异甘草酸镁注射液

本品主要成份为异甘草酸镁。化学名称：(18α,20β)-20-羧基-11-氧代-30-去甲齐墩果-12-烯-3β-基-2-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-α-D-吡喃葡萄糖苷醛酸镁四水合物。

分子式：C42H60MgO16·4 H2O分子量：917.28辅料：氯化钠

10 mL：50 mg（以 C42H60MgO16计）

本品适用于慢性病毒性肝炎和急性药物性肝损伤。改善肝功能异常。

慢性病毒性肝炎一日一次，一次 0.1 g-0.2 g，以 10% 葡萄糖注射液或 5% 葡萄糖注射液或 0.9% 氯化钠注射液，250 mL 或 100 mL 稀释后静脉滴注，四周为一疗程或遵医嘱；急性药物性肝损伤一日一次，一次 0.2 g，以 10% 葡萄糖注射液或 5% 葡萄糖注射液或 0.9% 氯化钠注射液，250 mL 或 100 mL 稀释后静脉滴注，两周为一疗程或遵医嘱。

新生儿、婴幼儿的剂量和不良反应尚未确定，不推荐使用本品。

1. 假性醛固酮症：病毒性肝炎、急性肝损伤的 II、III 期临床研究中约 1500 例患者均未出现。据文献报道，甘草酸制剂由于增量或长期使用，可出现低钾血症，增加低钾血症的发病率，存在血压上升，钠、体液潴留、浮肿、体重增加等假性醛固酮症的危险，因此要充分注意观察血清钾值的测定等，发现异常情况，应停止给药。另外，作为低钾血症的结果可能出现乏力感、肌力低下等症状。

在本品病毒肝炎III 期临床研究中 332 例出现有心悸 1 例（0.3%）、眼睑水肿 1 例（0.3%）、头晕 1 例（0.3%）、皮疹 1 例（0.3%）、呕吐 1 例（0.3%）， 未出现血压升高和电解质改变。在本品急性药物性肝损 II 期临床研究中，有 5 例患者出现不良反应，其中每天 0.1 g 低剂量组出现便秘 1 例（1.4%），发热 1 例（1.4%）；每天 0.2 g 高剂量组出现关节疼痛 1 例（1.5%），失眠 1 列（1.5%）、白细胞减少 1 例（1.5%）。在本品急性药物性肝损 III 期临床研究中，354 例患者出现 14 例（3.95%）不良反应，包括心悸 1 例（0.28%）、过敏 1 例（0.28%）、低钾 1 例（0.28%）、淋巴细胞减少或升高各 1 列（0.28%）、嗜酸细胞升高 2 例（0.56%）、骨髓抑制 1 例（0.28%）、中性粒细胞减少1 例（0.28%）、血小板减少 1 例（0.28%）、尿常规异常 1 列（0.28%）；肝功能指标：碱性磷酸酶（AKP）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）各 1 例（0.28%）升高，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）各有 2 例（0.56%）升高。

本品上市后的临床使用过程中，除上文提及的不良反应报告外，还报告了以下不良反应：瘙痒、恶心、寒战、胸闷、气短。由于这些不良反应尚不确定用药人群的大小，尚无法准确估算其发生率并确定与药物间的明确因果关系。

严重低钾血症、高钠血症、心力衰竭、肾功能衰竭者和未能控制的重度高血压患者禁用。

1. 治疗过程中，应定期测血压和血清钾、钠浓度。2. 甘草酸制剂可能引起假性醛固酮症增多，但本品注册临床中未发现，如在治疗过程中如出现发热、皮疹、高血压、水钠潴留、低钾血症等情况，应采用对症治疗，必要时减量，直至停药观察。

异甘草酸镁是一种肝细胞保护剂，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。药效试验表明，异甘草酸镁对 D-氨基半乳糖引起大鼠急性肝损伤具有防治作用，能阻止动物血清转氨酶升高，减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润；对四氯化碳引起大鼠慢性肝损伤具有治疗效果，改善 CCl4引起慢性肝损伤大鼠的肝功能，降低 NO 水平，减轻肝组织炎症活动度及纤维化程度；对 Gal/FCA 诱发小鼠免疫性肝损害也有保护作用，降低血清转氨酶及血浆 NO 水平，减轻肝组织损害，提高小鼠存活率。

