度维利塞胶囊

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度维利塞胶囊说明书本品为附条件批准上市，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

致死性和严重毒性：感染、腹泻/结肠炎、皮肤反应和肺炎• 接受度维利塞胶囊治疗的患者中 31%发生了致死性和/或严重感染。请监测感染症状和体征。若疑似感染，则应暂停度维利塞胶囊治疗

。• 接受度维利塞胶囊治疗的患者中 18%发生了致死性和/或严重腹泻/结肠炎。请监测严重腹泻/结肠炎的发展。根据情况可适时暂停服用度维利塞胶囊

。• 接受度维利塞胶囊治疗的患者中 5%发生了致死性和/或严重皮肤反应。根据情况可适时暂停服用度维利塞胶囊

。• 接受度维利塞胶囊治疗的患者中 5%发生了致死性和/或严重肺炎。监测肺部症状和肺间质浸润情况。根据情况可适时暂停服用度维利塞胶囊

。

通用名称：度维利塞胶囊商品名称：克必妥®（COPIKTRA®）英文名称：Duvelisib Capsules汉语拼音：Duweilisai Jiaonang

本品主要成份为度维利塞。化学名称：(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮一水合物

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分子式：C22H17ClN6O•H2O分子量：434.88辅料：微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联聚维酮、硬脂酸镁、明胶空心胶囊。

内容物为白色或类白色颗粒或粉末。25mg规格外观为不透明的2号胶囊，白色至类白色胶囊体和瑞典橙色帽，胶囊体用黑色墨水印有“duv 25mg”字样。15mg规格外观为不透明的粉色2号胶囊，胶囊体用黑色墨水印有“duv15mg”字样。

本品适用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。基于单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。

按 C22H17ClN6O 计： （1）15mg （2）25mg

推荐剂量度维利塞胶囊的推荐给药剂量为 25mg， 每日两次 （BID） 口服， 与或不与食物同服。每 28 天为一个治疗周期。胶囊应整粒吞服，不要打开、弄碎或咀嚼胶囊。若患者漏服度维利塞胶囊不足 6 小时， 建议立即补服， 下次按计划时间正常3 / 23服药。若漏服时间超过 6 小时，则建议患者等至下次计划时间点服用。预防措施在接受度维利塞胶囊治疗期间和治疗结束后， 应预防肺孢子菌肺炎（PJP），直至 CD4+T 淋巴细胞绝对计数大于 200 个细胞/µ L。对于任何肺孢子菌肺炎疑似患者， 应暂停服用度维利塞胶囊； 确诊为肺孢子菌肺炎的患者应终止服用度维利塞胶囊。在使用度维利塞胶囊治疗期间， 可考虑预防性使用抗病毒药物以防止巨细胞病毒（CMV）感染及再激活。不良反应的剂量调整通过减量、暂停或终止度维利塞胶囊治疗进行毒性管理，见表 1。表 1：度维利塞剂量调整与毒性管理毒性 不良反应等级 推荐管理措施非血液学不良反应感染≥3 级感染•暂停服用度维利塞胶囊直至不良反应恢复•重新开始用药后按原剂量或减量用药（见表 2）有临床意义的巨细胞病毒感染或病毒血症[ 聚合酶链式反应（PCR）或抗原检测结果阳性]•暂停服用度维利塞胶囊直至不良反应恢复•重新开始用药后按原剂量或减量用药（见表 2）•重新开始用药后，则至少每月监测一次患者巨细胞病毒是否再激活（PCR 或抗原检测）肺孢子菌肺炎•对于疑似的肺孢子菌肺炎，暂停服用度维利塞胶囊直至证实未感染•对于确诊的肺孢子菌肺炎，终止服用度维利塞胶囊非感染性腹泻 /结肠炎轻度/中度腹泻（ 1~2级， 与基线相比， 每日排便次数增多不超过6 次） ， 并且对止泻剂治疗有效或无症状性（1 级）结肠炎•剂量不变•酌情使用止泻剂进行支持性治疗•至少每周监测一次，直至不良反应恢复轻度/中度腹泻（ 1~2 •暂停服用度维利塞胶囊直至不良反应恢复4 / 23毒性 不良反应等级 推荐管理措施级， 与基线相比， 每日排便次数增多不超过6 次） ， 并且对止泻剂治疗无效•开始使用作用于肠道的类固醇激素 （如布地奈德）进行支持性治疗•至少每周监测一次，直至不良反应恢复•重新开始用药后减量用药（见表 2）

