异烟肼注射液

本品的主要成分为异烟肼。化学名称：4-吡啶甲酰肼

分子式：C6H7N3O分子量：137.14辅料：氯化钠、盐酸、注射用水

2 mL：100 mg

为保证本品和其他抗菌药物的有效性，减少耐药发生，可根据痰菌培养和药敏结果，更改或者调整抗菌药物治疗方案。如果缺乏这种依据，则根据当地流行病学和药敏经验结果给予治疗。

1. 本品与其他抗结核药物联合，适用于对异烟肼敏感的各型结核病治疗。2. 本品可用于结核病的预防，具体见以下情况（括号内为结核杆菌皮肤测试（PPD）标准）：①人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者（ ≥ 5 mm）以及疑为 HIV 感染者（尚不确定感染了 HIV 但高度怀疑）。HIV 感染者预防性治疗应至少持续治疗 12 个月。②与新近确诊为传染性结核病的患者有密切接触的人员（ ≥ 10m）。③近期 PPD 转阳或进展的患者：结核菌素皮肤试验结果（2 年内增加 ≥ 10-15 mm）。所有年龄小于 5 岁且皮肤测试结果>10 mm 的婴幼儿都包括在内。④患者（ ≥ 10 mm）胸部 X 光片异常，提示肺部可能存在已愈合的由结核杆菌导致的纤维化变。肺结核纤维化愈合或砂肺病的患者可考虑行预防性治疗，使用异烟肼治疗 12 个月或异烟肼和利福平联合治疗 4 个月。⑤HIV 阴性（>10 mm）的静脉注射吸毒者。⑥结核病发病高风险人群（ ≥ 10 mm）：矽肺、糖尿病、长期使用肾上腺皮质激素治疗、免疫抑制治疗、部分血液和网状内皮组织疾病如白血病或何杰金氏病、晚期肾脏疾病、体重骤降或慢性营养不良有关的临床状况（包括：肠道搭桥手术治疗肥胖、胃切除术后状态（有或没有体重减轻）、慢性消化性溃疡疾病、慢性吸收不良综合征，以及口咽或上消化道癌变导致的营养摄入障碍）。上述人群可考虑行预防性治疗，使用异烟肼治疗 12 个月或异烟肼和利福平联合治疗 4 个月。3. 根据国内临床经验，本品与其他抗结核药物联合，也可用于其他分枝杆菌感染，但目前尚无充足的临床研究数据支持。

1. 结核病的治疗异烟肼应与其他有效的抗结核药物联合使用。对所有新近诊断为结核病的患者，应进行药物敏感性试验。如果结核杆菌已对本品耐药，则应换用敏感药物治疗。（1）肌内注射、静脉注射或静脉滴注如采用静脉滴注，用氯化钠注射液稀释后使用。

