的患者有过敏性鼻炎，53.6%的患者有哮喘，60.8%的患者有食物过敏。 并列主要终点为自基线至第 16 周 IGA 为 0 或 1（“清除”或“几乎清除”）且改善至少 2 分的患者比例以及达到 EASI-75（EASI 改善至少 75%）的患者比例。其他评价结局包括自基线至第 16 周达到 EASI-50 或 EASI-90 的受试者比例（EASI 较基线分别至少改善 50%或 90%） 、 根据峰值瘙痒NRS 测得的发痒减轻以及 SCORAD 量表的百分比变化。其他次要终点包括自基线至第 16 周 POEM 及 CDLQI 评分的平均变化。临床应答青少年特应性皮炎研究第 16 周的疗效结果见表 11。表 11 青少年特应性皮炎研究第 16 周的度普利尤单抗疗效结果（FAS）AD-1526(FAS)a安慰剂 度普利尤单抗 200 mg (<60 kg)和 300 mg (≥60 kg) Q2W随机化患者 85a 82aIGA 0 或 1b，应答者百分比 c 2.4% 24.4%EASI-50，应答者百分比 c 12.9% 61.0%29 / 58EASI-75，应答者百分比 c 8.2% 41.5%EASI-90，应答者百分比 c 2.4% 23.2%EASI，较基线的 LS 平均变化百分比（+/-SE）-23.6% (5.49) -65.9% (3.99)SCORAD，较基线的 LS 平均变化百分比（+/-SE）-17.6% (3.76) -51.6% (3.23)瘙痒 NRS，较基线的 LS 平均变化百分比（+/-SE）-19.0% (4.09) -47.9% (3.43)瘙痒 NRS（改善≥4 分） ， 应答者百分比 c4.8% 36.6%BSA 较基线的 LS 平均变化百分比（+/-SE）-11.7% (2.72) -30.1% (2.34)CDLQI，较基线的 LS 平均变化（+/-SE）-5.1 (0.62) -8.5 (0.50)CDLQI，（ 改 善≥6 分），应答者百分比19.7% 60.6%POEM，较基线的 LS 平均变化（+/-SE）-3.8 (0.96) -10.1 (0.76)POEM，（改善≥6 分），应答者百分比9.5% 63.4%a 全分析集（FAS）包含所有随机化患者。b 应答者是指 IGA 为 0 或 1（“清除”或“几乎清除”）、0-4 分 IGA 量表下降≥2 分的受试者。c 接受补救治疗或具有缺失数据的患者被视为非应答者（安慰剂组和度普利尤单抗组分别为58.8%和 20.7%）。所有的 p 值<0.0001随机分配至安慰剂组的患者与度普利尤单抗组相比， 需要补救治疗 （外用皮质类固醇、 全身性皮质类固醇、 或全身性非类固醇免疫抑制剂） 的患者比例更高（分别为 58.8%和 20.7%）。随机分配至度普利尤单抗组的患者与安慰剂组相比，实现瘙痒 NRS 快速改善 （定义为早在第4 周时实现改善≥4 分， 名义p＜0.001） 的患者比例明显更高，而且瘙痒 NRS 应答的患者比例在整个治疗期间不断上升（见图 5）。瘙痒 NRS改善伴随特应性皮炎客观体征得到改善。图 5 AD-1526 研究中瘙痒 NRS 改善≥4 分的青少年患者比例 a（FAS）b30 / 58
a 在疗效终点主要分析中，接受补救治疗或具有缺失数据的受试者被视为非应答者。b 全分析集（FAS）包括所有随机化受试者。度普利尤单抗组和安慰剂组相比，第 16 周时患者报告的症状、AD 对睡眠和健康相关生活质量的影响（由 POEM、SCORAD 和 CDLQI 评分衡量）均得到明显改善。开放性延长研究（AD-1434）评估了参与过既往度普利尤单抗临床试验的中度至重度 AD 青少年患者中度普利尤单抗的长期疗效。本研究所得疗效数据表明，第 16 周出现的临床获益可一直持续至第 52 周。特应性皮炎儿童患者（6-11 岁）在 367 例 6-11 岁特应性皮炎（定义为 IGA 评分=4 分[0-4 分量表]、EASI 评分≥21 分[0-72 分量表]和最低 BSA 受累≥15%） 儿童受试者中开展多中心、 随机、双盲、安慰剂对照研究（AD-1652） ，对度普利尤单抗合用TCS 治疗的疗效和安全性进行了评估。 入选本研究的合格患者既往对外用药物疗效不足。 按基线体重（<30 kg；≥30 kg）对入组进行分层。