腹痛、 粘液便或血便、排便习惯改变、腹膜刺激征，或重度腹泻 （3 级， 与基线相比，每日排便次数增多超过 6 次）•暂停服用度维利塞胶囊直至不良反应恢复•开始使用作用于肠道的类固醇激素 （如布地奈德）或系统性类固醇激素进行支持性治疗•至少每周监测一次，直至不良反应恢复•重新开始用药后减量用药（见表 2）•对于 3 级复发性腹泻或任何级别复发性结肠炎，终止度维利塞胶囊治疗危及生命 •终止度维利塞胶囊治疗皮肤反应1~2 级•剂量不变•开始使用润肤剂、抗组胺药物（针对瘙痒）或局部类固醇激素进行支持性治疗•密切监测3 级•暂停服用度维利塞胶囊直至不良反应恢复•开始使用润肤剂、抗组胺药物（针对瘙痒）或局部类固醇进行支持性治疗•至少每周监测一次，直至不良反应恢复•重新开始用药后减量用药（见表 2）•如果重度皮肤反应无好转，恶化或复发，则终止度维利塞胶囊治疗危及生命 •终止度维利塞胶囊治疗史蒂文斯 -约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（任何等级）•终止度维利塞胶囊治疗5 / 23毒性 不良反应等级 推荐管理措施非疑似感染原因肺炎中度 （2 级） 有症状肺炎•暂停服用度维利塞胶囊•进行系统性类固醇激素治疗•若肺炎恢复至 0 级或 1 级，可重新开始用药，并减量服用度维利塞胶囊（见表 2）。•若非感染性肺炎复发或患者对类固醇激素治疗无效，则终止度维利塞胶囊治疗重度 （3 级） 或危及生命的肺炎•终止度维利塞胶囊治疗•进行系统性类固醇激素治疗丙氨酸氨基转移酶（ ALT） /天门冬氨酸氨基转移酶（AAST）升高3~5 倍 正 常 值 上 限（ULN）（2 级）•维持原剂量服用度维利塞胶囊用药•至少每周监测一次，直到降至<3 倍 ULN>5~20 倍 ULN（3 级）•暂停服用度维利塞胶囊，至少每周监测一次，直到降至<3 倍 ULN•降至<3 倍 ULN 后，可重新开始用药，并按原剂量（不良反应首次发生）或减量（不良反应再次发生）服用度维利塞胶囊（见表 2）>20 倍 ULN（4 级） •终止度维利塞胶囊治疗血液学不良反应中性粒细胞减少症中性粒细胞绝对计数（ ANC ） 0.5~1.0 ×109/L•维持原剂量服用度维利塞胶囊•至少每周监测一次 ANCANC<0.5×109/L•暂停服用度维利塞胶囊。•监测 ANC 直至>0.5×109/L•ANC>0.5×109/L 后，可重新开始用药按，并按原剂量（不良反应首次发生）或减量（不良反应再次发生）服用度维利塞胶囊（见表 2）血小板减少症血 小板 计数 25~<50×109/L （3 级）伴 1级出血•剂量不变•至少每周监测一次血小板计数血 小板 计数 25~<50×109/L （3 级）伴 2•暂停服用度维利塞胶囊•监测血小板计数直至 ≥25×109/L 且出血症状已6 / 23毒性 不良反应等级 推荐管理措施级出血或血小板计数 <25 ×109/L（4 级）控制（如适用）•血小板计数直至 ≥25×109/L 且出血症状已控制后，可重新开始用药，并按原剂量（不良反应首次发生）或减量（不良反应再次发生）服用度维利塞胶囊（见表 2）缩略词：ALT=丙氨酸氨基转移酶；ANC=中性粒细胞绝对值计数；AST=天门冬氨酸氨基转移酶；CMV=巨细胞病毒；PCR=聚合酶链式反应；PJP=肺孢子菌肺炎；SJS=史蒂文斯-约翰逊综合征；TEN=中毒性表皮坏死松解症；DRESS=药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状；ULN=正常值上限

度维利塞推荐剂量调整水平，见表 2。表 2：剂量调整方案剂量水平 剂量起始剂量 25mg 每日两次减量 15mg 每日两次后续剂量调整 若患者不能耐受 15mg 每日两次，则终止度维利塞胶囊治疗。

与 CYP3A4 抑制剂合并使用时的剂量调整当与 CYP3A4 强效抑制剂 （如酮康唑） 合并使用时，度维利塞使用剂量须减至 15mg 每日两次

。

特殊人群肝功能损伤肝功能损伤（Child Pugh 分级 A、B、C 级）对度维利塞胶囊的暴露量无具有临床意义的影响，肝功能损害患者无需调整剂量

。肾功能损伤轻、 中度肾功能不全（30~90 mL / min）的受试者使用本品首次给药无需剂量调整。 目前尚无重度和终末期肾功能不全 （有或无透析） 患者接受本品治疗的研究数据，这些患者应慎用