成人每日 5 mg/kg，最大日剂量为 300 mg/天；或每周用药两次或三次，每次 15 mg/kg，最大剂量 900 mg/天。儿童每日 10 mg/kg-15 mg/kg，最大日剂量为 300 mg/天；或每周用药两次或三次，每次 20 mg/kg-40 mg/kg，最大剂量为 900 mg/天。（2）局部注射（胸膜腔、腹腔或椎管内）每次 50-200 mg。未感染 HIV 的肺结核患者儿童和成人结核病有以下三种初期的治疗方案可供选择：备选方案 1：每日联用异烟肼、利福平和呲嗪酰胺维持治疗 8 周，然后每日或每周 2 至 3 次联合使用异烟肼和利福平维持治疗 16 周。初始治疗方案应联合乙胺丁醇或链霉素，直到证实患者对异烟肼和利福平敏感。如果社区中异烟肼耐药结核分枝杆菌的相对流行率小于或等于 4%，可选择性增加第四种药物。备选方案 2：每日联用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和链霉素或乙胺丁醇维持治疗 2 周，之后将服药频率调整为每周 2 次维持治疗 6 周，最后联用异烟肼和利福平每周给药 2 次维持治疗 16 周。备选方案 3：联用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇或链霉素维持治疗 6 个月，每周给药三次。所有治疗方案均推荐使用直接面视下督导治疗（详见 DOT）。上述治疗方案仅适用于对标准抗结核药物敏感的结核病。不建议乙胺丁醇用于无法监测视力变化的儿童。感染 HIV 的肺结核患者免疫功能受损时，结核病患者的抗结核疗效可能不及免疫功能正常者，因此，此类患者的抗结核治疗方案应个体化。此类患者可能药物吸收不佳，需要监测血药浓度，特别是晚期 HIV 患者，以防止耐多药结核病（MDR-TB）的出现。肺外结核患者肺结核治疗的基本原则也适用于肺外结核病。粟粒型肺结核、骨/关节结核和结核性脑膜炎应接受至少 12 个月的治疗。肺外结核主要根据临床和影像学结果对疗效进行评价。与肺结核相比，肺外结核病往往需要运用手术和皮质激素等方法辅助治疗。如手术活检明确诊断，手术剥除增厚的心包膜，解除相关的脊髓压迫等。研究表明，皮质类固醇的早期应用有助于预防结核性心包炎发展为窄缩性心包炎、减少结核性脑膜炎各阶段的神经系统后遗症。结核病合并妊娠的患者奸娠患者的治疗方案必须调整，建议咨询结核病专家，在妊娠的不同阶段制定相应治疗方案。耐多药结核病（MDR-TB）患者的治疗耐多药结核病患者（即至少对异烟肼和利福平有耐药性）治疗困难。必须根据药物敏感性试验结果实施个体化治疗。在这种情况下，建议咨询结核病专家制定治疗方案。直接面视下督导治疗（DOT）耐药结核病产生的主要原因是患者不遵医嘱。使用 DOT 可以确保患者对药物治疗的依从性。DOT 是由医护人员或其他负责人观察患者服用结核药物。DOT 可用于各种治疗方案，建议所有患者使用。2. 结核病的预防治疗使用异烟肼预防性治疗之前，必须排除结核菌阳性或通过胸部影像学检查排除活动性结核。如果怀疑有肺外结核，应先进行适当的评估。30 kg 以上的成人：单剂量每日 300 mg。婴儿和儿童：单剂量每日 10 mg/kg（最大日剂量 300 mg）。在不能确保每日预防性治疗依从性的情况下，建议使用 DOT 方式，每周用药 2 次，每次 20-30 mg/kg（最高剂量 900 mg）。由于过早停止治疗后复发率会更高，因此足疗程服用异烟肼是治疗方案的重要组成部分。在治疗过程中出现耐药菌时，可能需要更改治疗方案。推荐营养不良和有神经病变风险的患者（如酗酒者和糖尿病患者）同时服用维生素 B6。

严格按儿童用法用量使用。

最常见的不良反应为神经系统反应和肝脏功能损伤。

最常见的反应为周围神经系统病变。该不良反应的发生率与剂量有关，最多见于营养不良和有神经病变风险患者（例如酗酒及糖尿病患者），常见的早期反应为手足感觉异常，“慢乙酰化者”的发病率较高。常规剂量下少见的神经毒副作用包括：抽搐、中毒性脑病、视神经炎、视神经萎缩、记忆障碍和中毒性精神病。

血清转氨酶升高、血清胆红素升高、黄疸、偶有严重肝功能损伤甚至致死性肝炎。肝炎常见的前驱症状有厌食、恶心、呕吐、疲劳、不适和乏力。10%-20% 服用异烟肼的患者出现一过性的轻度血清转氨酶水平升高，这种异常通常出现在治疗的前 1-3 个月，但也可能在治疗过程中随时发生。在大多数情况下，肝酶水平会恢复至正常，因此，通常在轻度血清转氨酶升高时不需停药。但在某些情况下，肝脏损伤会进行性发展如果 AST 值超过正常值上限的 3-5 倍时，强烈建议停药。肝损伤的发生率随着年龄增加。

恶心、呕吐、上腹疼痛和胰腺炎。

粒细胞缺乏、溶血、铁粒幼细胞或再生障碍性贫血、血小板减少和嗜酸性粒细胞增多。

发热、皮疹（麻疹、斑丘疹、紫癜或剥脱性皮炎）、淋巴结病和血管炎、中毒性表皮坏死松解症、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹（DRESS）。

维生素 B6缺乏、糙皮病、高血糖、代谢性酸中毒和男性乳房发育。

风湿综合征和系统性红斑狼疮样综合征。

本品禁用于对异烟肼有严重超敏反应的患者，包括药物性肝炎；既往有异烟肼相关的肝损伤；对异烟肼产生过严重不良反应如药源性发热、寒战、关节炎；任何类型的急性肝病。

1. 一般注意事项（1）使用本品若出现超敏反应，应立即停药并评估。如需继续使用异烟肼，则应在症状消失后才能重新使用。当患者重新开始异烟肼治疗时，起始给药剂量应尽可能小，随后逐渐增加给药剂量，如果有任何超敏反应复发迹象，应立即停药。