度普利尤单抗 Q2W+TCS 组中基线体重<30 kg 的患者在第 1 天接受初始剂量 200 mg，然后在第 2 周至第 14 周接受 100 mg Q2W 给药，基线体重≥30 kg 的患者在第 1 天接受初始剂量 400 mg，然后在第 2 周至第 14 周接受 200 mg Q2W给药。 无论体重如何， 度普利尤单抗Q4W+TCS 组中的患者均在第 1 天接受初始剂量 600 mg，然后在第 4 周至第 12 周接受 300 mg Q4W 给药。根据研究者的决定可允许患者接受补救治疗。接受补救治疗的患者视为非应答者。在本研究中， 受试者平均年龄为8.5 岁， 中位体重为29.8 kg，50.1%为女性，69.2%为白人，16.9%为黑人，7.6%为亚洲人。基线时平均 BSA 受累为 57.6%，16.9%既往曾接受过全身性非甾体类免疫抑制剂。此外，基线时平均 EASI 评分
31 / 58为 37.9 分，每日最差瘙痒评分周平均值为 7.8 分（0-10 分量表） ，基线平均SCORAD 评分为 73.6 分，基线 POEM 评分为 20.9 分，基线平均 CDLQI 为 15.1分。总计有 91.7%的受试者有至少一种合并过敏性病症；64.4%的患者有食物过敏、62.7%的患者有其他过敏、60.2%的患者有过敏性鼻炎、46.7%的患者有哮喘。并列主要终点是从基线至第 16 周 IGA 0 或 1（“清除”或“几乎清除”）且改善至少 2 分的患者比例和达到 EASI-75（EASI 改善至少 75%）患者的比例。其他评价结局包括达到 EASI-50 和 EASI-90 的患者比例（EASI 相对于基线分别改善至少 50%和 90%）、EASI 评分从基线至第 16 周的变化百分比，以及由峰值瘙痒 NRS 测量的瘙痒减轻程度（≥4 分改善） 。其他次要终点包括从基线至第16周 POEM 评分和 CDLQI 评分的平均变化。临床应答表 12 按基线体重分层列出了获批剂量方案的结果。表 12 研究 AD-1652 第 16 周时度普利尤单抗合用 TCS 的疗效结果（FAS）a度普利尤单抗300 mgQ4Wd+TCS安慰剂+TCS度普利尤单抗200 mgQ2We+TCS安慰剂+TCS（N=122） （N=123） （N=59） （N=62）≥ 15 kg ≥ 15 kg ≥ 30 kg ≥ 30 kgIGA 0 或 1b，应答者%c 32.8% 11.4% 39.0% 9.7%EASI-50，应答者%c 91.0% 43.1% 86.4% 43.5%EASI-75，应答者%c 69.7% 16.8% 74.6% 25.8%EASI-90，应答者%c 41.8% 7.3% 35.6% 8.1%EASI，相对于基线的 LS 平均%变化（+/-SE）-82.1%（2.37）-48.6%（2.46）-80.4%（3.61）-48.3%（3.63）SCORAD，自基线的 LS 平均变化%（+/-SE）-62.4%（2.13）-29.8%（2.26）-62.7%（3.14）-30.7%（3.28）瘙痒 NRS，自基线的 LS 平均变化%（+/-SE）-54.6%（2.89）-25.9%（2.90）-58.2%（4.01）-25.0%（3.95）瘙痒 NRS（改善≥4 分） ，应答者%c 50.8% 12.3% 61.4% 12.9%BSA，自基线的 LS 平均变化（+/-SE）-40.5（1.65）-21.7（1.72）-38.4（2.47）-19.8（2.50）CDLQI，自基线的 LS 平均变化（+/-SE）-10.6（0.47）-6.4（0.51）-9.8（0.63）-5.6（0.66）CDLQI，（ 改 善≥6 分） ，应答者% 77.3% 38.8% 80.8% 35.8%POEM，自基线的 LS 平均变化（+/-SE）-13.6（0.65）-5.3（0.69）-13.6（0.90）-4.7（0.91）POEM，（ 改 善≥6 分） ，应答者% 81.7% 32.0% 79.3% 31.1%全分析集（FAS）包括所有随机分组患者。b 应答者定义为 IGA 为 0 或 1（“清除”或“几乎清除”）的患者。32 / 58c 接受补救治疗或有缺失数据的患者视为非应答者。d 在第 1 天，患者接受了 600 mg 度普利尤单抗（见