。老年人7 / 23老年患者无需进行剂量调整

。儿童尚无本品用于 18 岁以下患者的临床研究资料。

在临床试验中， 下述不良反应与度维利塞胶囊相关， 将在说明书其他章节详细讨

• 感染

• 腹泻/结肠炎

• 皮肤反应

• 非明确感染性肺炎

• 肝毒性

• 中性粒细胞减少症

临床试验经验由于临床试验是在各种不同条件下进行的， 在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物的临床试验中的发生率进行比较， 并且可能并不反映实践中观察到的发生率。B 细胞恶性肿瘤临床试验经验总结下述数据反映了两项境外临床试验中的度维利塞胶囊安全性数据， 共计442例既往经过治疗的血液系统恶性肿瘤患者接受治疗。 试验中患者口服度维利塞胶囊 25mg 每日两次，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。中位暴露时间为9 个月（范围：0.1~53 个月），36%（160/442）的患者至少暴露 12 个月以上。442 例患者的中位年龄为 67 岁（范围：30~90 岁），其中65%为男性，92%为白人，93%的患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0~1 分。患者既往中位治疗线数为 2 线。试验要求肝脏氨基转移酶至多≤3 倍正常值上限（ULN），总胆红素≤1.5 倍 ULN，血清肌酐≤1.5 倍 ULN。4 周内曾使用过 PI3K抑制剂的患者则被排除。36 例（8%）接受度维利塞 25mg 每日两次治疗的患者在末次给药后 30 天内发生了致死性不良反应。共有 289 例（65%）患者报告了严重不良反应。最常见的严重不良反应为感染（31%）、腹泻/结肠炎（18%）、感染性肺炎（17%）、皮疹（5%）和非感染8 / 23性肺炎（5%）。156 例（35%）患者因不良反应而终止治疗，最常见的为腹泻/结肠炎、感染和皮疹。104 例（24%）患者因不良反应而减低度维利塞胶囊治疗的剂量，最主要的导致剂量减少的不良反应为 腹泻/结肠炎和氨基转移酶升高。首次调整剂量或终止用药的中位时间为 4 个月（范围：0.1~27 个月），75%的患者在 7 个月内首次调整用药剂量或终止用药。常见不良反应表 3 汇总了接受度维利塞 25mg 每日两次治疗的患者的常见不良反应，表 4汇总了治疗后出现的实验室检查异常。最常见的不良反应（ ≥20%的患者报告发生）为腹泻/结肠炎、中性粒细胞减少症、皮疹、乏力、发热、咳嗽、恶心、上呼吸道感染、感染性肺炎、肌肉骨骼痛和贫血。表 3：在接受度维利塞治疗的 B 细胞恶性肿瘤患者中常见的不良反应（发生率≥10%）不良反应度维利塞 25mg BID（N=442）任何等级n（%）≥3 级n（%）血液与淋巴系统疾病151 （34） 132 （30） 中性粒细胞减少症 †贫血 † 90 （20） 48 （11）血小板减少症 † 74 （17） 46 （10）胃肠疾病222 （50） 101 （23） 腹泻/结肠炎 † a恶心 † 104 （24） 4 （<1）腹痛 78 （18） 9 （2）呕吐 69 （16） 6 （1）粘膜炎 61 （14） 6 （1）便秘 57 （13） 1 （<1）一般性疾病及用药部位情况乏力 † 126 （29） 22 （5）发热 115 （26） 7 （2）肝胆疾病转氨酶升高† b

67 （15） 34 （8）感染和侵染上呼吸道感染† 94 （21） 2 （<1）感染性肺炎† c 91 （21） 67 （15）下呼吸道感染† 46 （10） 11 （3）9 / 23不良反应度维利塞 25mg BID（N=442）任何等级n（%）≥3 级n（%）代谢及营养紊乱食欲减退 63 （14） 2 （<1）水肿 † 60 （14） 6 （1）低钾血症† 45 （10） 17 （4）肌肉骨骼与结缔组织疾病肌肉骨骼痛† 90 （20） 6 （1）关节痛 46 （10） 1 （<1）神经系统疾病头痛† 55 （12） 1 （<1）呼吸系统、胸部和纵隔疾病咳嗽 † 111 （25） 2 （<1）呼吸困难 † 52 （12） 8 （2）皮肤和皮下组织疾病皮疹 † d

136 （31） 41 （9）† 用多个首选术语表示不良反应的分组术语a 腹泻或结肠炎包括的首选术语： 结肠炎、 小肠结肠炎、 显微镜下结肠炎、 溃疡性结肠炎、腹泻和出血性腹泻b 转氨酶升高包括的首选术语： 丙氨酸氨基转移酶升高、 天门冬氨酸氨基转移酶升高、转氨酶升高、高转氨酶血症、肝细胞损伤、肝毒性c 肺炎包括的首选术语：除“吸入性肺炎”以外，所有含有“肺炎”的首选术语、支气管肺炎和支气管肺曲霉菌病d 皮疹包括的首选术语：皮炎（包括过敏性、剥脱性、血管周围） 、红斑（包括多形性） 、 皮疹（包括剥脱性、 红斑性、 滤泡性、 全身性、 斑丘疹性、 瘙痒性、脓疱性） 、中毒性表皮坏死和中毒性皮疹、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应、药疹以及史蒂文斯-约翰逊综合征≥2%接受度维利塞治疗的患者出现 4 级不良反应，包括中性粒细胞减少症（18%）、血小板减少症（6%）、败血症（3%）、低钾血症和脂肪酶升高（各2%）、感染性肺炎和非感染性肺炎（各 2%）。