吸收、分布动物试验表明，本品吸收后主要分布在肝，给药 1 小时后肝组织药物浓度与血浆药物浓度几乎相同，其次为肠和肺，睾丸、肾及胃中分布极低，脑、心、脂肪、骨骼肌、脾及卵巢中药物浓度均低于检测限。给药后 3 h 及 7 h，血浆药物浓度迅速降低，是给药后 1 h 的 12.3% 和 1.9%，而肝组织中异甘草酸镁浓度下降缓慢，分别为给药 1 h 后的 78.8% 和 77.3%，其它各主要组织脏器中异甘草酸镁浓度均极低，基本无法测出。人体单次静滴本品后表现为一级消除二室模型，药物的分布较为迅速，分布半衰期 t1/2α为（1.13-1.72）h，消除半衰期 t1/2β为（23.10-24.60）h。健康志愿者单次静滴本品 0.1 g、0.2 g 和 0.3 g，消除速度常数β、消除半衰期 t1/2β、清除率 CL 各组间在统计学上无显著性差异，与给药剂量无关。各剂量组峰浓度 Cmax、药时曲线下面积 AUC0-72、AUC0-∞随给药剂量的增加而加大，而 Cmax/dose、AUC0-72/dose、AUC0-∞/dose 各剂量组间无显著性差异。其药-时曲线均符合二房室模型。单剂量（健康志愿者单次静滴本品 0.1 g、0.2 g 和 0.3 g）与多剂量（健康志愿者静滴本品 0.1 g，每天 1 次，连续 9 天）静脉滴注给药的药动学参数：峰浓度 Cmax分别为 28.8 mg/L、42.8 mg/L；表观分布容积 Vd 分别为 3.3L、3.2L；血浆清除率 CL 分别为 0.21L/h、0.15L/h；分布半衰期 t1/2α分别为 1.7 h、1.6 h；消除半衰期 t1/2β分别为 23.1 h、24.0 h；用非室模型拟和的参数平均驻留时间 MRT0-72分别为 23.1 h、23.3 h，单剂量给药 AUC单剂量0-∞为 503.2 mg/L·h，多剂量给药 AUCss0-t为 513.0 mg/L·h。健康志愿者按本品每天 1 次，每次 0.1 g 给药后，给药第 6 天达稳态。稳态时平均血药浓度为 21.4 mg/L，波动系数为 1.06。代谢、消除大鼠静注异甘草酸镁（60 mg/kg）后，主要经胆汁排泄，24 h 内累计排出量占给药量的 90.3%；经尿及粪便的 72 h 累计排泄量占给药量的 4.9%。经肝-肠循环维持异甘草酸镁在肝组织中较高的有效浓度。

病毒性肝炎 III 期临床试验本研究为多中心、随机、双盲、阳性药平行对照的临床研究，评价异甘草酸镁注射液治疗 ALT 升高的慢性肝病的疗效及安全性。研究过程严格按照 GCP 要求执行。经二次揭盲 A、B、C 三组分别为异甘草酸镁 100 mg 组，150 mg 组和美能 120 mg 组。根据疗效判断标准，显效-恢复正常，有效-下降 ≥ 50%；进步-未恢复正常，下降 ≥ 25%，但 ＜ 50%；无效-治疗后未达上述标准。治疗 2 周后，A 组、B 组和 C 组的 ALT 总有效率分别为 88.89%、92.94% 和 85.59%，三组间比较无显著差异（p = 0.1433）。治疗 4 周后，A 组、B 组和 C 组的总有效率分别为 92.59%、91.76% 和 88.29%，三组间比较无显著差异（p = 0.4930）。见表。表. 治疗前后三组生化疗效情况及比较三组总有效率比较用确切概率计算，p 为确切概率。合计两组疗效和总有效率的比较用考虑中心效应的 CMH 方法，统计量为 QCMH。急性药物性肝损伤 III 期临床试验本研究为多中心、随机、双盲、阳性药平行对照的临床研究，目的在于通过与阳性药硫普罗宁注射液对照，进一步评价异甘草酸镁注射液治疗急性药物性肝损伤的有效性及安全性。试验组和对照组分别为异甘草酸镁 200 mg 组和硫普罗宁 200 mg 组。根据疗效判断标准，显效-治疗前异常的肝功能指标（ALT、AST、TBIL、AKP）全部复常；有效-虽未全部复常，但至少有两个指标较基准线下降 ≥ 50%；无效-无明显变化或改善未达到以上显效和有效标准者。总有效率 = （显效例数 + 有效例数）/总例数 × 100%。试验组降低 ALT 水平、ALT 复常率和综合疗效均显著优于对照组。试验组降低 ALT 水平均显著优于对照组。至治疗终点时：试验组 ALT 的中位数从治疗前的 140.6（IU/L）下降到治疗终点时的 42.0（IU/L），下降中位数为 89.0（IU/L）。对照组从治疗前的 142.0（IU/L）下降到治疗终点时的 79.0（IU/L），下降中位数为 54.0（IU/L）。两组都有明显下降（P＜0.0001），试验组的下降中位数高于对照组，其差异有统计学意义（P＜0.0001）。表. 治疗前后 ALT 变化情况的比较（FAS）综合疗效（FAS）：治疗终点时，试验组显效、有效和无效的百分比分别为 54.73%、21.49% 和 23.78%；对照组分别为 24.35%、24.35% 和 51.30%。两组疗效之间的差异有统计学意义，试验组优于对照组（P<0.0001）。治疗终点时试验组和对照组的总有效率分别为 76.22% 和 48.70%。两组总有效率之间的差异有统计学意义，试验组高于对照组（P<0.0001）。表. 治疗后肝功能综合疗效的情况和比较（FAS，治疗终点）·各分中心两组疗效的比较用 WILCOXON 秩和检验，统计量为 Z；两组总有效率比较用确切概率计算，P 为确切概率。合计两组疗效和总有效率的比较用考虑中心效应的 CMH 方法，统计量为 QCMH。

遗传毒性：本品 Ames 细菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：未见异甘草酸镁对 SD 大鼠具有明显的致畸作用。大鼠一般生殖毒性试验的无毒性反应剂量为 40 mg/kg，按体表面积折算，约相当于临床推荐剂量的 3 倍。SD 雌性大鼠在妊娠末期和授乳期连续给予较大剂量的异甘草酸镁，无毒性反应剂量为 40 mg/kg，按体表面积折算，约相当于临床推荐剂量的 3 倍。

化学名称：（18α，20β）-20-羧基-11-氧代-30-去甲齐墩果-12-烯-3β-基-2-0-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-α-D-吡喃葡萄糖苷醛酸镁四水合物。

分子式：C42H60MgO16·4 H2O

正大天晴药业集团股份有限公司

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