汇总两项研究数据，受试者平均年龄为 49.5 岁，中位体重为 71kg，65%为女性，57%为白人，34%为亚洲人，6%为黑人。基线时，平均最剧烈瘙痒数字评估量表（WI-NRS）为 8.5，66%有 20-100 个结节（中度） ，34%有超过 100 个结节 （重度） 。11%的受试者在基线时使用稳定剂量的抗抑郁药， 并被允许在试验期间继续使用这些药物。43%有特应性过敏病史（定义为有特应性皮炎、过敏性鼻炎/鼻结膜炎、哮喘或食物过敏病史） 。PRIME 和 PRIME2 的疗效结果见表 14 以及图 7、图 8 和图 9。表 14 PRIME 和 PRIME2 中度普利尤单抗的疗效结果PRIME PRIME236 / 58
安慰剂(N=76)度普利尤单抗300mgQ2W(N=75)度普利尤单抗相比安慰剂的差异（95%CI）安慰剂(N=82)度普利尤单抗300 mgQ2W(N=78)度普利尤单抗相比安慰剂的差异（95% CI）第 24 周时 WI-NRS 较基线改善（降低）≥4 分的受试者比例 b（PRIME 主 要终点）18.4% 60.0% 42.7%(27.8, 57.7) 19.5% 57.7% 42.6%(29.1, 56.1)第 12 周时 WI-NRS 较基线改善（降低）≥4 分的受试者比例 b（PRIME 2 主要 终点）15.8%a 44.0%a 29.2%(14.5, 43.8)a 22.0% 37.2% 16.8%(2.3, 31.2)第 24 周时 IGA PN-S 为0 或 1 的受试者比例 b 18.4% 48.0% 28.3%(13.4, 43.2) 15.9% 44.9% 30.8%(16.4, 45.2)第 24 周时 WI-NRS 较基线改善（降低）≥4 分和第 24 周时 I GA PN -S 为0 或 1 的受试者比例 b9.2% 38.7% 29.6%(16.4, 42.8) 8.5% 32.1% 25.5%(13.1, 37.9)a 未针对 PRIME 的多重性进行校正。b 既往接受补救治疗或有缺失数据的受试者视为无应答者。图 7 在 PRIME 和 PRIME2 中随时间推移出现 WI-NRS 改善≥4 分和 IGAPN-S 为 0 或 1 的结节性痒疹成人受试者比例
图 8 在 PRIME 和 PRIME2 中随时间推移出现 WI-NRS 改善≥4 分的结节性周受试者比例（%）度普利尤单抗 300 mg Q2W，PRIME(N=75)度普利尤单抗 300 mg Q2W，PRIME 2(N=78)安慰剂，PRIME(N=76)安慰剂，PRIME 2 (N=82)37 / 58痒疹成人受试者比例
图 9 在 PRIME 和 PRIME2 中随时间推移 IGA PN-S 为 0 或 1 的成人受试者比例
哮喘青少年和成人患者（12 岁及以上）哮喘整体研发项目共包含 3 项持续时间为 24 至 52 周的随机、 双盲、 安慰剂对照、 平行分组、 多中心研究 （DRI12544、QUEST 及 VENTURE） ，共招募患者2,888 例（12 岁及以上） 。患者入组标准中并未对血嗜酸性粒细胞或其他2 型炎症生物标志物（如 FeNO 或 IgE）水平有要求。哮喘治疗指南中将 2 型炎症定义为嗜酸性粒细胞增多≥150 细胞/mcL 和/或 FeNO ≥ 20 ppb。在DRI12544 和 QUEST研究中，预先设 定的亚组分析包括血嗜酸性粒细胞≥150 和≥300 细胞/mcL，FeNO≥25 和≥50ppb。周受试者比例（%）度普利尤单抗 300 mg Q2W，PRIME(N=75)度普利尤单抗 300 mg Q2W，PRIME 2(N=78)安慰剂，PRIME(N=76)安慰剂，PRIME 2 (N=82)周受试者比例（%）度普利尤单抗 300 mg Q2W，PRIME(N=75)度普利尤单抗 300 mg Q2W，PRIME 2(N=78)安慰剂，PRIME(N=76)安慰剂，PRIME 2 (N=82)38 / 58DRI12544 研究是一项为期 24 周的剂量范围探索研究，共招募 776 例患者（18 岁及以上） 。在中-高剂量的吸入性糖皮质激素（ICS）及长效 β 受体激动剂（LABA）的中重度哮喘成人患者中 ，对度普利尤单抗和安慰剂进行对比评价。主要终点是在总体人群（入组时未限制嗜酸性粒细胞及其他 2 型炎症标志物水平）中第 12 周 FEV1（1 秒用力呼气容积）（L）较基线的变化。亦对 24 周安慰剂对照治疗期内哮喘重度急性发作的年化发生率进行了评估。并根据基线血嗜酸性粒细胞计数水平入）在亚组人群中对结果进行了分析。