10 / 23表 4：接受度维利塞治疗的 B 细胞恶性肿瘤患者中最常见的新发或恶化的实验室检查异常（任何等级，发生率≥20%）实验室参数 a度维利塞 25mg BID（N = 442）任何等级n（%）b≥3 级n（%）b血液学异常中性粒细胞减少症 276 （63） 184 （42）贫血 198 （45） 66 （15）血小板减少症 170 （39） 65 （15）淋巴细胞增多 132 （30） 92 （21）白细胞减少症 129 （29） 34 （8）淋巴细胞减少症 90 （21） 39 （9）生化异常ALT 升高 177 （40） 34 （8）AST 升高 163 （37） 24 （6）脂肪酶升高 133 （36） 58 （16）低磷血症 136 （31） 23 （5）ALP 升高 128 （29） 7 （2）血清淀粉酶升高 101 （28） 16 （4）低钠血症 116 （27） 30 （7）高钾血症 114 （26） 14 （3）低蛋白血症 111 （25） 7 （2）肌酐升高 106 （24） 7 （2）低钙血症 100 （23） 12 （3）a 包括新发或等级恶化的实验室异常，或从未知的基线水平恶化的实验室异常。b 百分比是以至少有一次基线后评估的患者人数为基础计算的； 并非所有患者均被评估。≥2%的患者出现 4 级实验室检查异常，包括中性粒细胞减少症（24%）、血小板减少症（7%）、 脂肪酶升高（4%）、 淋巴细胞减少（3%）和白细胞减少（2%）。滤泡淋巴瘤临床试验经验总结以下数据反映了一项境外开展的 96 例复发/难治性 FL 患者接受度维利塞胶囊 25mg 每日两次治疗的临床试验情况。 这些患者也包括在上述442 例患者的安全分析中。中位治疗时间为 24 周，46%的患者暴露时间≥6 个月，19%的患者暴露时间≥1 年。中位年龄为 64 岁（范围：30~82 岁），93%的患者 ECOG 体能状态评分为0~1 分。患者接受既往全身性治疗的中位线数为 3 线。11 / 23严重不良反应发生率为 58%，以腹泻/结肠炎、感染性肺炎、肾功能不全、皮疹和脓毒血症最为常见。最常见的不良反应（ ≥20%的患者）为腹泻/结肠炎、恶心、乏力、肌肉骨骼疼痛、皮疹、中性粒细胞减少症、咳嗽、贫血、发热、头痛、粘膜炎、腹痛、呕吐、转氨酶升高和血小板减少症。因不良反应终止度维利塞胶囊治疗的患者占 29%，以腹泻/结肠炎和皮疹最为常见。 因不良反应而减量服用度维利塞胶囊治疗的患者占 29%， 其中以转氨酶升高、腹泻/结肠炎、脂肪酶升高和感染最为常见。以下反映了中国一项单臂、开放、多中心临床试验中共纳入的 23 例患者的截止 2021 年 6 月 30 日的药物暴露情况和安全性数据。23 例患者（22 例既往至少经过 2 线治疗的复发/难治性 FL 患者，1 例转化为弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者）接受度维利塞 25mg 每日 2 次口服给药，28 天一周期， 直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。 中位暴露时间为8 个月，65%的患者暴露时间≥6 个月，30%的患者暴露时间≥12 个月。中位年龄为 49 岁（范围：31~70 岁），96%的患者 ECOG 体能状态评分为0 ~ 1 分。患者接受既往全身性治疗的中位线数为 3 线（范围：2~8 线）。严重不良反应的发生率为 26%， 以转氨酶升高常见。 最常见的不良反应 （≥20%的患者） 为中性粒细胞计数降低、 丙氨酸氨基转移酶升高、 天门冬氨酸氨基转移酶升高、 白细胞计数降低、 血小板计数降低、 血乳酸脱氢酶升高、 淋巴细胞计数降低、腹泻、皮疹、高尿酸血症、贫血和发热。者因不良反应终止度维利塞胶囊治疗的喊着占 13.0%。 因不良反应而减量服用度维利塞胶囊治疗的患者占 9%。

对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

感染接受度维利塞胶囊 25mg 每日两次治疗的患者（N=442）中 31%发生了严重感染，包括致死性感染（18/442，4%）。最常见的严重感染为肺炎、脓毒血症和下呼吸道感染。 任何等级的感染发生的中位时间为3 个月 （范围：1 天~32 个月） ，75%的患者感染发生的时间在 6 个月内。12 / 23在开始度维利塞胶囊治疗前应先治疗感染。建议患者报告任何新发或恶化的感染体征和症状。对于≥3 级的感染，暂停服用度维利塞胶囊直至感染恢复。感染恢复后原剂量或减量恢复服用度维利塞胶囊

。接受度维利塞胶囊治疗的患者中 1%发生了严重的包括致死性肺孢子菌肺炎。在接受度维利塞胶囊治疗期间须预防肺孢子菌肺炎。 在度维利塞胶囊治疗结束后，继续预防肺孢子菌肺炎，直至 CD4+ T 淋巴细胞绝对计数大于 200 个细胞/µ L。对于任何等级的肺孢子菌肺炎疑似患者， 暂停服用度维利塞胶囊； 若确诊为肺孢子菌肺炎患者，则终止服用度维利塞胶囊。接受度维利塞治疗的患者中 1%发生了巨细胞病毒再激活/感染。在接受度维利塞治疗期间，可考虑预防性使用抗病毒药物以防止巨细胞病毒感染和再激活。对于临床治疗中的巨细胞病毒感染或病毒血症， 应暂停服用度维利塞胶囊， 直至感染或病毒血症恢复。感染或病毒血症恢复后原剂量或减量服用度维利塞胶囊，并且至少每月一次通过 PCR 或抗原检测监测患者的巨细胞病毒是否再激活

。。在中国试验患者中有 1 例既往感染乙肝病毒的患者在治疗中发生了一次 HBV-DNA 拷贝数增加，达到了乙肝病毒再激活的标准，但在随后连续每月随访中该患者乙肝病毒拷贝数恢复到基线水平， 建议乙肝病毒携带者每月检查HBV-DNA拷贝数并监测肝功能。腹泻或结肠炎接受度维利塞 25mg 每日两次治疗的患者（N=442）中 18%发生了严重的包括致死性（1/442，<1%）腹泻/结肠炎。任何等级腹泻/结肠炎发生的中位时间为4 个月 （范围：1 天~33 个月） ，75%的患者发生时间在 8 个月内。 中位事件持续时间为 0.5 个月（范围：1 天~29 个月，75%的事件持续时间：1 个月）。建议患者报告任何新发或恶化的腹泻。对于非感染性腹泻 /结肠炎，请遵循