1）每日饮酒的患者。每日饮酒的患者更易发生异烟册相关肝损伤。2）慢性活动性肝炎或严重肾功能不全患者。3）治疗期间，需长期服用其它药物的患者。4）以往有异烟肼停药史的患者。5）周围神经病变或有神经病变风险的患者。6）妊娠。7）注射吸毒者。8）少数女性患者，特别是产后女性。9）HIV 阳性者。（3）异烟肼也可用于其他分枝杆菌感染的治疗，需根据菌种鉴定和药物敏感实验的结果制定治疗方案。2. 实验室检查异烟肼在部分特殊人群中药物性肝损伤的发生率较高，包括每日饮酒、慢性活动性肝炎、注射吸毒和少数女性患者，特别是产后女性。以上患者应在治疗前及治疗过程中定期检查肝功能。预防性治疗期间应每月进行肝功能监测，如有必要可增加监测次数。若转氨酶水平超出正常值上限 3-5 倍，应暂停用本药品。

作用机制异烟肼抑制细菌细胞壁的关键成分分枝菌酸的合成。治疗浓度下，异烟肼对处于生长繁殖期的细胞内和细胞外结核分支杆菌均呈杀菌作用。耐药性异烟肼的耐药性通常是由于 katG，inhA，kasA 和 ahpC 发生基因突变所致。异烟肼单一疗法给药时，结核分枝杆菌很快产生耐药性。微生物检验两种标准化的体外药敏试验方法可用于检测异烟肼对结核分枝杆菌的敏感性。琼脂比例法（CLSI，M24-A2）：利用 Middlebrook 7H10 或 7H11 培养基，加入终浓度分别为 0.2μg/mL 和 1.0μg/mL 异烟肼；：结核杆菌以麦氏浊度标准 0.5-1.0 稀释 102-104倍。通过比较细菌在含有药物的介质和对照基质中生长的量计算 MIC99。药物存在下，结核分支杆菌的生长较对照 ≥ 1% 则表明耐药。放射性肉汤法：采用 BACTEC 460 仪比较不含药物的培养物与含有 0.2μg/mL 和 1.0μg/mL 异烟肼的培养物的生长指数（GI）。该试验需要严格遵守制造商的样品处理方法和数据解析。结核分枝杆菌 MIC99值 ≤ 0.2μg/mL 被认为对异烟肼敏感。除非评估同等的药物浓度，否则不能比较上述两种方法获得的敏感性测试结果。尚未确定使用 BACTEC 或比例法对结核分枝杆菌以外的分枝杆菌种的体外敏感性的临床相关性。

异烟肼口服给药后 1-2 小时，血药浓度达到峰值，在 6 小时内降低到 50% 或更低。异烟肼易扩散到所有体液（脑脊液，胸水和腹水）、组织、器官和排泄物中（唾液，痰和粪便），也可通过胎盘屏障，并以与血药浓度相同的浓度进入乳汁。在 24 小时内，有 50%-70% 的异烟肼通过尿液排泄。异烟肼主要通过乙酰化和脱肼基反应代谢，乙酰化的速率由基因决定，约 50% 黑人和白种人为“慢灭活者”其余为“快灭活者”；大多数爱斯基摩人和东方人为“快灭活者“。乙酰化率不会显著改变异烟肼的有效性，但慢乙酰可能导致更高的血药水平，并因此增加毒性反应。成人在大剂量服用异烟肼时，有时会出现吡多醇（维生素 B6）缺乏，可能是由于它与吡哆醛磷酸盐对脱氧氨酸酶的竞争结合。

遗传毒性：Ames 试验中，在非代谢活化情况下，可见异烟肼对鼠伤寒沙门氏菌 TA100 和 TA1535 株有弱致突变性。生殖毒性：大鼠和兔在妊娠期经口给予异烟肼，可见胚胎致死作用。在小鼠、大鼠和兔的生殖毒性研究中未见异烟肼有致畸作用。致癌性：在多个品系的小鼠试验中，异烟肼可诱发肺部肿瘤，但在人体尚未见致癌性（注：一名出生前暴露于异烟肼的儿童被诊断出间皮瘤，未见其它明显致癌风险的报道）。其他毒性：异烟肼重复给药对犬及大鼠等可引起相似的中枢神经系统与周围神经系统的严重病变，后一病变可用维生素 B6防治。动物试验发现乙酰异烟肼（异烟肼在肝内的代谢物）可转化为异烟酸，异烟酸可进一步代谢为能导致肝脏坏死的高活性化合物。

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