QUEST 研究是一项为期 52 周的确证性研究，在 1,902 例患者（12 岁及以上），（107 例青少年及 1,795 例成人）持续性哮喘患者中，对度普利尤单抗的疗效与安全性进行了评估，纳入的人群均为在使用中-高剂量的吸入性糖皮质激素（ICS）及至少一种控制用药后哮喘仍控制不佳的患者。主要终点为在总体人群（入组时未限制嗜酸性粒细胞及其他 2 型炎症标志物水平）中 52 周观察期内哮喘急性发作年化发生率以及第 12 周支气管扩张剂前 FEV1 较基线的变化。并根据基线血嗜酸性粒细胞计数及 FeNO 水平进行了亚组分析。VENTURE 是一项在 210 例 2 型炎症生物标志物基线水平未受限制的哮喘患者中进行的为期 24 周的口服糖皮质激素减量研究，纳入患者需长期稳定使用高剂量的吸入性糖皮质激素（ICS）及至少一种控制药物以外，还需每日口服糖皮质激素。在筛选期内对 OCS 剂量进行调整。患者在研究期间需继续使用现有哮喘药物；但在哮喘维持控制的情况下，在 OCS 减量期内（第 4-20 周） ，患者OCS 剂量每 4 周降低一次。研究主要终点为第 20 周至 24 周期间口服糖皮质激素剂量较基线的下降的比例。这 3 项研究的人口统计学和基线特征见下面的表 15。表 15 哮喘临床研究的人口统计学数据和基线特征参数 DRI12544(n = 776)QUEST(n = 1902)VENTURE(n=210)平均年龄（岁）（SD） 48.6 (13.0) 47.9 (15.3) 51.3 (12.6)女性% 63.1 62.9 60.5白种人% 78.2 82.9 93.8哮喘持续时间 （年） ， 均值± SD 22.03 (15.42) 20.94 (15.36) 19.95 (13.90)从不吸烟（%） 77.4 80.7 80.5前一年平均急性发作±SD 2.17 (2.14) 2.09 (2.15) 2.09 (2.16)高剂量 ICS 用药（%）a 49.5 51.5 88.6基线时给药前 FEV1 (L)±SD 1.84 (0.54) 1.78 (0.60) 1.58 (0.57)39 / 58参数 DRI12544(n = 776)QUEST(n = 1902)VENTURE(n=210)基线时 FEV1 占预计值百分比平均值（%）（±SD）60.77 (10.72) 58.43 (13.52) 52.18 (15.18)%可逆性（±SD） 26.85 (15.43) 26.29 (21.73) 19.47 (23.25)平均 ACQ-5 评分（± SD） 2.74 (0.81) 2.76 (0.77) 2.50 (1.16)平均 AQLQ 评分（± SD） 4.02 (1.09) 4.29 (1.05) 4.35 (1.17)特应性病史总计%（AD %, NP %, AR %）72.9(8.0, 10.6, 61.7)77.7(10.3, 12.7, 68.6)72.4(7.6, 21.0, 55.7)平均 FeNO ppb（±SD） 39.10 (35.09) 34.97 (32.85) 37.61 (31.38)具有 FeNO ppb 的患者%≥ 25≥ 50
49.921.6
49.620.5
54.325.2平均总 IgE IU/mL（± SD） 435.05 (753.88) 432.40 (746.66) 430.58 (775.96)平均基线嗜酸性粒细胞计数（±SD）细胞/mL350 (430) 360 (370) 350 (310)有 EOS 的患者%≥150 细胞/mcL≥300 细胞/mcL
77.841.9
71.443.7
71.442.4ICS=吸入性糖皮质激素；FEV1=1秒用力呼气容积；ACQ-5=哮喘控制问卷-5；AQLQ=哮喘生活质量问卷；AD=特应性皮炎；NP=鼻息肉；AR=过敏性鼻炎；FeNO=呼出气一氧化氮；EOS=血嗜酸性粒细胞a度普利尤单抗 哮喘研究 人群包括使用中- 高剂量 ICS的患者。中等 ICS剂量是 指每日使用500mcg氟替卡松或等效剂量药物。哮喘急性发作DRI12544 及 QUEST 研究中度普利尤单抗 200 mg q2w 或 300 mg q2w 组的哮喘重度急性发作发生率与安慰剂组相比显著下降。 受试者2 型炎症生物标志物如血嗜酸性粒细胞或 FeNO 基线水平越高， 其哮喘急性发作率降低幅度越大（表16 及表 17）。表 16 DRI12544 及 QUEST 研究内哮喘重度急性发作发生率（血嗜酸性粒细胞基线水平≥150 和≥300 细胞/mcL）治疗 基线血 EOS≥150 细胞/mcL ≥300 细胞/mcL40 / 58哮喘急性发作/年 降低%哮喘急性发作/年 降低%