对于轻度或中度腹泻（1~2 级）（与基线相比，每日排便次数增多不超过 6次）或无症状性（1 级）结肠炎的患者，可酌情使用止泻剂进行支持性治疗，继续当前剂量接受度维利塞治疗， 并且至少每周监测一次患者症状和体征直至恢复。若止泻剂治疗无效， 则暂停服用度维利塞胶囊， 并使用作用于肠道的类固醇激素（如布地奈德） 进行支持性治疗。 至少每周监测患者一次。 直到腹泻恢复后， 可考虑重新开始减量服用度维利塞胶囊。13 / 23对于出现腹痛、粘液便或血便、排便习惯改变、腹膜刺激征或重度腹泻（3级） （与基线相比，每日排便次数增多超过6 次）的患者，应暂停服用度维利塞胶囊并使用作用于肠道的类固醇激素 （如布地奈德） 或全身性类固醇激素进行支持性治疗。 应进行诊断性检查以明确病因， 包括结肠镜检查。 至少每周监测一次，直到腹泻/结肠炎恢复后，可重新开始减量服用度维利塞胶囊。对于 3 级复发性腹泻或任何等级的复发性结肠炎，需终止 度维利塞治疗。对于危及生命的腹泻/结肠炎，需终止度维利塞胶囊治疗

。皮肤反应接受度维利塞胶囊 25mg 每日两次治疗的患者（N=442）中5%发生了严重的包括致死性（2/442，<1%）的皮肤反应。 死亡病例包括药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（DRESS）以及中毒性表皮坏死松解症（TEN）。中国研究中≥3 级皮肤反应发生率为 17.4%（4/23） ， 国外研究中≥3 级皮肤反应发生率为 9%（41/442） 。 任何等级皮肤反应的中位发病时间为3 个月 （范围：1 天~29 个月，75%事件的发病时间：6 个月） ， 中位事件持续时间为1 个月 （范围：1 天~37 个月，75%事件的持续时间：2 个月）。严重事件的主要表现为瘙痒、 红斑或斑丘疹。 较不常见的表现包括皮疹、 脱屑、 红皮病、 表皮剥脱、 角质形成细胞坏死和丘疹。 建议患者报告任何新发的或恶化的皮肤反应。 检查所有伴随用药并停用可能导致该事件的药物。 对于轻度或中度（1~2 级）皮肤反应的患者，以当前剂量继续接受度维利塞胶囊治疗，并使用润肤剂、 抗组胺药物 （针对瘙痒） 或局部类固醇激素进行支持性治疗， 并密切监测患者。对于重度（3 级）皮肤反应的患者，需暂停服用度维利塞胶囊直至恢复，并开始应使用类固醇激素（局部或全身）或抗组胺药（针对瘙痒）进行支持性治疗。 至少每周监测一次， 直至恢复。 事件恢复后， 可重新开始减量服用度维利塞胶囊。 若重度皮肤反应无好转、 恶化或复发， 则终止度维利塞胶囊治疗。对于危及生命的皮肤反应，应终止 度维利塞胶囊治疗。对于任何等级的史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症或药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状的患者，则终止度维利塞治疗

。肺炎接受度维利塞 25mg 每日两次治疗的患者（N=442）中5%发生了严重的非明确感染性肺炎， 包括致死性的（1/442；<1%）。 任何等级肺炎的中位发病时间为4 个月 （范围：9 天~27 个月） ，75%的患者发生在 9 个月内。 中位事件持续时间14 / 23为 1 个月，75%的患者在 2 个月内恢复。患者表现为新发或进展性肺部体征和症状， 如咳嗽、 呼吸困难、 缺氧、 影像学检查显示的间质浸润， 或氧饱和度下降超过5％并进行病因学评估时需暂停服用度维利塞胶囊。 若为感染性肺炎， 一旦感染、 肺部体征和症状恢复后， 患者可重新开始原剂量服用度维利塞胶囊。对于中度非感染性肺炎（2 级），可使用全身性类固醇激素治疗， 并在恢复后减量服用度维利塞胶囊。 若非感染性肺炎复发或类固醇激素治疗无效， 则终止度维利塞治疗。 对于重度或危及生命的非感染性肺炎，应终止度维利塞治疗并使用全身性类固醇激素治疗

。肝毒性接受度维利塞胶囊 25mg 每日两次治疗的患者（N=442），发生 3 级和 4 级ALT 和/或 AST 升高的患者分别为 8%和 2%。ALT 或 AST>3 倍 ULN 且总胆红素>2 倍 ULN 的患者为 2%。任何等级转氨酶升高的中位发生时间为 2 个月（范围：3 天~26 个月），中位事件持续时间为1 个月（范围：1 天~16 个月）。中国患者试验中乙肝病毒感染比例较国外试验患者比例高，中国患者中试验中 AST升高 （4 例，17.4%）、ALT 升高 （3 例，13.0%） 、 转氨酶升高 （3 例，13.0%）。接受度维利塞治疗期间应监测肝功能。对于 2 级 ALT/AST 升高（>3~5 倍ULN） 的患者， 维持原剂量服用度维利塞胶囊并且至少每周监测一次， 直到恢复至<3 倍 ULN。对于 3 级 ALT/AST 升高（>5~20 倍 ULN）的患者，暂停服用度维利塞胶囊并且至少每周监测一次，直到恢复至<3 倍 ULN。恢复至<3 倍 ULN后，原剂量服用度维利塞胶囊（首次发生时）或后续再次发生时减量服用。4 级ALT/AST 升高 （>20 倍 ULN） 的患者应终止度维利塞治疗

。中性粒细胞减少症接受度维利塞胶囊 25mg 每日 2 次治疗的患者（N=442）中 42%发生了 3 级或 4 级中性粒细胞减少症，24%发生了 4 级中性粒细胞减少症。≥3 级中性粒细胞减少症的中位发病时间为 2 个月（范围：3 天~31 个月），75%的患者发生在4 个月内。接受度维利塞胶囊治疗的前 2 个月，应至少每 2 周监测一次中性粒细胞计数，对于中性粒细胞计数<1.0×109/L（3~4 级）的患者，至少每周监测一次。患者的中性粒细胞计数<0.5×109/L（4 级）时，需暂停度维利塞治疗。对于首次发生者，监测至 ANC>0.5×109/L 时，原剂量恢复服用度维利塞胶囊；对于后续再次发生时应减量服用

。15 / 23胚胎-胎儿毒性基于动物试验结果及其作用机制， 孕妇服用度维利塞胶囊时有可能对胎儿造成伤害。 临床前生殖研究中， 在动物器官形成期， 以约人体最大推荐剂量（MRHD）25mg 每日两次的 10 倍和 39 倍剂量分别给予妊娠大鼠和家兔度维利塞胶囊会引起发育不良，包括胚胎-胎仔死亡（胚胎再吸收、着床后胚胎丢失和活胎减少） ，生长改变（低胎重）和结构异常（畸形） 。应在用药前告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。 建议具有生育能力的女性和拥有具有生育能力的女性伴侣的男性在治疗期间和末次给药后至少 1 个月内采用有效的避孕措施

。

其它药物对度维利塞胶囊的影响CYP3A 诱导剂与 CYP3A 强效诱导剂联合使用可使度维利塞胶囊的曲线下面积（AUC）减少

，因此可能降低度维利塞胶囊的疗效。应 避免度维利塞与CYP3A4 强诱导剂的联合使用。CYP3A 抑制剂与CYP3A 强效抑制剂联合使用可增加度维利塞胶囊的AUC

，因此可能有增加度维利塞胶囊毒性的风险。当与 CYP3A4 强效抑制剂联合使用时，度维利塞胶囊的剂量应降低至15mg 每日两次

。度维利塞胶囊对其它药物的影响CYP3A 底物与度维利塞联合使用可增加敏感的CYP3A4 底物的AUC

，因此可能有增加这些药物毒性的风险。当与度维利塞联合使用时，应考虑降低敏感的CYP3A4 底物的剂量，并监测敏感的CYP3A 底物的毒性表现。

避孕女性有生育能力的女性在本品开始治疗前进行妊娠试验。 根据动物研究结果， 孕妇服用度维利塞胶囊可能会造成胎儿损伤

。 建议具有生育能力16 / 23的女性在使用度维利塞胶囊治疗期间和末次给药后至少 1 个月内采用有效的避孕措施。男性对于女性伴侣具有生育能力的男性患者， 建议其在使用度维利塞治疗期间和末次给药后至少 1 个月内采用有效的避孕措施。孕妇基于动物研究结果及其作用机制，孕妇服用 度维利塞胶囊 会造成胎儿伤害

。尚无在孕妇中应用的可用数据提示与药物相关的风险。非临床生殖研究中，在动物器官形成期， 分别以人体最大推荐剂量（MRHD）25mg 每日两次的 10 倍和 39 倍给予妊娠大鼠和家兔度维利塞会导致不良的发育结果， 包括胚胎-胎仔死亡 （再吸收、 着床后丢失和活胎减少） ， 生长改变 （低胎重） 和结构异常 （畸形）

。目标人群的重大出生缺陷和流产的预估风险尚不明确。 所有妊娠均有出生缺陷、流产或其它不良后果的风险。

生育力根据对动物睾丸的研究发现，度维利塞治疗有可能会损害男性生育能力

。目前尚无度维利塞对人生育能力影响的数据。哺乳期妇女目前尚无度维利塞和/或其代谢产物出现在人乳中的数据，也无其对母乳喂养儿及泌乳量影响的数据。 由于度维利塞可能会使母乳喂养儿发生严重不良反应，因此建议哺乳期妇女在服用度维利塞胶囊期间和末次用药后至少 1 个月内暂停母乳喂养。

尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

度维利塞的临床试验纳入过 270 名年龄≥65 岁的患者（61%）和 104 名年龄≥75 岁的患者（24%）。在<65 岁患者与≥65 岁患者之间，其疗效和安全性未见较17 / 23大差异。

未进行该项研究且无可靠参考文献。

在境外研究中，度维利塞对既往接受过治疗的滤泡淋巴瘤（FL）患者的疗效是基于一项单臂多中心的试验（NCT01882803）。在本研究中，利妥昔单抗治疗、化疗或放射免疫治疗难治的 FL 患者（N=83）接受度维利塞 25 mg 每日两次给药。难治性疾病定义为未达部分缓解或在末次给药后 6 个月内复发。试验排除了 3b 级 FL、转化为大细胞淋巴瘤、既往进行过同种异体造血干细胞移植以及既往使用过 PI3K 抑制剂或 BTK 抑制剂的患者。中位年龄为 64 岁（范围：30~82 岁），68%为男性，37%的患者在基线期评估为巨大肿块（靶病灶≥ 5 cm）。患者既往治疗的中位线数为 3 线（范围：1~10线） ，94%的患者末次治疗表现为难治，81%的患者对既往接受的≥2 线治疗表现为难治。大多数患者（93%）的 ECOG 体能状态为 0 或 1。度维利塞的中位暴露时间为 5 个月（范围：0.4~24 个月），41%的患者接受了至少 6 个月的度维利塞治疗，10%的患者接受了至少 12 个月的度维利塞治疗。疗效是依据 IRC 评估的总缓解率和缓解持续时间（表 8）。表 8：复发/难治性 FL 患者的疗效终点 FLN = 83ORR, n （%）a 35 （42）95% CI （31, 54）CR, n （%） 1 （1）PR, n （%） 34 （41）缓解持续时间范围，月数 0.0+ to 41.9+在 6 个月时保持缓解的患者，n/N （%） 15/35 （43）在 12 个月时保持缓解的患者，n/N （%） 6/35 （17）缩略词：CI=置信区间；CR=完全缓解；IRC=独立疗效评价委员会；ORR=总缓解18 / 23率；PR=部分缓解a 由 IRC 根据 2007 年修订版国际工作组的标准评估+代表删失的观察值基于单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症。本适应症在美国的完全批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。