N 发生率(95% CI)发生率比值(95%CI)N 发生率(95% CI)发生率比值(95%CI)所有哮喘重度急性发作DRI12544 研究度普利尤单抗200 mgQ2W120 0.29(0.16, 0.53)0.28a(0.14, 0.55)72% 65 0.30(0.13, 0.68)0.29c(0.11, 0.76)71%度普利尤单抗300 mgQ2W129 0.28(0.16, 0.50)0.27b(0.14, 0.52)73% 64 0.20(0.08, 0.52)0.19d(0.07, 0.56)81%安慰剂
127 1.05(0.69, 1.60)68 1.04(0.57, 1.90)
QUEST 研究度普利尤单抗200 mgQ2W437 0.45(0.37, 0.54)0.44f(0.34,0.58)56% 264 0.37(0.29, 0.48)0.34f(0.24,0.48)66%安慰剂
232 1.01(0.81, 1.25)148 1.08(0.85, 1.38)
度普利尤单抗300 mgQ2W452 0.43(0.36, 0.53)0.40 e(0.31,0.53)60% 277 0.40(0.32, 0.51)0.33e(0.23,0.45)67%安慰剂
237 1.08(0.88, 1.33)142 1.24(0.97, 1.57)
a p 值 = 0.0003，bp 值 = 0.0001，cp 值 = 0.0116，dp 值 = 0.0024，ep 值 <0.0001（经对多重性进行调整，与安慰剂相比均具有统计学意义）；f 名义 p 值< 0.0001表 17 QUEST 研究中按基线 FeNO 水平分组列示的哮喘重度急性发作发生率治疗 哮喘急性发作/年 降低%N 发生率(95% CI) 发生率比值(95%CI)FeNO ≥ 25 ppb度普利尤单抗 200 mg Q2W 299 0.35 (0.27, 0.45) 0.35 (0.25, 0.50)a 65%安慰剂 162 1.00 (0.78, 1.30)度普利尤单抗 300 mg Q2W 310 0.43 (0.35, 0.54) 0.39 (0.28, 0.54) a 61%安慰剂 172 1.12 (0.88, 1.43)FeNO ≥ 50 ppb度普利尤单抗 200 mg Q2W 119 0.33 (0.22, 0.48) 0.31 (0.18, 0.52) a 69%安慰剂 71 1.057 (0.72, 1.55)度普利尤单抗 300 mg Q2W 124 0.39 (0.27, 0.558) 0.31 (0.19, 0.49) a 69%安慰剂 75 1.27 (0.90, 1.80)a 名义 p 值<0.0001在 DRI12544 及 QUEST 研究汇总分析中，接受度普利尤单抗 200 mg 或 300mg q2w 的患者中，因哮喘重度急性发作导致的住院和/或急诊数量分别下降了25.5%和 46.9%。41 / 58肺功能DRI12544 研究及 QUEST 研究中，第 12 周支气管扩张剂使用前的 FEV1 水平较基线出现具有临床意义的升高。 受试者2 型炎症生物标志物如血嗜酸性粒细胞或 FeNO 的基线水平越高，其 FEV1 改善就越明显（表 18 及表 19）。度普利尤单抗（200 mg 及 300 mg）首次给药后，FEV1 最早可在第 2 周时出现显著改善， 并能保持至第24 周（DRI12544）， 在QUEST 研究中可保持至第 52周（见图 10）。图 10 QUEST 研究中支气管扩张剂使用前 FEV1（L）随时间推移相对基线的平均变化（嗜酸性粒细胞基线水平≥150 和≥300 细胞/mcL，FeNO≥25ppb）QUEST：血嗜酸性粒细胞≥150 细胞/mcLQUEST：血嗜酸性粒细胞≥300 细胞/mcLQUEST：FeNO ≥ 25 ppb