药理作用度维利塞是一种 PI3K 抑制剂，主要抑制正常和恶性 B 细胞上表达的 PI3K-δ和 PI3K-γ 亚型活性。度维利塞能够导致恶性 B 细胞和原代 CLL 肿瘤细胞系的增殖抑制和细胞活性降低。 度维利塞抑制多个关键性细胞信号通路， 包括B 细胞受体下游信号和 CXCR12 介导的恶性 B 细胞趋化作用。此外，度维利塞还可抑制CXCL12 诱导的 T 细胞迁移，以及 M-CSF 和 IL-4 诱导的巨噬细胞 M2 表型极化。毒理研究遗传毒性度维利塞 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性尚未开展度维利塞生育力毒性试验。 在大鼠重复给药毒性试验中可见雄性和雌性大鼠的组织病理学改变，包括雄性大鼠的睾丸（生精上皮萎缩、重量降低、睾丸变软）和附睾（体积变小、少精）以及雌性大鼠的卵巢（重量降低）和子宫（萎缩）变化。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中， 妊娠大鼠于器官发生期间经口给予度维利塞10、50、150 和 275mg/kg/天，≥50mg/kg/天剂量下可导致发育不良影响， 包括胎仔体重下降和外部畸形 （尾部弯曲和胎仔全身水肿） ， ≥150mg/kg/天可见母体毒性，包括死亡和存活母体无活胎（100%再吸收） 。在另一项试验中妊娠大鼠于器官发生期经口给予度维利塞 35mg/kg/天，未见对母体和胚胎-胎仔不良影响。大鼠 50mg/kg/天剂量约为人最大推荐剂量 （MRHD）25mg BID 的 10 倍 （以mg/m2计） 。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期经口给予度维利塞 25、19 / 23100 和 200mg/kg/天。 ≥100 mg/kg/天剂量下可导致母体毒性 （体重减少或平均体重下降、 死亡率增加） 和胚胎-胎仔发育不良影响 （胚胎再吸收和着床后胚胎丢失增加、活胎数量减少） 。在另一项研究中妊娠兔经口给予度维利塞75mg/kg/天，未见对母体或胚胎-胎仔的不良影响。 兔100mg/kg/天剂量约为MRHD（25mg BID）的 39 倍（以 mg/m2 计） 。致癌性尚未开展度维利塞致癌性研究。

在 8~75mg 每日两次（推荐剂量的 0.3~3 倍）的剂量范围内，度维利塞胶囊暴露量与剂量成比例。患者每日两次使用 25mg 度维利塞胶囊达稳态后，最大浓度（Cmax）的几何均值（CV%）为 1.5（64%）µg/mL，AUC 为 7.9（77%）µg•h/mL。吸收健康受试者单次口服 25mg 度维利塞胶囊后的绝对生物利用度为 42％。患者中的中位达峰时间（Tmax）为 1~2 小时。食物的影响服用度维利塞胶囊时可以不考虑食物的影响。与禁食的情况相比， 单剂量度维利塞与高脂餐（脂肪约占膳食总热量的 50%）一起服用，可使峰浓度（Cmax）降低约 37％，使曲线下面积（AUC）增加约 6％。分布度维利塞的蛋白结合率大于 98%，无浓度依赖性。平均血液-血浆浓度比为0.5。达稳态后，表观分布容积（Vss/F）的几何均值（CV%）为 28.5L（62%）。在体外，度维利塞是 P-糖蛋白（P-gp）和 BCRP 的底物。消除淋巴瘤或白血病患者中药物达稳态后的表观全身清除率的几何均值 （CV%）为 4.2L/hr（56%）。度维利塞的终末消除半衰期几何均值（CV%）为 4.7 小时（57%）。代谢度维利塞主要由细胞色素 P450 CYP3A4 代谢。排泄20 / 23口服 25mg 放射性标记的度维利塞胶囊后，79%的放射活性从粪便中排出 （11%为原形药物），14%从尿液中排出（原形药物<1%）。特殊人群目前本品已进行轻中重度肝功能不全患者的研究，对于轻、中或重度肝功能不全的受试者单剂量予以 25 mg Duvelisib 后 Duvelisib 的暴露量基本无改变（小于 2 倍）， 肝功能损伤损害（Child Pugh 分级 A、B、C 级）对度维利塞胶囊的暴露量无临床意义的影响，肝功能损害患者无需调整剂量。群体药代动力学评估中，肌酐清除率（ CrCL）在 23~80 mL/min 范围内Duvelisib 的暴露相似。 因此， 与健康人相比， 预计轻、 中度肾功能不全 （30~90mL/min） 的受试者使用本品的暴露不会有差异， 首次给药无需剂量调整。 目前尚无重度和终末期肾功能不全 （有或无透析） 患者接受本品治疗的研究数据， 因此重度和终末期肾功能不全（有或无透析）的影响不清晰，用药需谨慎。此外，年龄（18~90 岁）、性别、种族、和体重（40~154kg）对度维利塞的暴露量均无具有临床意义的影响。药物相互作用研究强效和中度 CYP3A 抑制剂健康成人（n=16）联合应用强效 CYP3A 抑制剂酮康唑（200mg 每日两次，共 5 天）与度维利塞（单次口服 10mg）可使度维利塞的 Cmax 增加 1.7 倍，AUC增加 4 倍。根据生理药代动力学（PBPK）建模和模拟，当同时使用酮康唑之类的强效 CYP3A4 抑制剂

时，预估度维利塞的暴露量增加 2 倍左右。 经生理药代动力学建模和模拟预估， 同时使用轻度或中度 CYP3A4 抑制剂对度维利塞暴露没有影响。强效和中度 CYP3A4 诱导剂健康成人 （N=13） 联合应用CYP3A 强效诱导剂利福平 （600mg， 每日一次，共 7 天） 与度维利塞 （单次口服25mg） 可使度维利塞的Cmax 减少 66%，AUC 减少 82%。尚未研究过中度 CYP3A4 诱导剂的作用

。CYP3A4 底物健康成人（N=14）联合应用多剂量度维利塞（25mg，每日两次，共 5 天）与咪达唑仑（单次口服 2mg，一种敏感的 CYP3A4 底物）可使咪达唑仑的 AUC增加 4.3 倍，Cmax 增加 2.2 倍

。21 / 23体外研究度维利塞是 P-糖蛋白 （P-gp） 和乳腺癌耐药蛋白 （BCRP） 的底物。 度维利塞对 OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、BCRP 以及 P-gp均无抑制作用。药效动力学在 25mg 每日两次推荐剂量下，在服用度维利塞胶囊的患者中，观察到磷酸化丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT，PI3K 抑制的下游标志物）水平降低。心脏电生理学在既往治疗过的血液系统恶性肿瘤患者中评价了度维利塞 （25 和 75mg 每日两次）多次给药对 QTc 间期的影响，未观察到 QTc 间期延长>20ms 的情况。

不超过 30℃密封保存。

铝塑泡罩包装。28 粒/板，2 板/盒。

（1）60 个月（25mg 规格） ； （2）24 个月（15mg 规格）

JX20220025

附条件批准上市

企业名称：Secura Bio, Inc.注册地址：1995 Village Center Circle, Suite 128, Las V egas, NV 89134 UnitedStates of America

企业名称：Catalent CTS, LLC生产地址：10245 Hickman Mills Drive, Kansas City, MO 64137 United States22 / 23of America

企业名称：Packaging Coordinators, Inc.包装地址：4545 Assembly Drive, Rockford, IL 61109

名称：石家庄欧意和医药销售有限公司地址：河北省石家庄市高新区秦岭大街 111 号办公楼 2 层邮政编码：050035联系方式：0311-87886158传真：0311-87171665网址：https://www.e-cspc.com/

建议患者阅读说明书（用药说明指南） 。请医生及其他医护人员在患者接受度维利塞治疗前告知说明以下信息。感染告知患者度维利塞可引起严重的可能致死的感染。 当出现任何感染症状 （如发热、寒颤）时应立即向医护人员报告

。腹泻/结肠炎告知患者度维利塞可引起严重的可能致死的腹泻/结肠炎（肠道炎症） ，当出现任何新发或恶化腹泻、 粘液便或血便、 腹痛时应立即向医护人员报告

。皮肤反应告知患者度维利塞可引起严重的可能致死的皮疹， 当出现任何新发或恶化皮疹时应立即向医护人员报告

。肺炎告知患者度维利塞可引起严重的可能致死的肺炎（肺部炎症） ，当出现任何新发或恶化的包括咳嗽或呼吸困难的呼吸系统症状时应立即向医护人员报告

。23 / 23肝毒性告知患者度维利塞可能引起肝酶显著升高， 需进行检查监测肝功能。 当出现包括黄疸（眼睛或皮肤发黄） 、腹痛、淤青或出血症状时应向医护人员报告

。中性粒细胞减少症告知患者需定期进行血常规监测。 当出现发热或任何感染迹象时应向医护人员报告

。胚胎-胎儿毒性女性患者若怀孕应告知医护人员。 医护人员应向女性患者说明药物对胎儿的风险

。告知具有生育能力的女性在使用度维利塞治疗期间和末次给药后至少 1 个月内采用有效的避孕措施

。告知拥有具有生育能力女性伴侣的男性患者 在使用度维利塞治疗期间和末次给药后至少 1 个月内采用有效的避孕措施

。哺乳告知哺乳期妇女在使用度维利塞期间和末次用药后至少 1 个月内暂停母乳喂养

。患者应告知医护人员在使用度维利塞治疗前和治疗中的所有伴随用药， 包括处方药、非处方药、维生素和中草药产品

。度维利塞使用说明告知患者严格按照规定服用度维利塞胶囊。 服用度维利塞胶囊可与或不与食物同服；胶囊应整粒吞服

。告知患者若漏服度维利塞胶囊不足 6 小时， 建议立即服用漏服的药物， 下次按往常计划的时间服药。 若漏服时间超过6 小时， 则建议患者等至下次计划时间点服药

。