表 18 DRI12544 及 QUEST 研究中第 12 周支气管扩张剂使用前 FEV1 较基线的平均变化（血嗜酸性粒细胞基线水平≥150 和≥300 细胞/mcL）治疗 基线血 EOS≥150 细胞/mcL≥300 细胞/mcLN 相对于基线的 LS 平均 ΔL (%)与安慰剂相比的LS 平均差异(95% CI)N 相对于基线的 LS 平均 ΔL (%)与安慰剂相比的LS 平均差异(95% CI)DRI12544 研究度普利尤单抗200 mg Q2W120 0.32 (18.25) 0.23a(0.13, 0.33)65 0.43 (25.9) 0.26c(0.11, 0.40)度普利尤单抗300 mg Q2W129 0.26 (17.1) 0.18b(0.08, 0.27)64 0.39 (25.8) 0.21d(0.06, 0.36)安慰剂 127 0.09 (4.36) 68 0.18 (10.2)QUEST 研究度普利尤单抗200 mg Q2W437 0.36 (23.6) 0.17f(0.11, 0.23)
264 0.43 (29.0)
0.21f(0.13, 0.29)安慰剂 232 0.18 (12.4) 148 0.21 (15.6)度普利尤单抗300 mg Q2W452 0.37 (25.3) 0.15e(0.09, 0.21)277 0.47 (32.5)
0.24e(0.16, 0.32)安慰剂 237 0.22 (14.2) 142 0.22 (14.4)ap 值 <0.0001 ，bp 值 = 0.0004，cp 值= 0.0008，dp 值 = 0.0063，ep 值 <0.0001（经对多重性进行调整，与安慰剂相比均具有统计学意义）；f 名义 p 值< 0.0001表 19 QUEST 研究中按基线 FeNO 水平分组的第 12 周和第 52 周支气管扩张剂度普利尤单抗 300 mg Q2W(N=452)度普利尤单抗 200 mg Q2W(N=437)安慰剂 300 mg Q2W(N=237)安慰剂 200 mg Q2W(N=232)度普利尤单抗 300 mg Q2W(N=310)度普利尤单抗 200 mg Q2W(N=299)安慰剂 300 mg Q2W(N=172)安慰剂 200 mg Q2W(N=162)度普利尤单抗 300 mg Q2W(N=277)度普利尤单抗 200 mg Q2W(N=264)安慰剂 300 mg Q2W(N=142)安慰剂 200 mg Q2W(N=148)周 周 周42 / 58使用前 FEV1 较基线的平均变化治疗 第 12 周 第 52 周N 相对于基线的 LS 平均 ΔL (%)与安慰剂相比的LS 平均差异(95% CI)相对于基线的 LS 平均 ΔL (%)与安慰剂相比的LS 平均差异(95% CI)FeNO ≥ 25 ppb度普利尤单抗200 mg Q2W288 0.44 (29.0%) 0.23 (0.15, 0.31)a 0.49 (31.6%) 0.30 (0.22, 0.39)a安慰剂 157 0.21 (14.1%) 0.18 (13.2%)度普利尤单抗300 mg Q2W295 0.45 (29.8%) 0.24 (0.16, 0.31)a 0.45 (30.5%) 0.23 (0.15, 0.31)a安慰剂 167 0.21 (13.7%) 0.22 (13.6%)FeNO ≥ 50 ppb度普利尤单抗200 mg Q2W114 0.53 (33.5%) 0.30 (0.17, 0.44)a 0.59 (36.4%) 0.38 (0.24, 0.53)a安慰剂 69 0.23 (14.9%) 0.21 (14.6%)度普利尤单抗300 mg Q2W113 0.59 (37.6%) 0.39 (0.26, 0.52)a 0.55 (35.8%) 0.30 (0.16, 0.44)a安慰剂 73 0.19 (13.0%) 0.25 (13.6%)a 名义 p 值< 0.0001哮喘生活质量/患者报告结局在第 24 周（DRI12544 及 VENTURE 研究） 和第52 周（QUEST，表 20）对ACQ-5 和 AQLQ 应答率预设次要终点进行分析。应答率是指评分改善 0.5 或更多（ACQ-5 量表评分范围为 0-6，AQLQ 为 1-7）。ACQ-5 及 AQLQ 最早可在第2 周时出现改善，在 DRI12544 研究中可保持至 24 周，在 QUEST 研究中可保持至 52 周。在 VENTURE 研究中观察到了类似结果。表 20 QUEST 研究中第 52 周时 ACQ-5 及 AQLQ 应答率PRO 治疗 EOS≥150 细胞/mcLEOS≥300 细胞/mcLFeNO≥ 25 ppbN 应答率% N 应答率(%) N 应答率(%)ACQ-5 度普利尤单抗200 mg Q2W395 72.9 239 74.5 262 74.4安慰剂 201 64.2 124 66.9 141 65.2度普利尤单抗300 mg Q2W408 70.1 248 71.0 277 75.8安慰剂 217 64.5 129 64.3 159 64.2AQLQ 度普利尤单抗200 mg Q2W395 66.6 239 71.1 262 67.6安慰剂 201 53.2 124 54.8 141 54.6度普利尤单抗300 mg Q2W408 62.0 248 64.5 277 65.3安慰剂 217 53.9 129 55.0 159 58.5口服糖皮质激素减量研究（VENTURE）VENTURE 研究评价了度普利尤单抗对维持性口服糖皮质激素减量的影响。基线特征见表 15。所有患者在研究开始前需口服糖皮质激素至少 6 个月。在基线时，安慰剂组口服糖皮质激素剂量均值为 11.75 mg，度普利尤单抗组为 10.7543 / 58mg。在该24周研究当中， 度普利尤单抗组与安慰剂组相比， 哮喘急性发作 （定义为口服糖皮质激素剂量暂时性升高至少3 天）减少了59%（度普利尤单抗组和安慰剂组哮喘急性发作年化发生率分别为0.65和1.60；发生率比值比为0.41[95% CI0.26, 0.63]），第24周支气管扩张剂使用前FEV1较基线改善水平更高 （度普利尤单抗对比安慰剂的LS平均差异为0.22L[95% CI：0.09-0.34L]） 。 对肺功能、 口服糖皮质激素剂及哮喘急性发作减少的影响大致相似，与2型炎症生物标志物（如血嗜酸性粒细胞、FeNO）基线水平无关。VENTURE研究亦对ACQ-5及AQLQ进行了评估，显示的改善与QUEST研究相似。按基线生物标志物分层列示的 VENTURE 研究结果见表 21。表 21 度普利尤单抗对 OCS 剂量降低的影响，VENTURE 研究（血嗜酸性粒细胞基线水平≥150 和≥300 细胞/mcL，FeNO ≥ 25 ppb）基线血 EOS≥150 细胞/mcL基线血EOS≥300 细胞/mcLFeNO ≥ 25 ppb度普利尤单抗300 mg Q2WN=81安慰剂N=69度普利尤单抗 300 mgQ2WN=48安慰剂N=41度普利尤单抗 300 mgQ2WN=57安慰剂N=57主要终点（第 24 周）OCS 较基线的下降百分比较基线的平均总下降百分比（%）75.91
46.51 79.54
42.71 77.46
42.93差异 （ %[95% CI]）（ 度普利尤单抗 vs.安慰剂）29.39b(15.67, 43.12)36.83b(18.94,54.71)34.53b(19.08,49.97)
每日 OCS 剂量较基线的中位下降%100 50 100 50 100 50相对基线下降百分比
100% 54.3 33.3 60.4 31.7 52.6 28.1≥ 90% 58.0 34.8 66.7 34.1 54.4 29.8≥ 75% 72.8 44.9 77.1 41.5 73.7 36.8≥ 50% 82.7 55.1 85.4 53.7 86.0 50.9> 0% 87.7 66.7 85.4 63.4 89.5 66.7OCS 剂量未下降或上升，也未有退出研究情况
12.3 33.3 14.6 36.6 10.5 33.3每日 OCS 日剂量中位值较基线的 中100 50 100 50 100 5044 / 58基线血 EOS≥150 细胞/mcL基线血EOS≥300 细胞/mcLFeNO ≥ 25 ppb度普利尤单抗300 mg Q2WN=81安慰剂N=69度普利尤单抗 300 mgQ2WN=48安慰剂N=41度普利尤单抗 300 mgQ2WN=57安慰剂N=57位下降%OCS 剂量未下降或升高上升，也未有退出研究 情况12.3 33.3 14.6 36.6 10.5 33.3次要终点（第 24 周）aOCS 剂量下降至<5 mg/天的患者比例77 44 84 40 79 34比值比（95% CI）4.29c(2.04, 9.04)8.04d(2.71, 23.82)7.21b(2.69, 19.28)
a 根据逻辑回归得出的模型估计值，b 名义 p 值<0.0001，c 名义 p 值=0.0001，d 名义 p 值=0.0002长期扩展研究（TRAVERSE）在开放性扩展研究（TRA VERSE）中评估了度普利尤单抗在2,193 例中重度成人和 89 例青少年患者中的长期安全性，其中包括 185 例患有口服糖皮质激素依赖性哮喘且既往参与 过 度普利尤单抗临床试验（DRI12544 、QUEST 和VENTURE）的成人患者（见第4.8 节） 。通过次要终点对疗效进行了评估，与关键性研究中观察到的结果相似，并持续长达 96 周。在口服糖皮质激素依赖性哮喘成人患者中， 尽管降低口服糖皮质激素的剂量或中止给药， 但哮喘急性发作持续减少且肺功能持续改善长达 96 周。以中国哮喘患者为主的亚太三期临床研究（EFC13995）本研究是一项为期 24 周的、3 期、 随机、 双盲、 安慰剂对照、 平行组研究，旨在在接受现有标准治疗方案 （吸入性糖皮质激素[ICS]联合至少一种控制药物）后哮喘仍控制不佳的中国和印度≥12 岁的持续性哮喘患者中，评价度普利尤单抗作为维持附加治疗的疗效和安全性。 符合方案要求的受试者被随机分配接受度普利尤单抗（200 mg q2w 或 300 mg q2w）或匹配的安慰剂治疗。主要终点为第12 周时，支气管扩张剂给药前 FEV1 较基线的绝对变化，关键次要终点包括第24 周 ACQ-5 较基线的变化。共有 486 例受试者（ITT 人群）被随机：度普利尤单抗总体组 242 例，安慰剂总体组 244 例。其中未使用 OCS 维持之类的度普利尤单抗 200 mg q2w 组 205例受试者和匹配的安慰剂组的 209 例受试者。使用 OCS 维持治疗的人群包括 35例受试者：度普利尤单抗 300 mg q2w 组 17 例，匹配的安慰剂组 18 例。研究整45 / 58体人群的 84.8%为中国人，15.2%来自印度。随机化人群的中位年龄为 52.0 岁，57%为女性，86.4%受试者在基线时使用中剂量 ICS，13.6%的受试者使用高剂量ICS。69.8%的受试者至少合并一种持续的特应性疾病。 上一年哮喘重度急性发作的平均（SD）次数为 1.5，此外，47.5%的受试者在上一年至少发生过一次需要住院治疗或急诊就诊的哮喘重度急性发作事件。研究达到了预设的主要及次要终点并且显示出统计学显著性和具有临床意义的改善。在 2 型炎症未使用 OCS 维持治疗人群中，与安慰剂组相比，度普利尤单抗 200 mg q2w 治疗可显著改善肺功能和哮喘控制（见下表 22，图 11，图12） ，哮喘重度急性发作的风险降低了 62.0%，并延迟了发生首次哮喘重度急性发作事件的时间 （风险比[HR]=0.359 [95% CI：0.195 至 0.658] ） 。 对于使用OCS维持治疗的人群，观察到度普利尤单抗 300 mg q2w 治疗组和安慰剂组受试者的肺功能改善、 哮喘控制改善以及哮喘急性发作减少趋势相似。 按照基线生物标志物水平及 ICS 剂量进行了亚组分析（见下图 13，图 14）。
表 22 分层检验程序中主要终点和选定的次要终点总结 - Type 2 non-OCS（未使用 OCS 维持治疗的 2 型炎症型）哮喘人群参数 安慰剂1.14 mLq2w(N=209)度普利尤单抗200 mgq2w(N=205)度普利尤单抗 200 mgq2w vs 安慰剂 1.14mL q2w的 LS 均值差（95% CI）p 值主要终点第 12 周支气管扩张剂给药前 FEV1（L）较 基线的变化0.06 (0.04) 0.37 (0.04) 0.31 (0.23, 0.39) <.0001
次要终点第 24 周 ACQ-5 较基线的变化 -1.09(0.06)-1.29(0.07)-0.20 (-0.35, -0.05) 0.0097
图 11 支气管扩张剂给药前 FEV1（L）随时间较基线的 LS 均值变化图（MMRM 模型包括直至第 12 周的测量值）- Type 2 non-OCS 哮喘人群图 12 支气管扩张剂给药前 FEV1（L）随时间较基线的 LS 均值变化图（MMRM模型包括直至第 12 周的测量值） -使用OCS 维持治疗的人群46 / 58
BL：基线
BL：基线图 13 亚组分析：按照生物标志物定义的各亚组第 12 周支气管扩张剂给药前FEV1（L）较基线变化的森林图- Type 2 non-OCS 哮喘人群
图 14 亚组分析：按照 ICS 剂量水平定义的各亚组第 12 周支气管扩张剂给药前FEV1（L）较基线的变化森林图- Type 2 non-OCS 哮喘人群